抗感染治疗中的药师作用

抗感染治疗中的药师作用1第1页，课件共124页，创作于2023年2月药师是抗感染治疗团队的一员第2页，课件共124页，创作于2023年2月通过纵向和横向的医疗TEAM来保证医疗质量和发挥药师作用ＮＳＴＩＣＴOncologyTＰＣＴ血液科呼吸科外科神经科肾内科内分泌------ＲＭＴ第3页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物专项整治管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价TDM与优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价4第4页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物管理、专项整治抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价5第5页，课件共124页，创作于2023年2月临床药师负责全院每月约4500例处方点评，点评不合理医嘱申诉回复，特殊使用级抗菌药物的全院会诊，我院抗菌药物用药数量呈整体下降趋势，前20名药品中，抗菌药物品种从10种降至最少2种；抗菌药物费用占药品总收入的比例减少至7.79%~8.78%。6第6页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物管理、专项整治抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价7第7页，课件共124页，创作于2023年2月

提供用药安全信息——安全用药使用手册第一章

药品贮存第三章

抗菌药的安全使用

第一节

需冷处贮存的药品

第一节β-内酰胺类抗生素的皮试

第二节

胰岛素使用过程中的稳定性

第二节

常用抗菌药物的给药速度、配置要求及溶解后稳定性第二章

注射剂的安全使用第四章

药品应用中的特殊要求

第一节

注射剂溶媒选择

第一节

滴注中需避光的药物

第二节

中药注射剂说明书推荐溶媒

第二节

特殊注射制剂的配置及注射方法

第三节

常加入墨菲管药物的配伍禁忌

第三节

缓控释制剂的正确服用

第四节

肠外营养液组成成分和参考浓度第8页，课件共124页，创作于2023年2月第9页，课件共124页，创作于2023年2月第10页，课件共124页，创作于2023年2月肾功能减退时抗菌药物剂量调整的循证研究《英国国家处方集》（BritishNationalFormulary，BNF）《马丁代尔大药典》（Martindale—theCompleteDrugReference）《肾衰处方药物手册》（DrugPrescribinginRenalFailure，DPRF）美国临床事实型数据库（MICROMEDEX®Healthcare中的DRUGDEX®Evaluations，以下简称DRUGDEX）《临床用药须知》及药品说明书。由于几种信息源对肾功能损害的定义不同或原始证据来源不同，致使剂量调整意见不同，使医生难以选择。翟所迪应颖秋等第11页，课件共124页，创作于2023年2月举例第12页，课件共124页，创作于2023年2月表1：研究纳入的抗菌药物青霉素类青霉素、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、美洛西林、甲氧西林头孢菌素类头孢呋辛、头孢他啶、头孢吡肟、头孢丙烯、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢西丁、头孢克肟、头孢噻肟、拉氧头孢其他β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂美罗培南、厄他培南、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁钠氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、奈替米星、妥布霉素、依替米星、异帕米星大环内酯类罗红霉素、克拉霉素林可霉素类林可霉素糖肽类去甲万古霉素、万古霉素、替考拉宁喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、司帕沙星四环素类四环素硝基咪唑及硝基呋喃类呋喃妥因其他抗生素氨曲南、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶抗结核药利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗真菌药氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬第13页，课件共124页，创作于2023年2月推荐意见的形成第14页，课件共124页，创作于2023年2月第15页，课件共124页，创作于2023年2月例二

注射用盐酸万古霉素第16页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物专项整治管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价17第17页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物的循证评价左氧氟沙星每日一次与每日多次给药方案的疗效与安全性的系统评价古丽斯坦翟所迪第18页，课件共124页，创作于2023年2月研究背景我国目前左氧氟沙星的给药方案除500mg每日一次外，还存在大量的200～300mg每日两次的给药方案。两种给药方案的孰优孰劣？优的推广，劣的干预。第19页，课件共124页，创作于2023年2月纳入和排除标准研究类型比较左氧氟沙星每日一次与每日多次给药的临床随机对照试验，不限语种。研究对象根据病史、临床症状、体征、影像学检查、实验室检查和病原学检查确诊为细菌感染的患者。年龄18岁以上，性别和种族不限。排除：①对喹诺酮过敏者；②有惊厥，癫痫史者；③妊娠和哺乳期妇女；④有严重心、肝、肾、血液、中枢神经系统功能损害者；干预措施治疗组采用左氧氟沙星每日一次给药，对照组采用每日多次给药，两组每日给药总剂量可不等，其余联合抗菌治疗药物均相同。左氧氟沙星静脉及口服给药均可纳入。结局指标临床有效率、细菌清除率和药物不良反应发生率。临床疗效按卫生部颁发的2004年《抗菌药物临床研究指导原则》评定。第20页，课件共124页，创作于2023年2月文献检索计算机检索MEDLINE（1950-2008.4）、EMBASE（1966-2008.4）、Cochrane图书馆临床对照试验资料库（2008年第1期）以及中国生物医学文献光盘数据库（CBMDatabase）（1978-2008.4）和中国期刊全文数据库（CNKI）（1979-2008.4）等权威医学文献数据库，未限制文献语种。再根据已纳入文献的参考文献进行二次扩展检索。检索策略、左氧氟沙星、可乐必妥英文检索式(levofloxacinORLVFX)AND(onceORsingleORQdORqd)中文检索左氧氟沙星、及其各种商品名、每日一次、一天一次、一日一次、一次/天、一次/日、Qd、qd及高剂量等作为关键词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围运算符等制定检索式。第21页，课件共124页，创作于2023年2月检索结果检索到文献的有：Cochrane图书馆142篇，PubMed676篇、MEDLINE392篇、Embase247篇、CBM23篇、CNKI84篇。阅读文题和摘要排除相同和无关的文献后，纳入38篇文献。进一步阅读全文后，符合文献纳入标准的供9篇，其中中文文献8篇，英文文献1篇。所有RCT中，8篇中文文献均通过CNKI获得，1篇英文文献均通过PubMed检索所获。第22页，课件共124页，创作于2023年2月结果评价——临床有效率第23页，课件共124页，创作于2023年2月结果评价——细菌清除率第24页，课件共124页，创作于2023年2月结果评价——不良反应发生率第25页，课件共124页，创作于2023年2月结论研究结果显示，高剂量、每日一次给药方案与低剂量、分次给药方案相比临床有效率和细菌清除率没有差异。安全性无统计学差异。两种给药方案的疗效和安全性相当的情况下进行简单的经济学分析，低剂量、多次给药消耗的药品包装成本、给药成本及人力资源成本（药师和护士的劳动）均比高剂量、每日一次给药方案高。因此，应优先选高剂量、每日一次给药方案。第26页，课件共124页，创作于2023年2月优化浓度依赖型抗菌药物

临床应用调研古丽斯坦翟所迪第27页，课件共124页，创作于2023年2月研究背景氨基糖苷类药物和喹诺酮类药物是浓度依赖型抗菌药物，推荐使用高剂量、延长间隔（highdose,extendedinterval）给药方案。在美国，早在70年代初提出氨基糖苷类药物的每日一次给药方案（Extendedintervalaminoglycosidedosing，EIAD)，1998年已有75%的医院开始使用EIAD方案。Maglio等人的调查显示，中国在2002年氨基糖苷类每日一次给药方案的应用不足20％。第28页，课件共124页，创作于2023年2月氨基糖苷类药物每日一次给药方案相关循证医学证据Blaseretal.EJCMID1995;14(12):1029-38Galloeetal.EJCP1995;48:39-43Hatalaetal.AIM1996;124:717-25Munckhofetal.JAC1996;37:645-63Barzaetal.BMJ1996;312:338-45Ferriols-Lisartetal.AJHSP1996;53:1141-50Baileyetal.CID1997;24:786-95Alietal.CID1997;24:796–809Smythetal.CochraneDatabaseofSR2006,Issue3Contopoulos-Ioannidisetal.Pediatrics2004;114(1):e111-8Nestaasetal.ArchDisChildFetalNeonatalEd2005;90:294-300Raoetal.CochraneDatabaseSR2006Jan,Issue1第29页，课件共124页，创作于2023年2月研究目的第30页，课件共124页，创作于2023年2月研究方法从医院信息中心收集2006年北医三院住院患者中使用氨基糖苷类药物的患者处方信息，包括了用药信息（药物的名称、给药剂量、给药方法、给药途径、药品规格、医嘱开始时间、医嘱结束时间等）及患者信息（姓名、性别、年龄、住院科室、临床诊断及住院时间）。对患者长期医嘱信息进行全面分析，收集静脉使用氨基糖苷类药物的有效处方信息（以实际给药的医嘱信息为有效）进行分析。第31页，课件共124页，创作于2023年2月研究结果氨基糖苷类药物每日一次给药方案的使用率为88.1%，不同的药物每日一次给药方案的使用率略有不同，妥布霉素注射液为92.3%、庆大霉素为87.0%、阿米卡星注射液为85.8%、奈替米星注射液为100％、依替米星的两个不同品种爱益和爱大分别为85.6%和88.6％。氨基糖苷类药物每日一次给药方案普遍率接近90％，已经达到较高的水平。第32页，课件共124页，创作于2023年2月讨论国家一类新药依替米星药品说明书的推荐有所差异爱大的说明书中明确规定每日两次给药（Q12h）爱益的说明书中规定每日剂量可一次或分两次给药因此，针对依替米星每日一次或每日两次两种给药方案的疗效与安全性进行了评价。第33页，课件共124页，创作于2023年2月讨论李家泰等研究结论显示:依替米星日剂量单次给药的疗效优于同样剂量分两次给入的结果。在全国多中心Ⅲ临床试验中，每天用药1次或2次临床疗效分析可见,痊愈率及显效率之间无计学意义（P>0.05）。由中山医院牵头的硫酸依替米星注射液（爱大）的Ⅲ期临床试验研究结果表明,依替米星200mg每日1次给药和100mg每日2次给药，其临床疗效差别无显著性。从目前所得到的证据来说，依替米星的每日一次给药方案与每日两次给药方案的疗效无差异，而每日一次给药方案更方便和经济，应推广使用。第34页，课件共124页，创作于2023年2月结论本调查结果显示，我院氨基糖苷类药物每日一次给药方案的应用近90%接近国外的水平。在肾功能正常的成人、儿童及新生儿中，氨基糖苷类药物每日一次给药方案疗效与安全性已肯定，应优先使用。对于肾功能不全患者，氨基糖苷类药物给药法方案的调整仍存在争论，应根据药品说明书推荐慎重考虑。第35页，课件共124页，创作于2023年2月抗菌药物专项整治管理抗菌药物的信息支持抗菌药物循证评价TDM与优化给药方案抗菌药物配置抗菌药物仿制药的一致性评价36第36页，课件共124页，创作于2023年2月DrugscommonlymeasuredAnti-cancerdrugsAntibioticsTDMCardiacmedications(digoxin)ImmunosuppressantsBronchodilators(caffeine,theophylline)Anti-HIVdrugs-proteaseInhibitors，non-NRTIsAnti-seizuredrugs(phenytoin,Tegretol,Depakane,phenobarbital)

Antidepressants(tricyclicantidepressants）第37页，课件共124页，创作于2023年2月第38页，课件共124页，创作于2023年2月国内万古霉素治疗药物监测指南的建立第39页，课件共124页，创作于2023年2月23（牛津证据分级与推荐意见强度（治疗部分）的A、B、C、D可与GRADE证据等级的高、中、低、极低相对应）第40页，课件共124页，创作于2023年2月国内万古霉素TDM现状分析通过文献分析的方法对国内万古霉素TDM的现状进行分析方法：检索数据库，纳入关于国内患者万古霉素TDM的文献，统计推荐治疗浓度、位于各血药浓度范围的比例、浓度测定方法、首次取血时间、首剂给药方案、剂量调整方法以及美国指南发布后对于国内万古霉素TDM的影响中国临床药理学杂志第41页，课件共124页，创作于2023年2月结果：共纳入35篇文献67.8%监测谷浓度，32.2%监测峰浓度；血药浓度大于10µg/ml的比例占50.2%；采用5-10µg/ml的比例占81.3%；首次测定血药浓度时间超过48h的比例占57.1%，首剂给予负荷剂量的比例占4.0%指南发布后峰浓度监测比例比发布前降低10.3%，采用10-20µg·mL-1为推荐治疗浓度的比例增加40.0%，首次测定谷浓度超过2d的比例降低35.6%；首次给予负荷剂量的比例增加10%第42页，课件共124页，创作于2023年2月项目指南推荐国内现状（%）

谷、峰浓度监测谷浓度谷浓度监测67.8%(n=2477)

峰浓度监测32.2%(n=1177)推荐治疗谷浓度10~20µg/ml5~10µg/ml81.3%(n=26)

10~20µg/ml18.7%(n=6)各浓度范围的比例10~20µg/ml小于10µg/ml49.8%（n=1303）

大于10µg/ml50.2%（n=1312）

大于20µg/ml无数据测定方法未说明荧光偏振免疫法52.0%(n=13)

高效液相色谱法36.0%(n=9)

化学发光免疫法8.0%(n=2)

酶放大免疫法4.0%(n=1)首次测定谷浓度时间第四次给药剂量前2d42.9%(n=6)

2-4d35.7%(n=5)

大于4d21.4%(n=3)首次给药方式首剂加量首剂加量4.0%(n=1)

首剂未加量96.0%(n=24)剂量调整方式根据个体化参数调整经验调整给药剂量和间隔100%(n=9)现状调查结果第43页，课件共124页，创作于2023年2月

指南发布前指南发布后谷、峰浓度监测

谷浓度监测63.9%(n=1445)74.2%(n=1032)峰浓度监测36.1%(n=818)25.8%(n=359)推荐谷浓度范围

5~10µg/ml100%(n=17)60.0%(n=9)10~20µg/ml0%(n=0)40.0%(n=6)各浓度范围的比例

小于10µg/ml44.2%(n=694)57.2%(n=609)大于10µg/ml55.8%(n=877)40.9%(n=435)大于20µg/ml无数据1.9%(n=20)首次测定谷浓度时间

2d20.0%(n=1)55.6%(n=5)2-4d40.0%(n=2)33.3%(n=3)大于4d40.0%(n=2)11.1%(n=1)首剂加量

首剂加倍0%(n=0)11.1%(n=1)

首剂未加倍100%(n=16)88.9%(n=8)

指南发布前后的变化第44页，课件共124页，创作于2023年2月结论国内万古霉素TDM现状有待改善，采用标准不统一，质量有待提高，美国指南对国内万古霉素TDM有促进作用，有必要制定万古霉素的指南。第45页，课件共124页，创作于2023年2月万古霉素TDM必要性的系统评价尽管美国和日本指南对万古霉素TDM做出具体推荐意见，推荐进行TDM可以降低肾毒性，但是并没定量地、系统地评价万古霉素TDM对临床疗效的作用万古霉素TDM对临床疗效的作用依然有争议，导致国内大部分医院未真正开展万古霉素TDM的项目，保守估计国内开展万古霉素的医院在50家左右定量地、系统地评价万古霉素TDM对临床疗效的作用很有必要。叶志康BenefitsofTherapeuticDrugMonitoringofVancomycinASystematicReviewandMeta-AnalysisPLOSONE第46页，课件共124页，创作于2023年2月方法：计算机检索Pubmed、Embase、WebofSciences、CochraneLibrary和CNKI、CBM，纳入六篇研究，一篇是RCT，五篇是观察性研究，其中四篇为前瞻性研究，共包含521例患者，249例进行TDM，272例未进行TDM。观察性研究采用NewCastle-Ottawascales评价研究质量，随机采用考科蓝的标准评价第47页，课件共124页，创作于2023年2月结果显著提高临床治愈率(OR=2.62,P=0.005)显著降低肾毒性的风险(OR=0.25,P<0.00001)万古霉素治疗天数和住院天数没有显著性差异，但TDM组有下降趋势第48页，课件共124页，创作于2023年2月临床治愈率肾毒性发生率第49页，课件共124页，创作于2023年2月结论：万古霉素TDM可以提高临床治愈率，降低肾毒性的发生率。该研究推荐国内医院常规开展万古霉素TDM项目,国内医院应该充分认识到万古霉素TDM的必要性。第50页，课件共124页，创作于2023年2月各国万古霉素TDM指南的质量评价：

—系统评价除美国、日本两个国家级的万古霉素TDM指南外，有些国家和地区有自己的地域性万古霉素TDM指南尽管如此，各地开展万古霉素TDM的情况不一样，依然有相当高比例的血药浓度不在治疗浓度范围指南实施的效果并不好。因此有必要评价全球万古霉素TDM指南的质量和推荐意见一致性的程度，系统评价指南质量及其存在的问题，尤其是指南实用性的问题，为国内指南制定提供借鉴。第51页，课件共124页，创作于2023年2月方法计算机检索Pubmed、Embase、指南网站和google，纳入关于万古霉素治疗药物监测的指南。两位评价者运用AppraisalofGuidelinesforResearch&EvaluationⅡ(AGREEⅡ)独立地评价指南的质量并提取其中的推荐意见。结果纳入并评价十二个万古霉素治疗药物监测指南，指南之间总体质量差异较大；明晰与可读性项目得分最高为77%，制定严谨性和制定指南的参与人员项目得分最低，分别为20%和27%各指南之间的推荐意见中度一致，各指南对谷浓度监测、TDM监测频率和目标谷浓度的推荐意见差异较大。第52页，课件共124页，创作于2023年2月万古霉素TDM指南的建立是一项复杂而又迫切的任务，是首个药师主导制定的指南，希望各位专家精诚合作，共同完成这项有意义的任务！第53页，课件共124页，创作于2023年2月54第54页，课件共124页，创作于2023年2月55第55页，课件共124页，创作于2023年2月伏立康唑的TDM与CYP2C19

第56页，课件共124页，创作于2023年2月研究背景伏立康唑广谱抗菌药，曲霉菌、念珠菌、隐球菌等体内代谢特点：非线性，个体间、个体内差异显著

性别、年龄、种族、遗传、肝功能、饮食等影响因素

CYP450抑制或诱导→CYP2C19慢代谢型（PM），亚洲人常见第57页，课件共124页，创作于2023年2月CYP2C1958第58页，课件共124页，创作于2023年2月伏立康唑(voriconazole)是第2代合成广谱抗真菌药物体内代谢呈非线性药动学特点，且个体间浓度差异明显。超强代谢型(ultra-rapidmetabolizer,UM)快代谢型（extensivemetabolizer,EM）中间代谢型(intermediatemetabolizer,IM)慢代谢型（poormetabolizer，PM）59第59页，课件共124页，创作于2023年2月

CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学影响的系统评价

王璨珏唐惠林段京莉

北京大学第三医院药剂科60第60页，课件共124页，创作于2023年2月资料选择

纳入标准国内外有关CYP2C19与伏立康唑药动学关系的文章研究对象使用伏立康唑的健康人或患者需经过血药浓度及CYP2C19的检测干预措施按基因型分组纯合子快代谢组（EMs）、杂合子快代谢组（HEMs）及慢代谢组（PMs）结局指标伏立康唑峰浓度；浓度-时间曲线下面积；半衰期；达峰时间；平均驻留时间第61页，课件共124页，创作于2023年2月计算机检索Cochrane图书馆(2011年第2期)PubMed(1966年至2011年02月)荷兰医学文摘Embase(1966年至2011年02月)Medline(1950年至2011年02月)中国期刊全文数据库(CNKI)(1979年至20102011年02月)等数据库中文使用的检索式:(CPY2C19or多态性or基因型)和(伏立康唑or威凡)英文使用的检索式:(CPY2C19orpolymorphismorgenotype)and(voriconazoleorVfend)手工检索:主要是从相关文献的参考文献中查找符合纳入标准的文献检索策略

62第62页，课件共124页，创作于2023年2月筛选条件患者年龄性别种族疾病/健康实验设计伏立康唑给药方法、日剂量基因型伏立康唑峰浓度、谷浓度血药浓度时间曲线下面积基因分型方式与对应结局指标63第63页，课件共124页，创作于2023年2月软件：RevMan5.0纳入研究情况：1.相关文献809篇2.最终纳入符合标准的研究共10项，包含190人——英文9篇，中文1篇——前瞻性试验9篇，回顾性研究1篇（详情见表1）统计结果64第64页，课件共124页，创作于2023年2月65第65页，课件共124页，创作于2023年2月Cmax共5项研究,P＞0.05经固定效应模型分析，三种基因型对Cmax影响的差异无统计学意义EM&EM：MD=-0.13,95%CI(-0.95,0.69),P=0.76;EM&PM:MD=0.23,

95%CI(-0.02，0.49),P=0.07;HEM&PM:MD=-0.41,

95%CI(-1.80，0.99),P=0.57统计结果

分析66第66页，课件共124页，创作于2023年2月AUC共5项研究EM&HEM,EM&PM:P＜0.05经随机效应模型分析，结果存在显著差异EM&HEM:MD=-26.32,

95%CI(-47.04,-5.60)，P=0.01EM&PM:MD=-39.32,95%CI(-53.09,-22.55),P<0.00001

HEM&PM，P=0.41>0.05

经固定效应模型分析差异有统计学意义MD=-15.83,

95%CI(-27.61，-4.06),P=0.008统计结果

分析

67第67页，课件共124页，创作于2023年2月CYP2C19基因多态性对药动学的影响t1/2共5项研究EM&HEM，P=0.54>0.05，经固定效应模型分析，2种基因型的影响差异无统计学意义

MD=-0.57，95%CI(-1.97，-0.84),P=0.43统计结果

分析

68第68页，课件共124页，创作于2023年2月CYP2C19基因多态性对药动学的影响tmax共4项研究EM&HEM,HEM&PM,P>0.05

经固定效应模型分析，差异无统计学意义统计结果

分析

69第69页，课件共124页，创作于2023年2月CYP2C19基因多态性对药动学的影响tmax共4项研究EM&PM,P<0.001，I²=93%，显著差异

统计结果

分析

70第70页，课件共124页，创作于2023年2月CYP2C19基因型是影响伏立康唑代谢的主要因素。相同剂量下，杂合子快代谢者与慢代谢者的血药浓度，比纯合子快代谢患者高、半衰期长、清除率下降、曲线下面基增大应根据CYP2C19的遗传变异，制定伏立康唑深部真菌感染的个体化药物治疗方案结论

71第71页，课件共124页，创作于2023年2月

伏立康唑患者的PK/PD/PG

付双双段京莉翟所迪

北京大学第三医院药剂科72第72页，课件共124页，创作于2023年2月背景：伏立康唑药动学的多样性伏立康唑主要通过细胞色素P450酶CYP2C19代谢。CYP2C19基因多态性，具有野生型和非野生型。携带非野生型基因的人群为弱代谢者，血药浓度高，易引起与血药浓度相关的不良反应。CYP2C19种群差异性：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。起始剂量

野生型：7.2–8.9mg/kg/day

非野生型：4.4–6.5mg/kg/dayKazuakiMatsumoto，etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2009(（34）：91–94第73页，课件共124页，创作于2023年2月背景：伏立康唑谷浓度与疗效变量伏立康唑血浆谷浓度P

<1mg/L>1mg/L(n=13)(n=39)静脉给药31%61%0.05口服给药69%39%平均剂量(mg/kg/day)78NS治疗成功率7/13(54%)*34/39(88%)0.0252名确诊、很可能或可能是侵袭性真菌感染的患者，在治疗药物监测的指导下接受伏立康唑治疗Pascualetal.ClinInfectDis2008;46:201.第74页，课件共124页，创作于2023年2月背景：伏立康唑的毒性——浓度依赖1-Tanetal.JClinPharmacol2006;46:235.2-Denningetal.ClinInfectDis2002:34:563.3-Boydetal.ClinInfectDis2004;39:1241.第75页，课件共124页，创作于2023年2月国外推荐的伏立康唑血药浓度监测水平药物监测适应证治疗开始后首次监测时间（天）血药浓度目标值（mg/L）有效性安全性伏立康唑疗效不佳胃肠功能紊乱儿童静脉给药转为口服合并用药严重肝病非预期的精神症状4-71预防，谷浓度＞0.5治疗，谷浓度＞1-2谷浓度＜62谷浓度＞2谷浓度＜5.51.DavidAndes，ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2009,p.24–342.ChristyShiner,GuidelinesforMeasuringVoriconazoleConcentration.UKHealthCare.第76页，课件共124页，创作于2023年2月

国内外伏立康唑治疗的合理浓度尚无统一标准。

相关研究样本量小。增加样本量，获得国内人群的药物治疗最佳浓度，对伏立康唑进行TDM，及时获得病人血药浓度，协助临床医师调整药物剂量，实现给药方案个体化，确保治疗安全、有效。制定中国的伏立康唑TDM指南对实现个体化给药，保证用药安全、提高临床疗效十分必要。第77页，课件共124页，创作于2023年2月一、病例选择本研究申请并通过了北京大学第三医院伦理委员会答辩，获得患者知情同意后，在第4-7天抽取患者静脉血进行血药浓度测定，并测定患者基因型。纳入标准：纳入血液科、ICU和急诊科预防和治疗性使用伏立康唑的患者。排除标准：①年龄在18岁以下；②合并使用对伏立康唑药代动力学有严重影响的药物，包括P450酶诱导剂和抑制剂（如利福平、利托那韦、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草和西咪替丁等）；③合并使用其他抗真菌药物；④由于治疗无效或发生严重不良反应中途停止用药的患者；⑤治疗初期肝肾功明显异常者。研究最终纳入了19位预防和治疗性使用伏立康唑的患者。研究方法第78页，课件共124页，创作于2023年2月二、仪器与试剂1.Agilent6410串联质谱仪与Agilent1200液相色谱系统,均为美国安捷伦科技有限公司产品。2.伏立康唑对照品（纯度99.9%）,内标氯雷他定。乙睛、甲醇、叔丁基甲醚为色谱纯，其他试剂为分析纯，实验用水为去离子水。三、色谱条件

色谱柱：ZorbaxEclipseXDB-C18column(504.6mm,1.8μm)；流动相：乙睛-0.1%甲酸（4:6)；流速：1.0mL/min（分流比：1:3）；柱温：30℃；进样量：5μL。研究方法第79页，课件共124页，创作于2023年2月六、疗效评价指标治疗有效的综合指标包括以下情况：患者未出现突破性真菌感染（定义参照欧洲癌症-真菌病研究治疗组织修订标准[7]）；治疗结束后7天仍存活；治疗结束后患者热退或最高体温<38°C；未出现因药物治疗无效或副作用等原因而过早停用药物。具体疗效评价指标分为四级，分别为痊愈、显效、进步和无效。痊愈，即症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常；

显效，即病情显著好转，真菌感染结果转阴，但体征和实验室检查中有1项未完全恢复正常；

进步，即病情有所好转，但不明显；

无效，即用药72h后病情无明显进步或反而加重。研究方法第80页，课件共124页，创作于2023年2月研究结果

1.一般情况最终纳入了19名患者，其中包括外科ICU患者6名*，急诊ICU患者1名和血液科患者12名。男性13名，女性6名。平均年龄为：68.2±17.1岁。2.患者病情、给药情况以及谷浓度测定结果最终抽取了19名患者的静脉血，测定谷浓度结果19份。3.患者基因型测定结果测定了13名患者的基因型，其中1个样本测定失败，共获得12个基因型结果。具体结果见表。*其中6名ICU患者的血液样本为王瓅珏同学收集并测定，使用该结果已获得其本人同意。第81页，课件共124页，创作于2023年2月研究结果痊愈：症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常显效：病情显著好转，真菌检查结果转阴，但症状、体征和实验室检查中有1项未完全恢复正常进步：病情有所好转，但不明显无效：用药72h后病情无明显进步或反而加重者0人0%14人73.7%3人15.8%3.临床疗效评估2人10.5%第82页，课件共124页，创作于2023年2月患者给药方法给药剂量（mg）给药频率谷浓度（μg/mL）基因型代谢型不良反应7静脉滴注200Q12H7.38CYP2C19*1/*2HEM无8口服200Q12H1.13CYP2C19*1/*2HEM肝功异常9口服200Q12H1.82测定失败NA无10口服200Q12H1.59CYP2C19*1/*2HEM皮疹11口服200Q12H2.59CYP2C19*1/*2HEM无12静脉滴注200Q12H0.71CYP2C19*1/*1EM无13口服200Q12H6.98CYP2C19*2/*3PM肝功异常14静脉滴注200Q12H6.55CYP2C19*2/*2PM肝功异常15口服200Q12H6.26CYP2C19*1/*2HEM视觉障碍16静脉滴注200Q12H4.80CYP2C19*2/*2PM幻觉17口服200QD1.32CYP2C19*1/*2HEM无18口服200Q12H7.20CYP2C19*1/*1EM无19口服200Q12H1.93CYP2C19*1/*2HEM无表

患者基因型测定结果Table2Theresultsofgenotypeinpatients第83页，课件共124页，创作于2023年2月研究结果伏立康唑的血药浓度中位数为3.92μg·ml-1（范围为0.71-7.38μg·ml-1），个体间浓度差异较大。伏立康唑最常见的不良反应是肝功能损害和自限性视觉异常。本研究发生不良反应的患者的谷浓度中位数为4.80μg·ml-1，与未发生不良反应的患者相比其浓度偏高，毒性反应的发生率随血药浓度升高而增加。13名患者中有3名为弱代谢型，其血药谷浓度分别为6.98,6.55和4.80μg·ml-1。

第84页，课件共124页，创作于2023年2月结论伏立康唑浓度大于4.80μg·ml-1时，发生不良反应的几率增大。基因型为弱代谢型患者伏立康唑谷浓度偏高，发生不良反应的几率增大。对ICU和血液科严重侵袭性真菌病患者采用伏立康唑治疗过程中监测血药浓度有助于增加安全性；如条件允许，可对测得患者基因型，对弱代谢患者适当降低其用药剂量或许可以提高这些患者的安全性。第85页，课件共124页，创作于2023年2月Voriconazoletherapeuticdrugmonitoring:focusonsafetyAlessandroCPasqualotto,MelissaOXavier,HuanderFAndreolla&RafaelLindenExpertOpin.DrugSaf.(2010)9(1):125-13786第86页，课件共124页，创作于2023年2月研究目的对伏立康唑的治疗药物监测相关文献进行回顾性研究研究伏立康唑药物代谢、与其他药物相互作用、毒性和血药浓度之间的关系对伏立康唑的临床治疗起到指南作用87第87页，课件共124页，创作于2023年2月搜索策略对medline1964年以来的相关文献进行检索关键词：voriconazole、drugmonitoring、CYP2C19、neurologicalanifestations,hallucinations,neurotoxsyndromes,hepatitis,toxic,photosensitivitydisorders,toxicity、toxicitytests88第88页，课件共124页，创作于2023年2月研究内容药物代谢动力学在人种间差异CYP2C19基因多态性的影响与其他药物间相互作用治疗药物监测89第89页，课件共124页，创作于2023年2月研究内容：与其他药物反应90第90页，课件共124页，创作于2023年2月结论伏立康唑经过肝脏代谢，会与其他药物发生相互作用多项研究表明，伏立康唑的血药浓度过高会导致肝毒性伏立康唑TDM可以预防毒性不良事件的发生91第91页，课件共124页，创作于2023年2月Practiceguidelinesfortherapeuticdrugmonitoringofvoriconazole:AconsensusreviewoftheJapaneseSocietyofChemotherapyand

theJapaneseSocietyofTherapeuticDrugMonitoringYukihiroHamadaetal.JInfectChemother(2013)19:381–39DOI10.1007/s10156-013-0607-8第92页，课件共124页，创作于2023年2月指南目的回顾各种可能影响伏立康唑代谢的因素根据最新数据为临床用药提出建议为实际可能遇到的困难提出解决方案第93页，课件共124页，创作于2023年2月研究成员伏立康唑TDM委员会——18位TDM领域专家（JSC、JSTDM）第94页，课件共124页，创作于2023年2月研究方法文献选择：2000年以来发表的相关研究，以及所需的1999年之前的分析数据数据库：MEDLINE、EMBASE、Cochrane检索方法：pubmed，英文文献；Igaku-Chuo-Zasshi，日文文献关键词：伏立康唑、TDM（人体试验）以及相关动物试验研究研究类型：随机临床试验和meta分析为主第95页，课件共124页，创作于2023年2月指南推荐分级第96页，课件共124页，创作于2023年2月指南内容伏立康唑的TDM伏立康唑的PK-PD伏立康唑TDM方法指南伏立康唑TDM中的目标血药浓度初次用药管理方案其他疾病患者及儿科患者的伏立康唑TDM药物相互作用血药浓度监测第97页，课件共124页，创作于2023年2月药物相互作用伏立康唑对CYP2C19\2C9\3A4有强烈的抑制作用，在同时使用经上述酶代谢的药物时，应做好管理伏立康唑与钙调磷酸酶抑制剂同时使用时，出现血钙浓度升高2-3倍的情况，应及时纠正第98页，课件共124页，创作于2023年2月99第99页，课件共124页，创作于2023年2月建立中国的伏立康唑TDM指南国家自然科学青年基金100第100页，课件共124页，创作于2023年2月抗MRSA药物替考拉宁的个体化给药设计XiaoGuangLi1,2,YohTakekuma3,MitsuruSugawara3andKenIseki1,3*.李晓光1,2、武隈洋3、菅原満3、井関健1,3*

１Departmentofpharmacy,HokkaidoUniversityHospital北海道大学病院药剂部２Departmentofpharmacy,PekingUniversityThirdHospital北京大学第三医院药剂科

３Facultyofpharmaceuticalsciences,HokkaidoUniversity北海道大学药学研究院第101页，课件共124页，创作于2023年2月第102页，课件共124页，创作于2023年2月背景

负荷剂量维持剂量基于TDM解析软件进行个体化给药剂量设计第一次

TDM调整剂量必要时进行其它

TDM第103页，课件共124页，创作于2023年2月替考拉宁标准负荷给药剂量方案第104页，课件共124页，创作于2023年2月目标第105页，课件共124页，创作于2023年2月方法第106页，课件共124页，创作于2023年2月图2给药剂量及天数的比较结果白柱代表“个体化剂量组”，黑柱代表“处方剂量组”“个体化剂量组”的负荷给药剂量显著高于“处方剂量组”（中位数，2000mgvs1600mg，P<0.05）。总给药天数显著减少（中位数，10天vs13.5天，P<0.05），总给药剂量相对于“处方剂量组”亦明显减少（中位数，4400mgvs5000mg,P=0.300）。第107页，课件共124页，创作于2023年2月目标谷浓度到达人数比例比较结果第108页，课件共124页，创作于2023年2月个体化剂量组P处方剂量组P治疗前治疗后治疗前治疗后CRP(mg/dL)n=37/287.00±6.39(4.42)4.25±6.13(2.03)<0.016.72±6.06(4.94)4.91±5.17(2.78)0.165WBC*(×103/mm3)n=16/148.33±4.38(7.45)6.24±3.57(5.35)<0.058.40±4.75(6.15)7.94±5.62(6.45)0.463WBC(×103/mm3)n=39/284.83±4.87(3.60)4.56±3.46(3.80)0.7945.00±5.00(5.05)5.76±4.86(4.55)0.368细菌学检查比较结果第109页，课件共124页，创作于2023年2月虽然个体化剂量组的负荷剂量（给药前3天的总剂量）明显增高，但是由于迅速达到了有效浓度范围，总治疗时间显著减少，从而总的给药剂量没有增加，反而减少。上述结果表明，适当的治疗目标浓度，不仅能确保安全，有效的治疗效果，还有可能减少给药剂量，减轻病人的经济负担以及减缓耐药性的产生。第110页，课件共124页，创作于2023年2月欧洲统一修订替考拉宁的产品说明书2013年5月30日，EMA的人用药品委员会（CHMP）1.治疗适应证：皮肤和软组织的复杂感染、骨和关节感染、院内或社区获得性肺炎、复杂的尿路感染、心内膜炎、正在接受持续不卧床腹膜透析患者发生的腹膜炎；上述任何感染引起的菌血症。不建议用于预防感染。必要时需联合应用其他抗生素，并依照官方推荐的抗生素使用方法进行治疗。也可经口服给药用于治疗艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎。111第111页，课件共124页，创作于2023年2月2.用法用量及给药方法CHMP还商定了用于成人和儿童（从出生开始）的各种感染的具体剂量范围。这包括起始剂量和维持治疗的剂量以及在肾功能下降患者中的使用剂量。对于某些类型的感染，CHMP同意可以给予更高剂量，12mg/kg，每日两次给药。为了确保达到有效水平，需要监测血药浓度。112第112页，课件共124页，创作于2023年2月3.特殊警告和使用注意事项替考拉宁可能引起超敏（过敏）反应，需要立即停药并处理；对于使用万古霉素过敏的患者需要警惕。可能“红人综合征”的反应、重度皮疹、血小板减少、肾损伤以及听力受损。治疗期间建议定期检查血液和肾功能，并监测对听力。若患者接受较高起始剂量（12mg/kg，每日两次）的治疗时，应进行严密监测。113第113页，课件共124页，创作于2023年2月为了能够安全使用替考拉宁，CHMP要求生产企业提交一份风险管理计划，包括监测加大起始剂量（12mg/kg，每日两次）的安全性研究。（EMA网站）114第114页，课件共124页，创作于2023年2月SIMEFB,ROBERTSMS,PEAKESL,etal.DoesBeta-lactamPharmacokineticVariabilityinCriticallyIllPatientsJustifyTherapeuticDrugMonitoring?ASystematicRe