儿童病毒性喘息诊治策略探究华山

儿童病毒性喘息诊治策略探究华山第1页，课件共45页，创作于2023年2月目录儿童喘息性疾病与病毒关系密切异丙托溴铵在治疗病毒性喘息中的地位和作用毛细支气管炎：最常见的儿童病毒性喘息第2页，课件共45页，创作于2023年2月儿童喘息性疾病与病毒关系密切第3页，课件共45页，创作于2023年2月儿童喘息性疾病喘息是气流通过气道狭窄部位形成涡流，引起气道壁振动而产生的声音1/3的儿童至少有过一次喘息史近年来经深入研究发现，儿童喘息性疾病虽有类似的症状和体征，但病因和临床特点并不相同儿童喘息性疾病临床表现具有多样性，是一种异质性疾病毛细支气管炎是婴幼儿时期最常见的下呼吸道感染性疾病之一；以喘息为主要临床表现.梁若枫,陈志敏.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎62例预后随访.浙江预防医学,2007,19(5):43-44.BehrmanRE。KliegnumRM，ArvinAM，ete1．NelmnTextb∞k0fPediatrics[M】．16thed．Philadelphia：wBSaundersCo，200051285一1287．第4页，课件共45页，创作于2023年2月喘息发生的主要原因—炎症概念：机体对病理刺激（致炎因子）的防御反应（损伤与反损伤）病理：以血管反应为主要特征，变质（组织细胞变性坏死）、渗出（充血水肿）、增生原因：感染（Infection）---呼吸道病毒、非典型致病菌等非感染---免疫变态反应如过敏（Inflammation）、先天性结构或功能异常等第5页，课件共45页，创作于2023年2月RSV是婴幼儿喘息的主要病因或诱因鼻病毒所致毛细支气管炎后喘息和哮喘更常见其它喘息相关性病毒：腺病毒、肠道病毒、副流感病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒等RSVRVInfluenza儿童喘息性疾病与病毒密切相关第6页，课件共45页，创作于2023年2月儿童喘息性疾病与病毒密切相关临床发现1／5婴儿出生后第1年因病毒感染至少发生过1次喘息性疾病部份患儿以后反复咳喘，或可发展为婴幼儿哮喘，(约16％)由呼吸道合胞病毒(RSV)引起者达50%-80%多见于6岁以下小儿武红．李成荣，扬锡强，等．毛细支气管炎与婴幼儿哮喘的关系．实用儿科临床杂志，2000。15(6)：335．第7页，课件共45页，创作于2023年2月婴幼儿病毒相关性喘息CamaraetalJAllergyClinImmuno(3)1132004第8页，课件共45页，创作于2023年2月3岁时RV与RSV感染与6岁时哮喘JacksonDJetal.AJRCCM2008;178:667第9页，课件共45页，创作于2023年2月婴幼儿反复喘息婴幼儿在病毒感染后出现反复喘息可能：哮喘的第一次发作病毒感染后尚存在的免疫炎症和气道高反应在呼吸道疾病发生前可能就已存在的小气道狭窄以及肺功能低下ReijonenTetalArchPediaAdolescMed1996第10页，课件共45页，创作于2023年2月异丙托溴铵在治疗病毒性喘息中的

地位和作用

第11页，课件共45页，创作于2023年2月呼吸道病毒可直接破坏气道上皮细胞，使气道内炎性介质释放增加，诱发气道高反应性和哮喘呼吸道病毒可使气道上皮细胞间距增宽，使外界其他过敏原乘虚而入，导致气道反应性增高，发生喘鸣呼吸道病毒可作为过敏原，产生特异性IgE，增加炎性介质的释放和趋化，引起气道平滑肌收缩，诱发哮喘呼吸道病毒可引起β2肾上腺素能受体功能降低，增加气道胆碱能神经敏感性，使气道反应性增加并诱发哮喘QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染诱发喘息的机制第12页，课件共45页，创作于2023年2月病毒感染相关喘息是以嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应病变部位主要在细支气管，此部位气道平滑肌发育差，气道平滑肌

收缩不是引起喘息的主要原因病毒感染---小气道、细支气管炎性细胞浸润、上皮细胞坏死脱落、

粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水肿---气管内径变窄---喘息；同时Th2反应占优势或Th2细胞因子分泌增强---暂时性气道高反应(AHR).QuizonA,ColinAA,PelosiU,RossiGA.CurrPharmDes,2012,18(21):3061-3085.病毒感染诱发喘息的机制第13页，课件共45页，创作于2023年2月M2受体为调节抑制性受体，可抑制M1、M3的过表达M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多第14页，课件共45页，创作于2023年2月NicolaMetal;PediatricrespiratoryReviews;2003:184-192病毒感染诱发喘息的机制急性炎症反应小气道功能改变神经支配异常中性粒细胞招募和激活炎症介质β肾上腺素能敏感性降低ICAM-1受体上调支气管反应性增加（BHR）肺功能降低诱发神经源性炎症反应胆碱能神经传递增强－与气道炎症反应的相互作用

－对过敏原反应增强增强炎症反应瀑布2型T细胞细胞因子强势分泌所致的抗病毒反应减弱M1M3受体表达增加M2受体（调整抑制性受体）表达降低第15页，课件共45页，创作于2023年2月病毒感染与M2受体功能障碍(一)Pharmacology&Therapeutics98(2003)59-69.ANTIGECHALLENGEEosinophilsOZONEINSULINMBP干扰素巨噬细胞神经氨酸酶病毒M2基因表达M2VITAMINADEFICIENCY第16页，课件共45页，创作于2023年2月病毒感染与M2受体功能障碍(二)CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006;12:60-67.AchAch副交感神经节M3受体（+）抑制M2受体（-）气道平滑肌烟碱受体（+）CD8+T淋巴细胞节后神经病毒感染M1受体（+）节前神经第17页，课件共45页，创作于2023年2月M受体与气道高反应性β、M受体是气道内存在的主要植物神经递质受体，介导体内交感、

副交感神经递质生物学效应，与气道高反应性关系密切RSV感染使β受体亲和力下降，M受体密度增加、亲和力上升，两种

受体系统之间的平衡失调是引起气道高反应性的机制之一RSV感染对M受体的长时间影响，可能是RSV感染后气道高反应性较长时间存在的原因之一田曼，赵德育，葛传生等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织β、M受体的影响.中华实验和临床病毒学杂志.2006，20（4）.第18页，课件共45页，创作于2023年2月RSV接种组M受体平衡解离常数（Kd)在接种后3天与低于未接种组，

最大结合容量（Bmax)高于未接种组；第5、7天时，Kd达最低值，Bmax达高峰；第21天仍与未接种组有显著差异（p<0.05)

M受体亲和力上升和M受体数量增加是RSV感染引起气道高反应的

主要原因之一

第19页，课件共45页，创作于2023年2月RSV接种组β受体平衡解离常数（Kd)在接种后3天高于未接种组（p<0.01)

β受体亲和力下降是RSV感染引起气道高反应及喘息性疾病的机制

之一第20页，课件共45页，创作于2023年2月β受体和M受体之间的平衡失调是引起病毒感染

后气道高反应的机制之一第21页，课件共45页，创作于2023年2月RSV感染引起M受体表达增强持续至少21天******豚鼠肺组织M受体数量显著增加两组相比

*P<0.01南京医科大学学报.2002;22(5):379-381,400********豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高两组相比

*P<0.01

**P<0.05*研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力第22页，课件共45页，创作于2023年2月喘息性疾病的治疗首先考虑常见的病因(病毒感染、哮喘、上气道咳嗽综合征)试用支气管舒张剂，以观察临床可逆性如果有可逆性且症状持续存在，可考虑试验性吸入4~6周

皮质类激素，以治疗潜在的炎症若有好的反应，对家人进行哮喘教育美国儿科学会中国教育基地培训教材，第七章第23页，课件共45页，创作于2023年2月支气管舒张剂治疗对氧饱和度的影响雾化吸入支气管舒张剂SilvermanM.wheezingdisordersininfaney199294929088沙丁胺醇异丙托溴铵肾上腺素Time(10minintervals)SaO2(%)S A第24页，课件共45页，创作于2023年2月异丙托溴铵：非脂溶性的抗胆碱能药-CH-C-OCH2CHO=-HCH3-N+-CHCH3CH3Br-异丙托溴铵：非脂溶性-CH-C-OCH2CHO=-HN-CH3阿托品：脂溶性异丙托溴铵是季铵结构，为非脂溶性，难以从粘膜吸收，不通过血脑屏障。被吸入后的作用是局部的，全身不良反应轻微第25页，课件共45页，创作于2023年2月病毒感染M2受体功能障碍M1、M3受体数量增加，亲和力上升气道高反应持续存在至少3周病毒感染后喘息使用抗胆碱能药物治疗有效，并且应从急性期开始较长时间雾化吸入异丙托溴铵治疗病毒性喘息的机制第26页，课件共45页，创作于2023年2月最快捷的给药途径为吸入/雾化吸入疗法最速效的救急药物为M3受体阻滞剂/β2受体激动剂最合理的组合雾化液入复方异丙托溴铵第27页，课件共45页，创作于2023年2月毛细支气管炎：最常见的儿童病毒性喘息第28页，课件共45页，创作于2023年2月毛细支气管炎

—儿童最常见病毒喘息性疾病以3-8月龄小儿为主以冬春季发病常见，夏秋季发病呈增长趋势呼吸道合胞病毒占首位（88.4%）、鼻病毒第二位病理学改变主要在小气道气道上皮组织有淋巴细胞和巨噬细胞浸润可激发支气管高反应，时间长达数月-数年呈反复发作性，伴哮喘和喘息梁若枫,陈志敏.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎62例预后随访.浙江预防医学,2007,19(5):43-44Papadopou／osNG，MoustakiM，TsoliaM，dal．AmJRespirCAtCamMed．2002．165(9)：1285—9第29页，课件共45页，创作于2023年2月

RSV-毛细支气管炎

是婴幼儿期急性喘息的最常见原因0.7%6.5%6.8%7.8%78.2%RSVAdenovirusParainfluenzaInfluenzaAInfluenzaBCarballalGetal.JMedVirol2001;64:167-17430第30页，课件共45页，创作于2023年2月RSV感染的流行病学GlezenWPetal.AmJDisChild1998100.0%97.1%68.0%0204060801000-1213-2425-36年龄(月)RSV在儿童中的感染率第31页，课件共45页，创作于2023年2月RSV-毛细支气管炎的病程IIIIII长期病毒感染急性期持续或反复喘息喘息和哮喘天周月(未依照比例)CarballalGetal.JMedVirol2001第32页，课件共45页，创作于2023年2月RSV-毛细支气管炎后常有反复发作性喘息83例年龄<2岁毛细支气管炎患儿大部分后续有喘息KorppiMetal.AmJDisChild1993100喘息发生率(%)58%76%0204060801-2(n=83)2-3(n=76)年龄(岁)33第33页，课件共45页，创作于2023年2月鼻病毒感染RV不仅引起上呼吸道感染，而且还是婴儿下呼吸道感染的主要病原是诱发婴幼儿喘息最常见的病因之一，是哮喘发生和加重的主要危险因素和RSV一样，也是引起细支气管炎的重要原因之一6个月以上儿童细支气管炎的病原中，RV是主要的病原ArdenKE，MackayIM．．GenomeMed，2009。1(4)：44．MartinezFD，AUergollmmunopathol(gadr)，2009，37(5)：249—251．第34页，课件共45页，创作于2023年2月急性毛细支气管炎哮喘气道高反应毛细支气管炎与哮喘及BHR的关系第35页，课件共45页，创作于2023年2月RSV-毛细支气管炎的气道炎症气道腔内有大量粘液积聚、气道平滑肌收缩、肥厚第36页，课件共45页，创作于2023年2月支气管舒张剂是儿科医生

治疗毛细支气管炎的第一选择支气管舒张剂使用率美国加拿大欧洲96％78％95％临床治疗问卷调查显示支气管舒张剂是儿科医生治疗毛细支气管炎的第一选择。MalloryMD,ShayDK,GarrettJ,Bordley

WC.Pediatrics.2003,11:e45-e51.LawBJ,DeCarvalhoV,PicnicOO,etal.PediatrInfectDisJ.1993,12:659-63.KimpenJLL,SchaadUB.PediatrInfectDisJ.1997,16:479-81.第37页，课件共45页，创作于2023年2月支气管舒张剂治疗有效降低

毛细支气管炎患儿临床症状评分ArchPediatrAdolescMedica1996;150:1166-72.有利于治疗有利于对照-2-101临床评分Gadomskietal.nebGadomskietal.poGadomskietal.nebGadomskietal.poKlassenetal.Wangetal.pooled第38页，课件共45页，创作于2023年2月

对于毛细支气管炎，

异丙托溴铵是良好的选择

异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，对于儿童呼吸道病毒感染引起的喘息性支气管炎的疗效优于β受体兴奋剂对于呼吸道合胞病毒所引起的急性毛细支气管炎，异丙托溴铵是最佳的选择EverardML,BaraA,KurianM,etal.2003;CD001279.PCahill,EFinan,BGLoftus.IrishisMedicalJournal,2002,95(6):167-169.第39页，课件共45页，创作于2023年2月CahillP,etal.IrMedJ.2002;95:167-9.ChavasseRJ,etal.ArchDisChild.2002;87:546–7.约一半儿科医师首选异丙托溴铵

治疗小儿毛细支气管炎首选不同治疗药物儿科的医师比例（%）英国爱尔兰第40页，课件共45页，创作于2023年2月抗胆碱药物(异丙托溴铵)治疗毛细支气管炎

一项随机、双盲，安慰剂对照研究，69名中重度毛细支气管炎住院患儿随机接受沙丁胺醇，异丙托溴铵或安慰剂雾化吸入治疗异丙托溴铵在24小时内迅速缓解症状在三个时间点，异丙托溴铵组及沙丁胺醇组与安慰剂组比较均有显著差异（P<0.05）BuletKnaradag,OmerCeran,GulsahGuven,etal,Respiration,2008;76:283-287.第41页，课件共45页，创作于