低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用课件

低蛋白饮食是否应在糖尿病肾病中应用-----从肾科医师角度来讨论现状与真相1编辑版ppt糖尿病肾病与低蛋白饮食应该否－应该低蛋白饮食对DN有什么好处－有不少好处临床上具体施行方法－有困难，但可以做到2编辑版ppt理由控制血糖是治疗DN的核心，但在不同时期其重要性也有不同肾脏病变已成为DM的最主要问题之一，而且后果严重从DM治疗的历史演变看出DM饮食控制成份的比例改变降糖药物飞速进步，单纯因糖代谢所致严重代谢障碍已较少3编辑版ppt关心的最主要的问题糖尿病治疗核心是控制血糖，在饮食成份配上习惯上是限制碳水化合物，以蛋白及脂肪（少量）为能量来源，限制蛋白是否将导致血糖控制不良营养不良4编辑版ppt5编辑版pptUKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50%*****

P<0.05ascomparedtotightglucosecontrol与强化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血糖控制中风Stroke任何血糖病终点ANYDiabeticEndpoint糖尿病死亡DMDeath微血管并发症MicrovascularComplications6编辑版pptDN的特点合并糖代谢紊乱异常肾小球血流动力学－开始就存在一旦肾脏损害，病变进展快预后十分不良且治疗方法不多高血压常见且严重蛋白尿与肾病进展关系特别密切,局部RAS兴奋多合并心血管并发早且严重7编辑版ppt为什么在糖尿病中限制蛋白摄入特别重要肾脏病的发展与肾小球血流动力学（高滤过、高灌注）改变密切相关蛋白饮食是促发肾脏血流动力学改变的最主要机制部分氨基酸直接对肾小球的作用部分蛋白通过肝脏生成某些肽类激素再对肾小球血流动力学的作用通过氨基酸在肾小管的代谢作用低蛋白尿可减少旦白尿，避免RAS过度兴奋低蛋白饮食可抑制分解代谢减少支链氨基酸的分解低蛋白饮食可减少ROS生成从而避免趋炎症因子的生成8编辑版ppt低蛋白对肾病的全面好处改善肾血流动力学促使合成代谢减少蛋白尿减少局部RAS兴奋防止ROS产生过多增加对ACEI，ARB降蛋白尿作用的反应减轻酸中毒纠正胰岛素抵抗及异常脂代谢减轻胃肠道症状纠正PTH过高防止过多盐摄入所带来不良后果9编辑版ppt过多蛋白摄入造成的不良后果分解代谢亢进，合成代谢减少肾小球高灌注，高滤过促进系膜细胞AngII受体，表达上调在肾功能不佳背景下，蛋白代谢产物易导致氮质潴留，酸中毒，血磷过高常合并摄盐过多10编辑版ppt高蛋白饮食导致肾小球高滤过150-60 0 120240(min)餐前餐后肾小球滤过率(ml/min)高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d

酮酸不引起高滤过9011013011编辑版ppt高蛋白饮食促使RAS兴奋高蛋白饮食促使单核巨噬细胞中血管紧张素II及ROS明显过多,低蛋白饮食可避免上述不良作用12编辑版pptKevinetalHypertens2002;247-24913编辑版pptTheInfluenceofLPDonDiabetesNephropathyZelleretal.19918070605040302010001020304050LowProteinDiet(0.4-0.6g/kgBW/day)NormalProteinDietGlomerularFiltrationRate

(ml/min)TherapeuticPeriods（Months）14编辑版pptBarsottietal.1987酮酸饮食减少肾病时的蛋白尿1098765432100.5 普通蛋白 极低蛋白加酮酸P<0.0055.2+/-1.42.8+/-1.1尿蛋白(g/day)八位糖尿病肾病病人接受饮食治疗12个月15编辑版ppt低旦白饮食可以加强ACEI对旦白尿的作用一16编辑版pptRoleofACEI（Ramipril）AdministrationFollowedbyChangesinProteinIntakeonProteinuriaNon-DNDNDDezeewCurrentOpinofHypertandNephrol200017编辑版ppt低蛋白、低盐可以减少TGF-β以及保护内皮细胞NO功能18编辑版ppt19编辑版ppt低旦白食饮食可以改善胰岛素抵抗状态20编辑版ppt109876532100200400600800酮酸饮食提高胰岛素敏感性对于给定的外源性胰岛素输注率(8,16,32U/kgbw/2h),血浆胰岛素轻微下降较低的胰岛素水平，可以对抗一个更高的糖负荷。钳夹试验结果,应用酮酸饮食3个月后,胰岛素敏感性改善血浆胰岛素水平(u/ml)葡萄糖输注速度(mg/kg/min)用酮酸饮食前用酮酸饮食后(GINetal.1991)21编辑版ppt低旦白可纠正异常的脂质代谢22编辑版pptindicatethelimitsofnormalityn=27p<0.05n=10p<0.01400300200100STG,mg/dlCLPDSDMHDCLPDSDMHDAllpatientsstudiedHypertrigyceridemicpatientsThechangesinSTGthatoccurredinthe27patientswhochangedfromCLPDtoSDandthentoMHDandfreediet23编辑版ppt低蛋白饮食可以改善酸中毒从而纠正机体分解代谢有利於旦白合成无饮食控制低蛋白饮食（0.8克/kg/天）蛋白0.6克/天+KS20.622.123.21919.52020.52121.52222.52323.5P<0.05P<0.05（locatelli1998NDTNO3）24编辑版ppt25编辑版ppt26编辑版ppt低旦白饮食在糖尿病不同时期有不同针对性及要求27编辑版pptDN高糖血流动力学障碍代谢障碍ROSAGE脂质异常基因不发病DNYesNO28编辑版ppt临床前期DN高糖基因不产生肾损害血流动力学障碍代谢障碍ROSAGE产生肾损害29编辑版ppt30编辑版pptDN中血流动力学异常的特殊重要性在不伴肾单位减少背景下发生原因为糖代谢异常密切相关，包括：ANPPGSPKC早期蛋白糖化产物腺苷等等由此所致的高灌注，即使在相对正常血压偏高值已可以认为就是肾小球内高血压31编辑版pptMechanicalstrainαintegrinβintegrinCytoplasmGeneexpressionCellmembraneATF-2KinasesignallingAP-1NFkappaB压力过高本身可以造成血管损善而肾脏是全身血管最多血管织之一，自然最易受害32编辑版pptARB异常血流动力学不仅可造成肾小球损害也造成小管间质损害33编辑版ppt糖尿病肾病应该施行限制蛋白摄入微量白蛋白尿期（临床前期）明显蛋白尿期肾病综合症期慢性肾衰期34编辑版ppt临床前期DN饮食要求以控制血糖为最重要基础有DN家族史者，同时肾脏血流动力学有异常者在注意控制血糖的饮食要求下，同时也应注意不宜将蛋白量作用总热卡的最主要手段35编辑版ppt微量白蛋白尿（MA）期肾小球血流动力学有绝对异常大约30-50％可以发展的临床期DN足细胞损伤病变明确局部RAS兴奋突出全身血管床都有内皮功能损害36编辑版pptGECincubatedwithAngIIcausedcytoskeletondamageAngII可以直接对足突细胞造成损害从而既使旦白尿加剧又易导致肾小球硬化37编辑版pptMA期高蛋白可能的坏处加剧异常肾脏血流动力学---AngII兴奋局部RAS促使足突细胞损害进而诱入明显肾病期----高旦白+AngII加剧胰岛素抵抗的程度---高旦白--AngIIAngII38编辑版pptMA期限制蛋白的标准1、注意不宜过多摄入过多蛋白，一般可以在0.8-1克左右2、合并肾功能减退（年长、动脉硬化）等宜更严格限制蛋白质摄入39编辑版ppt临床糖尿病肾病期

（蛋白尿>0.5克/天）肾脏已有明确病变，肾单位数目已相对减少，局部RAS明显兴奋，高蛋白所致改变明显加剧高血压大多明显引导肾脏小球硬化的多种因子均已启动，包括TGFβ,PDGF等单纯控制血糖已不能中止上述变化。40编辑版ppt41编辑版ppt42编辑版ppt43编辑版ppt44编辑版ppt糖尿病肾病时形成蛋白尿机理是由于：正常肾小球可以阻止蛋白滤过的机制障碍所以正常不能滤过蛋白尿变成可以滤过，一直到达血浆蛋白浓度很低时才不再滤过，输入或摄入高蛋白在滤过屏障机制未改变之前仍然含漏出直到全部滤至原来血浆水平为止，相反低蛋白反而可以避免上述情况出现45编辑版ppt蛋白尿对肾脏病的意义除丢失蛋白以外更主要的是加剧了肾脏实质病变的进展46编辑版ppt47编辑版ppt48编辑版ppt49编辑版ppt血管紧张素IITGF-β1mRNATGF-β1ECM成份mRNA金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂胶元沉着胶元降解减少细胞外基质成份积聚50编辑版ppt糖尿病肾病综合症期肾脏损害已十分严重，同时合并全身各种血管病变严格控制高血压及减少蛋白尿基本上是唯一可以采用的措施通过ACEI，ARB等降压，降蛋白尿，但由于此时蛋白尿除肾小球内压力过高以外，滤孔损害起关键作用，低蛋白可以减少蛋白滤过，减少了肾小球小管间质的损害。51编辑版ppt激活NFKBRANTES粘附因子细胞因子炎症因子MCP-1激活ET血流动力学障碍缺血肾脏损害功能减退进展加速其他：转铁蛋白——氧化应激LDLoxLDL—动脉硬化NH3—C5-9b—肾脏间质病变蛋白尿52编辑版ppt53编辑版ppt54编辑版ppt过度蛋白负荷活化近端肾小管致

纤维化性机制间质肌纤母细胞积聚以及小管上皮细胞表型改变是纤维化形成的关键趋炎症活化机制启动局部单核与淋巴细胞聚积从而促使TGF-β、PDGF等释放后者促使间质细胞转化为肌纤母细胞蛋白尿→TGFβ→近端肾小管→表型改变55编辑版pptMechanicalstrainαintegrinβintegrinCytoplasmGeneexpressionCellmembraneATF-2KinasesignallingAP-1NFkappaBTheeffectofmechanicalstrainontheregulationofgenetranscroption56编辑版ppt糖尿病尿毒症期蛋白尿相对有所减少，但机体仍处在分解状态，过高蛋白饮食可促进分解状态肾功能严重阻碍造成全身许多症状，包括胃肠道，中枢神经等，蛋白尿致尿毒症素可加剧这些症状反应性氧代谢产物明显增加过多蛋白摄入加剧全身并发症的发生。57编辑版pptAcidosisTransitionofintracellularK+toextracellularspacesLowCytosolicK+Formationofminutecysts↓NOSynthesis↑NasensitivityStimulationofRAS↑AngII↑NH3Tubulointerstitial↑ReabsorptionofCitrateAcid↓CitrateAcidConcentrationinTubularFluidFormationofRenalStonesActivatescomplementsystemTubulointerstitialFibrosisHPD58编辑版ppt在临床实践中低蛋白饮食有可能

达到氮质平衡1982年Mitch896例0.6克/kg/天观察三个月98.9％氮平衡1986年Fogue非洲1246例0.4克/kg/天91.4％氮平衡总热卡（理论值是30-35KCal，实际为25-30KCal/kg/天）及补充某些氨基酸在较低蛋白饮食情况下十分重要59编辑版ppt开同显著优于必需氨基酸开同KA必需氨基酸EAA-酮酸和必需氨基酸复方，含氮量低仅含必需氨基酸，含氮量高结合血中BUN合成EAA,纠正氮质血症无配合低蛋白饮食，显著延缓肾衰进展临床疗效显著弱于开同纠正甲旁亢和钙磷代谢紊乱，防治肾性骨病，含钙无60编辑版ppt开同—延缓慢性肾衰的独特药物慢性肾衰营养不良肾衰加重低蛋白饮食延缓肾衰进展开同单纯低蛋白饮食蛋白饮食61编辑版pptEffectsofaKA/AA-supplementedVLPDontheprogressionofadvancedrenalfailureMDRDDesignofStudyB: No.ofpatients:n=63 GFR:7.5-24ml/min/1.73m2 Diet:I.)0.575gprotein/kgbw/d II.)0.28gprotein/kgbw/d+KA III.)0.28gprotein/kgbw/d+AA-0.392±0.068ml/min/monthbSLOPES:-0.250±0.072ml/min/montha-0.533±0.074ml/min/monthbTESCHANetal.(1998):EffectofKA-AA-supplementedVLPDontheprogressionofadvancedrenaldisease:areanalysisoftheMDRDfeasibilitystudy.Clin.Nephrol.,50,273-283

a,baresignificantlydifferent,p<0.00862编辑版pptPlasmaEAABeforeandAfterα-KATreatmentIsoleucine0.074±0.0140.046±0.0160.068±0.014<0.05Leucine0.156±0.0220.046±0.0160.068±0.014<0.05Valine 0.238±0.0350.173±0.0360.212±0.045<0.05Lysine0.168±0.0230.162±0.0380.206±0.032<0.05Threonine0.169±0.0130.125±0.0170.157±0.016<0.05Histidine0.108±0.0150.076±0.0090.102±0.015<0.05Methionine0.029±0.0080.025±0.0030.029±0.003<0.05Phenylalanine0.102±0.0150.094±0.0240.109±0.025NS Arginine0.066±0.0100.037±0.0110.059±0.010<0.01Tryptophan0.055±0.0130.042±0.0030.046±0.003NS

Normal PretreatmentPostRXP值Barshelletal199463编辑版pptInfluenceofα-KATreatmentonPlasmaNEAAGlutamine0.208±0.0020.230±0.1070.127±0.054<0.05Serine0.162±0.0120.124±0.042 0.143±0.023NSGlutamicAcid 0.190±0.0300.129±0.067 0.178±0.035<0.05AsparticAcid0.120±0.0010.059±0.024 0.053±0.016NSGlycine0.341±0.0590.563±0.094 0.361±0.098<0.05Alanine0.431±0.0940.563±0.132 0.506±0.133NSCysteine0.114±0.0170.039±0.024 0.041±0.025NSTyrosine0.134±0.0330.119±0.033 0.141±0.021NSProline 0.268±0.0340.250±0.066 0.222±0.044NS

NormalValuesPretreatmentPosttreatmentPValueBarshalletall199464编辑版ppt低蛋白饮食减慢糖尿病肾病进展限制饮食蛋白显著减少GFR或肌酐清除率下降的危险性125100.50.20.1普通饮食有益低蛋白饮食有益文献病例数(n)Ciavarellaetal.(1987)16Zelleretal.(1991)35Barsottietal.(1988)8Dullaartetal.(1993)30Walkersetal.(1989)19总计 108风险率(PEDRINIetal.1996)荟萃分析65编辑版ppt66编辑版ppt开同—酮酸的独特药理作用-酮酸结合氨基合成必需氨基酸NH2H3CCH3CHCH2CCOOH=OH3CCH3CHCH2HCCOOH+NH2-酮异己酸亮氨酸转氨酶67编辑版ppt开同是什么是一些α酮酸，不含NH3基，但在体内可与NH3相结合，通过相应转氨酶转化成对应的氨基酸（必须氨基酸）转运过程可结合NH3，降低血尿素氮内源性生成某些必需氨基酸另含三种必需氨基酸（无法制成酮酸）加上二种在肾脏时缺乏的非必需氨基酸含较高钙盐，有利于降低继发性甲旁亢68编辑版ppt-酮酸制剂（ketosteril）的成分

含5种EAA对应的-酮酸及-羟酸酮-亮氨酸