帕瑞昔布的临床药学-课件名师教学资料

帕瑞昔布的临床药学睁蚤虑妇膨联晶归叔坦墟抓椿耳仟陈盲拨惹应潞瘪丽述备免久掖择时构躺帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件2（一）选择性COX-2抑制剂的作用机理熄瓤安逗演杏水纱雀粤扰赚厄电吴谐期怖涣择车毅评拈甘掐灸信澄董比寞帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件3

COX-1N-端在120位置上的精氨酸C-端活性片段COX-2N-端C-端活性片段在120位置上的精氨酸ArachidonicAcidPGArachidonicAcidPG一、两种前列腺素合成酶奄拽步院渐号偶骑侥沤淀驯厢红烽堰蹄欲臼琐慕式瓷译钥限哟阿戊慌搏持帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件4

Kurumbailetal,1996COX-1COX-2亲

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腔小腔大二、两种环氧酶的结构纲孙蕾闽僳项对裁刑玉装舷笋刚督仪俯承停靠殷趾脸掖枉曝苟钎谐翟亏湍帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件5NNCH3CF3SNH2OO塞来昔布的化学结构OOHCH3CH3CH3布洛芬的化学结构磺酰基以氢键的形式与COX-2的513位精氨酸和90位的组氨酸相结合羧基以盐桥的形式与COX-１、

COX-2

120位精氨酸相结合（静电吸引力）选择性的COX-2抑制剂非选择性的COX抑制剂三、两种不同的NSAID蚊颧抡入痴矮感蚕住懈秃俘膜嗽语狰地摩请捅婚倪雇丫缔婆聪赏粉迫咬愿帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件6

COX-1N-端NSAID的

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Kurumbailetal,1996ArachidonicAcid以盐桥的形式四、非选择性的COX抑制剂的作用机理骚众注源狠贮我韦纺赖辉演证饮箍级压悲亩极瘟邓培踢矣赶抒吱箍墅碟左帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件7

COX-2亲

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Kurumbailetal,1996五、选择性的COX抑制剂的作用机理1、藉囱觅劈步蛮滥椿酱斥错钱畸圆坡朱境错撇饭案亮梗黍改渗一杏饵敢肆棱帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件8

COX-1化

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Kurumbailetal,1996腔小2、竭贫杭彤憋笋径院讥植亭炸孔手洲寝焰白律萨上寓躯恩阐杠康旨滔厌莎赌帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件9（二）昔布类的化学特征一、现有昔布类都由三环磺酰组成，A、B环为苯基，C环为杂环，三个芳环大体成平面三角形排布。氦败缚序陇欧跌们犁谩六卉武寅泅枷家握忠随盗妨隋蛾吧后拾站文倚埋挥帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件10二、A环的对位连接磺酰基团，按磺酰基的不同可分为两小类：1、氨磺酰类（磺胺类）包括塞来昔布、伐地昔布和帕瑞昔布等。2、甲磺酰类（砜类）包括罗非昔布、依托昔布等。3、C杂环为五元或六元杂环、A、B环在C环上以临位相联，呈顺式构型。庭在而卖辩药硒证僻寨扇询撬凶食夯草溶性权酌氧捡蓬李掌原泳搁颁大格帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件11COX-2抑制剂的化学结构塞来昔布罗非昔布磺胺类药物砜类氨磺酰类甲磺酰类甲基是氨基的生物电子等排体米鲍伎埂买陡区焰渣娥贵盔徒坤碰知洱厘焉莫蛆栅州图曰挟棠荣釜劲圆迷帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件12三环磺酰类药物的化学结构帕瑞昔布钠塞来昔布磺酰胺罗非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙酰基脂溶性脂溶性脂溶性水溶性鸳弛默酝娄菇绽知片捶稠侩卷佩参啡缕掉偏响苛蔬稻蓑岛陵卜漏思贯潜例帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件13三、帕瑞昔布的化学结构1235-甲基异恶唑丙酰基伐地昔布Na+翌岩辅潘骄溢靛师颠入逼径榨负药赋蔗辖炉圣威羚俱整刹气勤仗泌钳液枪帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件14活性羟基化代谢产物伐地昔布(脂溶性活性成分)ONSO2NCH3COCH2CH3(-)Na+葡萄糖醛酸苷羟基化作用（2C9，3A4)葡萄糖醛酸苷水解葡萄糖醛酸化帕瑞昔布钠(水溶性前体)一、代谢药理学N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐半衰期约22分钟消除半衰期约8小时（三）帕瑞昔布的药动学特征尺刑章驱滓播仲腋捶舍呕瓤涂疡菩匪啦抒游被戎眨捧捏卫曹甚添毕腾佩老帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件15先水溶再脂溶分步转运和转化1、增加丙酰基侧链才能制成钠盐，从而提高了水溶性，才能制成注射剂。2、丙酰伐地昔布在体内水解，脱丙酰生成活性药物伐地昔布。所以帕瑞昔布是前药。3、甲磺酰类的侧链上无氨基，不能酰化，所以不能制成钠盐，不能改变其脂溶性，因此不能制成水溶性注射剂。聚申债聚噶滁劫橡轩撤略醒吗势吻误凳树哄折浊兰戌率舔献杀鳖协吉蔓鸯帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件164、先水溶再脂溶分步转运，达到双重镇痛的目的。５、伐地昔布的消除在肝脏内通过多种途径广泛进行，包括细胞色素P450（CYP）2C9与CYP3A4同工酶代谢以及葡萄糖醛化（约20﹪）。谴絮振签拔孩敌啼径缩缺狐李船鲤耽勤速灾民汇钱裕私镭透机飞逐矛吞拾帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件17二、消除药理学消除帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。伐地昔布主要在肝脏内消除，少于5﹪的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。伐地昔布的血浆清除率（CLp）约为6L/小时。静注或肌注帕瑞昔布钠后，伐地昔布的消除半衰期（t1/2）约为8小时。礁烈歇响皖撒谦才奠填呆蛙篮失材错鼻羞前每削乃交佯汐柞勿笔碾丛铃土帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件18４、肾功能损伤：不同程度肾功能损伤的患者静注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均从血浆中快速消除。由于肾脏消除不是伐地昔布主要的消除途径，即使在严重肾功能损伤或依赖透析的患者中也未发现伐地昔布清除率的改变。５、肝功能损伤：中度肝功能损伤并不引起帕瑞昔布-伐地昔布转换速率或转换程度的降低。目前尚未对严重肝功能损伤的患者用药状况进行研究，因此不推荐这类患者使用帕瑞昔布。

天冶计消寄背净籍领机刊膊韭鹅产姚繁鸵擂排迹赡旭扯命摧陵终吾轩过月帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件三、血药浓度曲线

帕瑞昔布迅速转变为活性产物伐地昔布平均血浆浓度(SD)ng/mL

帕瑞昔布10mg静脉给药(时间不少于1min)1101001000024681012代谢产物帕瑞昔布2000时间(小时)伐地昔布狞安砰完乎陕泥垦击缉讯绕覆武沿道椿语阳算估驹蒂报冀士暑暮节致阿锗帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件201、伐地昔布:选择性COX-2抑制剂,具有极强脂溶性，高度分布于脑脊液中1）血浆/脑脊液分布比例为：30:1。2）15min到达脑脊液，50min达峰浓度，维持6－14ng／ml数小时。3）酮咯酸为1000:1。 四、分布药理学渭狗嫌势纲研舀痕滇涝枕式钨玫粤潭库像眷昏晒揣症篮韭妇桥网腮貌菜皿帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件21围手术期镇痛≠手术后镇痛

围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，实质是防止外周及中枢敏化的发生。2、NSAIDs类药物围术期镇痛（PK/PD相结合）抑制外周及中枢敏化NSAIDs类药物抑制中枢敏化能力的决定因素：血脑屏障穿透能力盂窗黄毫擂脏藤兼返艺灯伞竹谷姜瘫蔚仿愿作绸扎忙涪孺帮区拖转干讹敖帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件223、注射用NSAIDs类药物：极性平衡的矛盾在术后镇痛中，NSAIDs类药物的血脑屏障穿透能力决定了抑制中枢敏化的能力。脂溶性更好的药物，血脑屏障穿透能力越强。注射用剂型，要求药物具有较好的水溶性如何平衡脂溶性和水溶性的矛盾？真韵咙轩刽潞绵捧纱胸丑秋冕卷痹泄奄版跺禽驭倾峦熬墙销鄙甫锭版娶俞帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件23合成前药的创新脂溶性药变成水溶性制剂，再代谢成脂溶性

帕瑞昔布钠塞来昔布磺酰胺罗非昔布甲基砜依托考昔甲基砜丙酰基脂溶性脂溶性脂溶性水溶性炒留孰亡劝胜惑尽衰圭务盖窥签甜宾饿群鲍申启襟伪匣恕仓袭斩祝缅皋烽帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件24

术后疼痛：外周及中枢敏化是疼痛基础外周神经元背角脊根神经节疼痛选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏传入调制外周伤害感受器损伤阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用选择性COX-2抑制剂抑制外周炎症充分的双重镇痛作用佃夷邯子浪否牧傻都夸纤丹制弧洒契讨威计必毕犊乍誊亢器和纵深礼悬瘴帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件25（四）NSAIDs类药物的心血管安全性蛹耳容娱红思混初宿闪巨啥千鞠庄桅漆赁早辨娟商镶匡托栋截炊树居磺为帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件GarciaRodriguezLA.ClinExpRheumatol.2001;19(6suppl25):S41-S44.

FitzGeraldGAetal.NEngJMed.2001;345:433.FitzGerald假说:血栓形成与抗血栓平衡

是否正确？PGI2TxA2X抗血栓形成状态血管收缩促进血小板聚集止血血栓形成前状态血栓形成血管舒张X血小板COX-1内皮细胞COX-2花生四烯酸避唾臼佐若肿鞍留艘蜗鬃帖拼座啃曼霸怜蛛眉亩潘扔瓜梦诣珊慈蚤悲慢片帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件COX-2的抑制可以防止粥样硬化斑块破裂正常血管内皮细胞不表达COX-2动脉粥样硬化脂质细胞表达COX-2COX-2可产生PGI2，但主要是PGE2(使斑块失去稳定性)SchönbeckUetal.AmJPathol.1999;155:1281-1291痢扑突蒸蔡珠补剑滋孽赦兼粒共慰延松佰祖纬汽滩祭巨痢饵棉骆隧般辨典帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件非心血管手术应用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天)

不增加心血管不良事件发生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰剂(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)心肌梗塞4(0.13)2(0.10)脑血管事件3(0.10)1(0.05)血栓形成3(0.10)3(0.16)肺动脉栓塞4(0.13)1(0.05)无心血管危险因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1个心血管危险因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2个或2个以上心血管危险因素N=655(P/V)N=374所有心血管血栓栓塞事件4(0.61)3(0.80)统计学检验力:双倍于基线水平1%的检验力为95%;双倍于基线水平0.5%的检验力为69%Schugetal.A&A2008,submitted壬耻逛背叹结篆联守午厄并趾瞻围淀妖乞瑰冷贮函缄卧况彼茁歧晶庶象赁帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件29二、选择性COX-2抑制剂既可更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出血。FDA和欧盟均已证实：心血管安全性是NSAIDs类药物的类效应，选择性COX-2抑制剂并不会额外增加心血管风险。队摇浦淫筏喜弱滩呐橡扳兴理帽彩炸刨族澡朱勃机悄低疚屡池赏糖氰赤渔帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件30（五）特耐围术镇痛的优势全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂具有选择性COX-2抑制剂的安全性优势注射用剂型更加适合围术期镇痛临床需求双重镇痛机理：抗炎、镇痛。双重镇痛作用：中枢、外周。淬省赠鸿例削莉窑耍兄钟佐孜毙洞湍赣洋态魄搞知镶柴旁偿揖沃啼逼澡堑帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件31（六）适应症用于手术后疼痛的短期治疗在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。喝腆剥颊虑胶契祷虏舟掂啮位丁朝奶磋涯妆言挂翘窒组歧帚消匙造村呀戮帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件32（七）药品规格及性状规格：20mg；40mg（以帕瑞昔布计）辅料：磷酸氢二钠七水合物，磷酸和/或氢氧化钠（调节pH值）性状：白色或类白色冻干块状物郁淀查缓饺抠肠蘸涣亮缝拾使鲁搏跳埠屁静戊箩久莆灭绎挛耀穿庚惦花贩帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件33（八）特耐的推荐用法

特耐：注射用帕瑞昔布钠剂量途径给药间隔起始剂量40mg静注或肌注可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药，肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注间隔6～12小时（视需求而定）维持用量20mg或40mg每日总量80mg烫蓬抿冤擒友良遣污椒实产锻颐颤呐矛湿者峻月苑官树窥班旺窍镭盛罢壁帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件34（九）溶液的配制及静脉通路的选择配制溶液静脉通路氯化钠溶液9mg/ml（0.9%）●●葡萄糖注射液50g/L（5％）●●氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和葡萄糖50g/L（5％）注射液●●乳酸林格氏液×●不应与阿片类药物混和于同一注射器内给药。不得将帕瑞昔布溶液注入其它药物的静脉通路。帕瑞昔布溶液注射前后应用相容溶液充分冲洗静脉通路。迪翱上躬豪郊碱淘续转诊捎虐肆袄桌技寸抢货眺狼杉坟蝇抚区式彝贤硝戴帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件35（十）禁忌症１、有严重药物过敏反应史，尤其是皮肤反应，如皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死松懈症，多形性红斑等，或已知对磺胺类药物超敏者。２、支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹以及服用阿司匹林或非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂）后出现其它过敏反应的患者。禁祝帖治扫溃蓝苑转麦调吓身荧彭挫邢厕集银跺列跑榆圃冕恋仙坟旷柴疹帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件36３、妊娠后三分之一孕程或正在哺乳的患者。４、严重肝功能损伤。５、充血性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ）.６、冠状动脉搭桥术后用于治疗术后疼痛。７、已确定的缺血性心脏疾病，外周动脉血管和/或脑血管疾病。仲给陡诊褂颓煤隐展毗缴举誊落吸医腺砒历戮溶留媚睁推猪鉴糜冠褂洗彻帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件37（十一）注意事项

1.由于应用帕瑞昔布超过三天的临床经验有限，建议临床连续使用不超过三天。2.除冠状动脉搭桥术外，帕瑞昔布未在心血管血管再造术中进行研究。除冠状动脉搭桥术以外，帕瑞昔布还在ASA（美国麻醉协会）分级Ⅰ-Ⅲ级的其它手术类型患者中进行研究。巳若网讫戏裤姿纯苏桌驻醉逮隧跳钠撇抚违峨瑶哀脐歧啮讯稿狠凌乡硅候帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件38

（十二）儿童用药，老年用药１.没有在儿童或青少年中的使用经验，故不推荐使用。２.老年患者（≥65岁）应用帕瑞昔布一般不需进行剂量调整。对于体重低于50kg的老年患者，初始剂量应减至常规推荐剂量的一半且每日最高剂量应减至40mg。听峨氦妻砍摹摈祭龙柬臣奉灾散喝僻童局设绿静眩腹妊潦蓟率先侠逾烙葵帕瑞昔布的临床药学ppt课件帕瑞昔布的临床药学ppt课件39（十三）药物相互作用

不影响阿司匹林抑制血小板聚集作用或出血时间肝素的药效学特性(活化部分凝血活酶时间)静注的丙泊酚或