临床试验和疾病预后的研究

南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系第六章临床试验和疾病预后的研究ClinicalTrial实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法

1、试述“观察性研究〞的局限性？2、何谓实验？“实验〞和“观察〞的区别？3、如何评价某药物的疗效和不良反响？4、如何评价某种疾病的预后？问题与讨论流行病学的研究方法横断面调查生态学研究病例对照研究队列研究描述性研究分析性研究理论性研究流行病学研究方法观察法实验法数理法临床试验现场试验实验性研究个体试验社区试验三种常用流行病学方法的关系time将来现在过去疾病暴露随访回忆疾病暴露疾病疾病暴露现况调查病例对照研究队列研究观察性研究有了观察性研究是不是就可以解决流行病学的问题呢？思考观察性研究的天然缺陷容易产生偏倚，偏倚控制的程度决定了研究的科学质量及其结果的可信性选择偏倚和信息偏倚通过严谨的设计或改进的调查或检查方法可以很好控制。观察性研究中控制混杂主要措施是匹配、分层分析和多因素分析观察性研究的天然缺陷混杂因素的控制建立在预先确切知道混杂因素，并收集它们的资料。观察性研究中，暴露组和对照组〔病例组和对照组〕是“自然〞形成的比较，永远无法保证组间在混杂因素方面具有必然的可比性，因此混杂就成了任何观察性研究不可防止的天然缺陷解决混杂最完美的方法－随机分组随机分组无需知道混杂因素是什么，无需收集相关资料，也无需进行统计学调整，可以无选择地平衡组间所有有关和无关的因素，从而也提供了完美解决混杂的方法这一切就需要借助于实验流行病学的方法，其中以随机对照试验尤为最正确，而多重严格的偏倚控制措施也使得随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法，也成为流行病学研究的金标准临床试验定义临床试验(clinicaltrial)是将确诊某病的患者作为研究对象，将其随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果的一种前瞻性试验研究。随机分组研究对象（病人）实验组对照组有效无效有效无效有效率有效率临床试验原理药物手术预防措施治疗方案〔如肿瘤化疗)特定形式的治疗单元的评价〔如冠心病监护病房的作用)临床试验的内容临床试验的根本特征研究对象是患者实验性研究--干预措施一种特殊的前瞻性研究实验设计严格--随机、对照、盲法对照随机化盲法

重复临床试验设计的根本原那么

设立对照组的重要性干预后所产生的病情变化，不仅仅是所给干预的特异性作用结果，还可能包含：不可预知的结局：个体、环境因素疾病自然史：疾病的自行缓解霍桑效应：某些疾病的病人，因迷信权威或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应，对疗效产生正负两方面的影响抚慰剂效应：心理影响生理除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比随机化所有的研究对象有完全等同的时机被分配到实验组或对照组中去，使实验结果具有很好的可比性。各种的或未知的可能影响所考核结果的因素〔如年龄、性别、病情程度和并发症等〕也被时机均等地分配到实验组和对照组中。最高论证强度，最真实地反映所研究干预措施的临床疗效。盲法防止：人的主观心理因素会对研究结果产生影响分配在对照组的患者依从性不佳重复在相同的条件下重复实验。消除非处理因素影响的又一重要手段新药临床试验评价治疗措施的效果诊断研究病因学研究预后研究

临床试验的用途新药临床试验评价治疗措施的效果诊断研究病因学研究预后研究

临床试验的用途随机对照试验-真实验〔RandomizedControlledTrial，RCT〕

非随机对照试验-类实验〔quasi-experiment〕

临床试验的分类流行病学实验研究－按所具备设计的根本特征真实验trueexperiment真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机流行病学实验研究－按所具备设计的根本特征类实验quasi-experiment类实验(quasi-experiment)真实验(trueexperiment)对照前瞻干预随机不设对照组自身前后比较与干预措施比较设对照组不能随机分组随机对照试验将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者控制的措施给予试验人群后，随访观察并比较两组人群的结局，以判断措施的效果。〔RandomizedControlledTrial，RCT〕Ⅰ期临床试验：10-30人，临床药理学和人体平安性评价，观察人体耐受程度和药代动力学：给药方案Ⅱ期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性和平安性，推荐临床用药剂量：临床疗效初评价Ⅲ期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效性，监测副作用，收集平安用药信息：临床疗效验证评价Ⅳ期临床试验：新药批准上市后监测临床试验分期

流程平行设计〔paralleldesign〕交叉设计〔crossoverdesign〕洗脱期析因设计〔factorialdesign〕序贯设计〔sequentialdesign〕临床试验设计的分类临床试验方案〔Protocol〕由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP〔GoodClinicalPractice，“药品临床试验管理标准〞〕规定了临床试验方案应包括的内容。临床试验的设计实施制订方案；确定研究人群；估计样本含量；设立对照；研究对象的随机分组；应用盲法；资料的收集与分析。明确实验目的明确研究对象的具体要求和来源明确规定研究因素和观察指标确定观察时间及如何进行资料的收集，并做好记录制定的统计分析方案制定研究方案根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组。入选标准和排除标准必须明确。选择研究对象的主要原那么：受益：选择可能对干预措施有效〔受益〕的人群明显：选择预期发生率较高人群〔病症和体征明显〕平安：选择干预措施对其无害的人群〔不用孕妇、儿童〕依从：选择依从性好的人群确定研究人群决定因素：①P：某个指标在一般人群中的发生率P-反映药物疗效的指标②d：实验组和对照组要比较的数值差异的大小d。③α和β：检验的显著性水平(α)和检验效率(1-β)。④单双侧：单侧检验还是双侧检验。估计样本含量计算公式：增加10～15％作为实际样本量计数资料：计量资料〔适用于N≥30时〕：估计样本含量设立对照的意义：可排除实验因素以外其它因素对实验结局的影响。常用的对照方法：标准对照或阳性对照〔standardorpositivecontrol〕抚慰剂对照或阴性对照〔placeboornegativecontrol〕自身对照〔selfcontrol〕交叉对照〔crossovercontrol〕设立对照组标准对照“阳性对照〞--最常用以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或平安性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物抚慰剂对照阴性对照抚慰剂：不含活性成分，剂型和外观尽量与实验药物相同。确定受试药物的“真实〞或〞绝对〞疗效与不良反响适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用抚慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用〔试验药＋常规治疗〕与〔抚慰剂＋常规治疗〕自身对照比较同一组病人用药前后或不同用药部位的变化，评价药物疗效和平安性。前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变。实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。交叉对照不仅可以进行组间对照〔甲组两个阶段与乙组两个阶段之和进行对照；甲、乙两组A疗法与B疗法进行对照〕，还可以进行自身对照〔甲、乙两组两个阶段各自对照〕；消除应用顺序对疗效可能产生的影响；两阶段之间应有洗脱期；可研究药物最正确配伍；适用于慢性稳定的疾病；除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比对照的原那么随机分组的原那么：随机分配研究对象到实验组或对照组中去，使得两组均衡、齐同、可比，防止造成偏倚。常见的随机分组方法：简单随机分组〔simplerandomization〕分层随机分组〔stratifiedrandomization〕区组随机化〔blockrandomization〕随机分组SimpleRandomization例如：将10名研究对象随机分配到甲〔实验组〕、乙〔对照组〕两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲简单随机分组〔simplerandomization〕优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的根底。StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist分层随机分组层次风心病年龄（岁）发病时间（月）分组A有≥10≥15B有≥10<15C有<10≥15D有<10<15E无≥10≥15F无≥10<15G无<10≥15H无<10<15优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单这一点上具有简单随机分组同样的缺点ClusterRandomization以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性(群间变异越小越好)优点:实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点:误差大，分析工作量大。随机分组的本卷须知①对照组与实验组的根本条件要均衡可比②两组成员的易感性要有可比性③两组成员感染疾病的时机要可比④两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致⑤对两组的调查应同样重视⑥最好用“双盲法〞处理实验组和对照组概念：blinding，指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而防止他们的主观心理因素对研究结果的干扰。目的：控制信息偏倚和研究的依从性种类：按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否1、单盲试验〔singleblindtrial〕2、双盲试验〔doubleblindtrial〕3、三盲试验〔tripleblindtrial〕盲法的应用开放试验

(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……单盲(singleblind)单盲临床试验研究对象〔病人〕被盲，但观察者和资料收集分析者知道优点防止来自研究对象的偏倚有利于试验的平安性缺点难以防止临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。双盲

(doubleblind)

双盲临床试验研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接收的处理措施。比较复杂，实施有一定的困难。注意点：不适用于危重病人制剂应防止破密保证平安性三盲

(tripleblind)三盲临床试验研究对象、观察者和资料分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道。平安性得不到保证，应用不普遍。盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲×××单盲√××双盲√√×三盲√√√资料的收集与分析收集资料：设计调查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的资料；为防止出现偏倚，应进行全程质量控制。整理与分析资料：①仔细核对资料②确定评价指标：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：计量资料：t检验或方差分析、U检验。计数资料：χ2检验或非参数检验。随机化对照试验的偏倚及其控制向均数回归：屡次测量排除干扰霍桑效应：盲法排除抚慰剂效应：对照和盲法干扰和沾染：1〕干扰实验组患者额外的接受了与实验措施效应一致的其他处理使疗效增强称干扰，其结果使组间的差异发生变化，造成假阳性。2〕沾染对照组患者额外地接受了实验组的药物，使对照组疗效提高，从而缩小实验组与对照组的疗效差异，造成假阴性。

失访：尽可能缩短研究时间，在水平较高的医院开展研究，选择医院附近的病人；做好宣传工作，联络感情。防止偏倚产生排除：进一步筛查研究对象提高研究对象的依从性：患者在临床试验中执行医嘱的程度。降低研究对象的失访率：一般不