《他汀类药物防治缺血性卒中短暂性脑缺血发作专家共识》解读

《他汀类药物防治缺血性卒中/

短暂性脑缺血发作专家共识》解读大连市友谊医院神经内科郑文旭回顾1990-2010二十年间中国总体疾病负担变化

卒中成为中国首位致死原因

一项由中国疾病预防与控制中心、美国华盛顿大学健康指标和评估研究所等机构的学者，对中国的疾病负担进行了全面评估。研究表明，与全球235种死因中缺血性心脏病居首位不同，卒中成为导致中国人死亡的首位原因。2010年中国前三位致死疾病GonghuanYang,etal.Lancet2013;381:1987–2015最新研究：我国卒中流行病学特点

我国西部和北部构成了“卒中高发带”注：小图中暗红色区域为“卒中高发带”美国东南部地区卒中死亡率较高，被称为“卒中高发带”，那么中国是否存在“卒中高发带”呢？研究者收集1980-2010年我国境内所有卒中发病率数据。结果显示：卒中发病率高的省（市）：黑龙江、西藏、吉林、辽宁、新疆、河北、内蒙古、北京及宁夏九省（市），我国西部及北部构成了我国的“卒中高发带”（236.2/10万）人，明显高于带外区域（109.7/10万）XuG,etal.Stroke.

2013;44(7):1775-83.

卒中重要的危险因素——胆固醇流行趋势：

以中国为主的地区与全球趋势背道而驰FarzadfarF,etal.Lancet.2011;377:578–86每10年↑0.08mmol/L每10年↑0.09mmol/L男性女性东亚/东南亚/太平洋地区东亚/东南亚/太平洋地区控制高血脂最有效的药物：他汀类药物应用远远不够HPS2-THRIVE研究：于2007年6月至2007年12月在10座城市的39家三级医院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(n=5,585)利用电子问卷进行调查。蒋立新,等.中国流行病学杂志2010;31(8):925-928新版《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》更新要点个体化分层治疗卒中高危个体治疗新推荐治疗目标的更新治疗目标的更新治疗目标的更新治疗安全性二级预防一级预防急性期脑出血建议的更新新共识全面复习他汀相关最新文献，在以下方面进行了更新：2013最新Meta分析：

再次证实他汀在防治脑血管病中的获益为评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异，研究者纳入了61项研究，包括18,7038例伴有心血管疾病或者有发生心血管疾病风险的患者结果显示，总体人群中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达18%，在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀显著降低主要脑血管事件风险，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能显著降低主要脑血管事件风险总体人群（一级预防和二级预防）NaciH,

etal.,QJM.

2013;106(4):299-306.

26%10%18%14%25%针对合并不同危险因素人群：一致证实他汀可显著降低卒中初发风险冠心病hsCRP高高血压48%25%糖尿病27%50%以上ASCOT-LLA研究1CARDS研究2TNT研究3JUPITER研究4阿托伐他汀10mg降低卒中风险阿托伐他汀10mg降低卒中风险阿托伐他汀80mg降低卒中风险降低缺血性卒中风险1.SeverPS,etal.Lancet,2003,361:1149-1158.2.ColhounHM,etal.Lancet,2004,364:685-696.3.LaRosaJC,etal.NEnglJMed,2005,352:1425-1435.4.RidkerPM,etal.NEnglJMed,2008,359:2195-2207.40-79岁伴有至少3个其他心血管危险因素纳入标准无心血管疾病史LDL-c＜4.14mmol/L空腹TG6.78mmol/L以下至少一项：视网膜病变、白蛋白尿、目前抽烟或高血压LDL-c＜3.4mmol/LLDL-C＜3.4 mmol/L，TG＜5.6 mmol/L，男≥50岁，女≥60岁，无心血管、卒中病史或CHD等危症hsCRP≥2.0 mg/L至少1种心血管病危险因素:高血压、HDL-C低、吸烟或早发CHD家族史］颅外动脉狭窄：与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄患者他汀治疗获益更大

SPARCLInvestigators.Stroke.2008;39(12):3297-302.SPARCL研究亚组分析显示，阿托伐他汀对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益，但与无颈动脉狭窄患者相比，合并颈动脉狭窄患者获益更大阿托伐他汀更优安慰剂更优HR(95%CI)2011年美国颅外颈动脉和椎动脉疾病管理指南明确推荐他汀治疗对于所有颅外颈动脉或椎动脉狭窄的患者，均推荐应用他汀类药物将LDL-C降至100mg/dL(2.6mmol/L)以下。（I,B）

BrottTG,etal.Stroke.2011;42(8):e464-540.颅内动脉狭窄：他汀使无症状性颅内狭窄（ICAS）逆转或稳定2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性ICAS研究的空白结果提示，阿托伐他汀（40mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患者ICAS稳定。TanTY,etal.JNeurol.2009;256:187–193筛选高危的无症状性ICAS患者，积极他汀治疗同时伴有颅外动脉狭窄提示具有高危个体的特征※颅内动脉狭窄的数量超过1处严重的颅内动脉狭窄（>70%）颅内动脉的斑块成分有易损特征颅内动脉狭窄不断进展微栓子监测阳性※借鉴WASID（华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病的比较，WarfarinversusAspirinforSymptomaticIntracranialDisease）研究中“易损的颅内动脉狭窄”的特征ArenillasJF.Stroke,2011,42:S20-S23他汀共识对于一级预防的推荐共识1缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEPATPⅢ原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。共识2具有高危特征的颅内、颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防首发卒中风险，建议将LDL-C目标值控制＜2.6mmol/L（Ⅰ类推荐，B级证据）；对于极高危患者建议将LDL-C目标值控制＜1.8mmol/L（Ⅱ类推荐，B级证据）。新版《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》更新要点个体化分层治疗卒中高危个体治疗新推荐治疗目标的更新治疗目标的更新治疗目标的更新治疗安全性二级预防一级预防急性期脑出血建议的更新2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐

卒中急性期他汀治疗显著改善神经功能及预后JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.

缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)他汀新推荐的证据来源：2007Neurology

他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后

干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀

主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）

次要终点：

神经功能缺损(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶体积215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动阿托伐他汀20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904–910.2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用

他汀治疗，显著改善患者功能预后

主要终点：

卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS

评分<2患者比例显著高于未使用他汀组，

停用他汀组不良预后风险增加4.66倍)mRS评分>2的患者百分比P=0.043*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904–910.2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用

他汀治疗，显著改善患者功能预后卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P<0.001)卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002200150100500250卒中早期神经功能缺损发生率P<0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)

次要终点：

卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46阿托伐他汀组N=43BlancoM,etal.Neurology.2007;69:904–910.组间差异：P<0.001组间差异：P<0.001无论入院前是否使用他汀：

越早启动他汀治疗预后越好FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154.此回顾性队列研究纳入12,689例在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性主要结果：论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗预后越好

主要结果：

住院前或在住院前/期间服用≥60mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用<60mg/d者显著降低0901802703601.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天数1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院内使用他汀卒中后天数未使用他汀<60mg/d≥60mg/dP<0.001P<0.001未使用他汀<60mg/d≥60mg/d大剂量他汀较小剂量：死亡率显著降低FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154.2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

提出他汀改善功能预后机制与多效性有关指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.

在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用血管内辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用×阿托伐他汀羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/112002可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强阿托伐他汀活性代谢产物

抗氧化作用更强**阿托伐阿托伐普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐代谢产物

对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐*

P<0.01vs.对照组阿托伐活性产物Trolox（水溶性VE）-40-200204060瑞舒伐辛伐异构前列腺素抑制百分比％

*阿托伐他汀活性代谢产物

抗炎作用更强JACC49(9):336A;1997JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P他汀共识对于急性期的新推荐共识4在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（Ⅱ类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（Ⅱ类推荐，C级证据）新版《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》更新要点个体化分层治疗卒中高危个体治疗新推荐治疗目标的更新治疗目标的更新治疗目标的更新治疗安全性二级预防一级预防急性期脑出血的建议的更新SPARCL研究：唯一专门针对缺血性卒中/TIA二级预防的研究一级预防无卒中/TIA病史二级预防有卒中/TIA病史4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATAFCAPS/TexCAPSCARDSTNT1IDEAL1PROSPER2HPS2ASCOT1二级预防有冠心病史一级预防无冠心病史有些患者有卒中病史混合一级预防和二级预防人群4S:

ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.;

LIPID:

LIPIDStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;

CARE:

SacksFMetal.NEnglJMed.1996;336:1001-1009;

MIRACL:

SchwartzGGetal.JAMA.2001;265:1711-1718;

GREACE:

AthytosVGetal.CurrMedResOpin2002;18:220-228;

WOSCOPS:

ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307;

ALLHAT-LLT:

ALLHATOfficersJAMA.2002;288:2988-3007;

AFCAPS/TexCAPS:

DownsJR,etal.JAMA.1996;279:1615-22;

CARDS:

ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696;TNT:

LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:

PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;PROSPER:ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623-1630;HPS:

HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.ASCOT-LLA:

SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;:SPARCL:

TheSPARCLInvestigatorsCerebrovascDis2003;16:389-395阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究设计双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀是唯一被证实预防卒中复发的他汀主要终点1

各类卒中亚型风险一致降低2

1.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-5592.AmarencoP,

etal.Stroke.2009;40:1405-1409SPARCL-LDL-C亚组：

LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险31%卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）AmarencoP,etal.Stroke.2007;38:3198-3204*自基线变化百分比；**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化支持缺血性卒中患者强化他汀治疗31%33%SPARCL-LDL-C亚组：LDL-C降至<1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018不同LDL-C水平的卒中风险比率28%AmarencoP,etal.Stroke.2007;38:3198-3204基于SPARCL及亚组分析，2011AHA/ASA指南提出了血脂管理之降脂目标对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42(1):227-76.首次提出LDL-C降幅≥50%概念推荐使用具有强化降脂效果的他汀有动粥证据、LDL-C>100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀

（I，B）他汀共识对于二级预防的推荐共识5对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（Ⅰ类推荐，B级证据）。共识6对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6 mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至＜2.6mmol/L以下（Ⅰ类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L（Ⅱ类推荐，B级证据）。新版《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》更新要点个体化分层治疗卒中高危个体治疗新推荐治疗目标的更新治疗目标的更新治疗目标的更新治疗安全性二级预防一级预防急性期脑出血的建议的更新2008年共识对于脑出血的建议非常谨慎

2013年共识提出：长期使用他汀治疗总体上是安全长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（Ⅰ类推荐，A级证据）针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（Ⅱ类推荐，B级证据）。

2008年共识作为缺血性卒中/TIA的一级预防药物，现有证据表明长期使用他汀类药物治疗未发现增加脑出血的风险(I，A)；作为缺血性脑血管病二级预防药物，基于SPARCL研究结果。对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益建议谨慎使用(I，B)2013年共识事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010荟萃分析：

即使强化他汀治疗也未增加ICH风险0.50.7511.251.5CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):1670–1681入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中他汀与颅内出血回顾性队列分析：

他汀用于缺血性卒中患者不增加颅内出血风险他汀治疗与颅内出血风险：HR：0.87(95%CI,0.65-1.17)HackamDG,etal.ArchNeurol.

2012;69(1):39-45.

对不同基线人群分析：他汀均未增加颅内出血风险此回顾性队列研究纳入17,872例急性缺血性卒中后接受他汀治疗的研究，平均随访4.2年，结果提示他汀治疗不增加总体人群的颅内出血风险2012最新荟萃分析：

他汀治疗未增加颅内出血风险本研究纳入了31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组91,588例，对照组91,215例OR,1.08;95%CI,0.88–1.32P=0.47进一步分析显示：ICH风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关McKinneyJS,,etal.Stroke.

2012;43(8):2149-56.

多变量回归模型分析：基线存在出血性卒中及口服抗凝药，ICH风险最大他汀对颅内出血有临界保护作用HR0.79（0.63-0.99）HackamDG,etal.ArchNeurol.

2012;69(1):39-45.

肝脏安全性：2012FDA修改调脂药说明书:

为他汀治疗引起的肝酶升高贴上安全标签包括全部上市调脂药:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).取消定期检查肝功规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时;他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmNewmanCB,etal.AmJCardiol.2003;92:670-676阿托伐他汀肝脏安全性与安慰剂相当汇总44项阿托伐他汀临床研究，ALT/AST>3×ULN发生率与安慰剂相当瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀入选2004-2009年间FDA不良事件报告系统中共1,644,220例数据，使用不良事件最新数据挖掘系统评估不同他汀的肌肉和肾脏不良事件相关信号肌肉安全性：

阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀及辛伐他汀2011FDA不良事件报告数据分析SakaedaT,etal.PLoSOne.

2011;6(12):e28124.

他汀共识对于安全性的推荐共识8长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（Ⅰ类推荐，A级证据），针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（Ⅱ类推荐，B级证据）。共识9长期服用他汀类药物期间，应结合患者的临床表现监测可能的不良反应；多种药物联合使用时，应注意药物配伍的安全性；如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察。（参考：肝酶超过3倍正常上限，肌酶超过5倍正常上限，停药观察）；老年人或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大，并加强监测（Ⅱ类推荐，B级证据）。根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)30-90<30<15阿托伐他汀不需调整不需调整不需调整辛伐他汀不需调整严重肾病患者初始剂量5mg/d瑞舒伐他汀不需调整GFR<30者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d*2007美国肾脏病指南:CKD患者他汀治疗剂量调整建议NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.EuropeanHe