精神分裂症病因学研究进展

精神分裂症病因学研究进展朱紫青上海市精神(jīngshén)卫生中心二零零二年四月第一页，共二十七页。精选课件精神分裂症病因学研究进展简言之，精神分裂症的病因迄今未明，但是并不意味着近百年医学科学家们对本病病因的不懈探索毫无进展。精神分裂症的病因研究有两个基本(jīběn)难点。一是没有公认的精神分裂症的动物模型，而在人体上的实验则受医学伦理学的限制；另一困难在于迄今为止对于大脑皮层高级功能的定位进展不大，我们还不知道理解、推理和判断等心理活动，通过哪些具体途径和具体方式在脑内实现。加上，精神分裂症本身的异质性，许多研究结果只见于部分病人，可重复性较差。第二页，共二十七页。精选课件许多研究者，基于不同(bùtónɡ)的假说，从病理心理、神经生理、神经生化、神经免疫、分子遗传等不同(bùtónɡ)的角度，对本病的病因进行探索。这里只讨论较公认或较新的进展。一，遗传说二，神经发育障碍说三，神经递质说四，素质-易感性假说第三页，共二十七页。精选课件一，遗传(yíchuán)说家系调查(diàochá)双生子研究寄养子研究基因定位第四页，共二十七页。精选课件家系调查(diàochá)的主要结论为：精神分裂症的生物学（血缘）亲属亦患精神分裂症的机率，比一般群体（估计患病机率为1％）高得多。亲属中，血缘关系愈近，患病机率愈高。一级亲属，如父母、同胞和子女(zǐnǚ)，其患病机率远高于二级亲属，如祖父母、外祖父母、叔伯姑姨、侄甥和同父异母或同母异父的兄妹。遗传的作用可以累加，如父母均患精神分裂症，其子女患病机率远高于父母之一患精神分裂症者。在精神分裂症的家系中，患情感性或其它非精神分裂症的精神疾病的比例并不高。提示遗传的确为易患精神分裂症的素质。第五页，共二十七页。精选课件

表1.5.1精神分裂症病人亲属(qīnshǔ)的患病机率(%)

关系肯定病例包括可疑病例父母4.45.5

同胞8.510.2

同胞，父/母患病13.817.2

子女12.313.9

子女，双亲患病36.646.3半同胞3.23.5侄甥2.22.6(群体)0.81.2Shield（1978）第六页，共二十七页。精选课件双生子研究(yánjiū)的发现：所有研究，均发现，MZ的同病率，均远高于DZ；而DZ的同病率接近家系调查的非双生子同胞的患病机率(见表1.5.2)。各家报告的同病率，数值不一，有些先证者来源于住院病例，如Kallmann和Slater等，MZ的同病率就高些；有些则来源于社区，如Tienari和Allen等，同病率数字略低。可能是因为前者(qiánzhě)病情较重较为典型的缘故。日本的井上(1972)曾比较分开抚养的和共同生活的MZ的同病率，结果发现两组分别为67％(6/9)和65％(32/49)，并无明显差异，说明遗传因素在本病的发病中占主要作用。根据MZ和DZ的同病率及其差异，可计算遗传因素在本病发病中的效应。各家资料的遗传率(h2)为80％左右，即从双生子资料分析，遗传在精神分裂症的发病中起着4/5左右的作用。遗传度<100％，且近半数的MZ并不同病，提示精神分裂症的发生并不完全由遗传决定。第七页，共二十七页。精选课件表1.5.2双生子研究(yánjiū)MZ与DZ精神分裂症的同病率比较研究者年份MZDZ例数同病％例数同病％Luxenberger19281911581300Rosanoff193441256153713Essen-Möller19411176427415Kallmann1946174120692963411Slater195337246558814Inovye196155336011218Kringlen1967693145961415Fischer1969251456451226Tienari19712073523313Allen19721215243131129Gottesman与Shields197226155834412方惠泰,夏镇夷198228134622418第八页，共二十七页。精选课件寄养(jìyǎng)子研究的方法父或母为先证者，子女出生后即由其它家庭领养。以后，比较那些和患病父母共同生活的子女及由正常父母领养的寄子女的患病率。以养子(yǎnɡzǐ)(女)为索引者，调查他们的亲生及寄养父母及其亲属的患病情况；并与对照寄养子(yǎnɡzǐ)组比较。其基本假设为：如果本病主要是遗传效应，患病的养子(yǎnɡzǐ)其生物学亲属的患病率应高于寄养亲属；如果本病主要是环境效应，则与之适反，寄养亲属的患病率高于生物学亲属。第九页，共二十七页。精选课件Kety选择丹麦进行该项研究，

因为(yīnwèi)该国保留着较好的寄养档案及疾病档案。共收集33例患病的寄养子，以33例未患病的寄养子作为对照组，调查他们的生物学及寄养家庭的亲属，其主要结果见表1.5.3。第十页，共二十七页。精选课件表1.5.3生物学及寄养(jìyǎng)亲属的精神分裂症患病率(%)

亲属S谱群慢性边缘可疑S人格分裂症生物学亲属(qīnshǔ)(N=173)21.42.93.57.57.5对照组生物学亲属(N=174)10.901.71.77.5分裂症寄养亲属(N=74)5.41.401.42.7对照组寄养亲属(N=91)7.71.11.13.32.2P值0.0060.03N.S0.009N.S第十一页，共二十七页。精选课件Kety研究的主要(zhǔyào)发现先证者(患病养子)的生物学亲属患精神分裂症或精神分裂症谱系疾病的比例，远高于对照组的生物学亲属。表明有遗传效应。先证者的生物学亲属的患病率，显著高于其寄养(jìyǎng)亲属。也表明有遗传效应。先证者的寄养家属的患病率与对照组的寄养家属相比，无显著差异。可除外环境效应。比较先证者的半同胞(step-sibling)和对照组半同胞，他们的精神分裂症的患病率分别为12.7%和1.6%，前者高于后者。由于半同胞的生物学父母中有一个是共同的，故而也提示遗传效应在起作用。另外还发现，精神分裂症谱系疾病，不论是慢性、分裂症(狭义的精神分裂症)、可疑分裂症，在遗传上相关连，可能是不同的表型。而分裂样人格及类似分裂样人格的边缘型，则与精神分裂症关系不大。第十二页，共二十七页。精选课件国内的寄养(jìyǎng)子研究国内罗开林(1986)等，也进行了类似研究。他收集患精神分裂症的养子31例，并与31例对照组养子比较，结果发现：先证者血缘亲属147人中，13例患病，达8.8%；而对照组血缘亲属147人中，仅2例患病，占2.2%。先证者及对照组寄养父母的亲属各129例，均未发现精神分裂症病人(bìngrén)。同样支持遗传对本病的作用。第十三页，共二十七页。精选课件分子遗传学研究(yánjiū)的概貌前期的研究重点在于证明遗传在精神分裂症中的作用，结论相当肯定。近十年来本领域的研究重点转向疾病基因定位。表1.5.4罗列若干主要采用PCR或微卫星DNA标记的基因多态性连锁分析的结果。由表可见，有许多阳性发现，但结论并不一致。最近人类基因谱的工作已经完成(wánchéng)，应用基因谱解读疾病基因或疾病相关基因的工作正在进行中。假以时日，应该会有所发现。第十四页，共二十七页。精选课件表1.5.4精神分裂症疾病基因研究（1）

作者标记(biāojì)DNA疾病基因定位结果和说明R.E.StraubD6S2966p24-22Lods=3.51D6S4706p24-23Lods=2.8D6S2856p23-22Lods=2.5S.G.SchwabD6S4706p24-22基因连锁D6S260D6S274ShengHiaoWangD6S2606p23Lods=3.2H.W.MoisesD6S2746号染色体刘协和D6S2916号染色体基因连锁D9S1759号染色体D20S4020号染色体E.A.LindsayD22S270等22q11.2第十五页，共二十七页。精选课件表1.5.4精神分裂症疾病基因研究（续2）

作者标记DNA疾病基因定位(dìngwèi)结果和说明HilaryCoonD22S278等22号染色体Lods=2.09H.P.Vallada22号染色体Lods=1.51V.K.LasseterCRYB222q11-12Lods=1.30J.MulcroneD11S35,DRD2等11号染色体无连锁A.E.PulverD8S1368p22-21Lods=3D3S1283p26-24Lods=2.34DelisiDXS7XP11.4-11.3Lods=1.83C.OkoroDXS7XP11.4-11.3无连锁GiorgioSirugoRED法CTG的动态突变动态突变在18q21A.G.MomisRED法(CAG)nCAG的TRE正常人占26％,分裂症中占37％。多见于女性和年青患者。第十六页，共二十七页。精选课件二、神经发育(fāyù)障碍说关于精神分裂症病因的另一重要方向，为在脑部寻找线索。特别是近年脑影象(yǐnɡxiànɡ)学及组织化学技术的发展，有愈来愈多的证据表明精神分裂症是脑的疾病，而且很可能是脑发育障碍所致。第十七页，共二十七页。精选课件1．CT、MRI、MRS、SPECT及PET等脑影象学检查均发现：与对照组相比，精神分裂症组脑室扩大、脑皮质体积减少。部分(bùfen)脑区血流量异常及静息期或作业负荷时的脑功能异常。2．上述脑影象学证据，和病人的阴性症状、认知缺损症状、神经心理测验异常或神经系统软体征有联系。3．多数随访研究提示上述发现，特别是脑结构改变，并不呈进行性改变。4．在非同病的单卵双生子(MZ)中发现，患病的双生子比未患病的双生子的脑室大，海马、杏仁核的体积小。第十八页，共二十七页。精选课件5．尸解发现，精神分裂症病人的海马神经原组织结构紊乱，前额叶BA10区的神经元减少。上述变化与围产期有脑缺氧者相仿。6．对母亲患本病的所谓精神分裂症高危儿童的研究发现，他们的总智商并不低，但理解跨度、注意维持及信息复杂加工能力低；而且MRI检查显示他们的脑室要比对照组大。7．精神分裂症病人，在起病前已有神经心理发育问题的证据。英国的国家儿童发育研究，追踪1958年3月在本土出生的婴儿16980名，至第28年已发现59人患精神分裂症。分析以往的定期检查记录，发现他们在3岁时控制小便能力较差，5岁时仍有较高的尿床(niàochuáng)比例，男孩在7岁时呈现较多的焦虑、敌意及神经系症状，11岁时显示较高的抑郁和退缩，16岁时他们的运动协调性及视觉发育仍较差。总体而言，他们病前的学习记录较差，不论是阅读和计算，均低于同年龄的儿童。以上证据均提示这些病人有神经发育的障碍。第十九页，共二十七页。精选课件三，神经递质说神经递质的研究和发展，其实是从对精神分裂症的研究开始的。所有已知的神经递质，如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5－羟色胺、组织胺、γ氨基丁酸、谷氨酸、内腓肽、胆囊收缩素、Y神经肽等，都曾用来(yònɡlái)检验它们与精神分裂症的联系。有许多发现，但结果并不一致。以下仅以研究得最多的DA假说为例，简作介绍。第二十页，共二十七页。精选课件直接(zhíjiē)证据DA与精神分裂症联系的最有力和最直接的证据，来自对抗精神病药作用(zuòyòng)机理的研究。早期研究认为，精神分裂症病人DA功能亢进，抗精神病药治疗精神分裂症的机理，主要药物对DA特别是DA2受体的阻滞作用(zuòyòng)。药物的效价，或治疗剂量，可以用它们对DA2受体的结合能力评估。按照上述假说，前后研制出几十种抗精神病药，临床应用确有效果。新型抗精神病药的问世，对DA假说提出了挑战，新型药物或者是DA阻滞功能不太强，或者是还伴有对其它神经递质（如5－羟色胺）的重要作用(zuòyòng)。然而，迄今为止还没有一个对DA全无作用(zuòyòng)的抗精神病药。第二十一页，共二十七页。精选课件间接(jiànjiē)证据DA说的间接(jiànjiē)证据还有：拟DA药或DA激动剂，如左旋多巴（L－DOPA）、溴隐亭、培高利特等常用于治疗震颤麻痹的药物，常导致精神病样症状；伴分裂症症状的颞叶癫痫病人，DA功能活跃，尤其是前额的DA功能亢进；女性病人，由于雌激素对DA相关行为的抑制作用，因而她们的预后较男性病人好些；血浆高香草酸（HVA）的水平，能反映中枢神经系统的DA功能，治疗前的HVA水平与病人的症状严