细胞生物学第9章 细胞信号转导

1第九章

细胞信号转导2第一节细胞信号转导概述一、细胞通讯（一）细胞通讯概念：一个细胞发出的信息(配体）通过介质传递到另一个靶细胞并与相应的受体相互作用，然后通过信号转导使靶细胞产生一系列生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。

3

分泌化学信号分子旁分泌通讯方式细胞间接触自分泌内分泌细胞间形成的间隙连接4细胞识别与信号通路1概念：细胞通过其表面的受体与胞外信号分子（配体）选择性地相互作用，从而导致胞内产生一系列生理生化变化，最终表现为整体的生物学效应的过程。2细胞信号传递的通路

调节酶的活性胞外信号胞内信号调节基因的表达5二、信号分子与受体（一）信号分子激素局部介质信号分子药物分子（按来源）神经递质接触依赖性信号分子亲脂性信号分子类型（按极性）亲水性信号分子子6（二）受体概念：有选择性地与特异的配体（信号分子）结合，启动信号传递的生物大分子，一般为糖蛋白。少数糖脂也具有受体的功能.

胞内受体受体（分布）细胞表面的受体（膜受体）与配体结合的区域受体（结构）产生效应的区域（不一定是催化部位）受体与配体的对应关系及生物效应7三种类型的细胞表面受体离子通道偶联的受体G蛋白偶联的受体酶联受体8（三)第二信使与分子开关第一信使：常指胞外的亲水性信号分子。跨膜传递：第二信使：第一信使与细胞膜上的受体结合后最早在胞内产生的信号分子。如cAMP、cGMP、IP3

和DAG。

第二信使9分子开关(1)蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶控制的开关蛋白(如蛋白激酶等):靶蛋白磷酸化和去磷酸化(2)GTP结合蛋白

GTPase开关调控的蛋白结合GTP而活化，结合GDP而失活。（3）钙调蛋白10信号传递的终止信号分子与受体分离信号分子被降解或贮存受体的下行调节11三、信号转导系统及其特性（一)信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用信号通路：表面受体对信号的特异性识别。第一信使通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生第二信使。信号放大过程。细胞反应由于受体的脱敏和受体下调。启动反馈机制从而终止和降低细胞反应。12

参与细胞表面到细胞核的通路蛋白表面受体：特异识别胞外信号。转承蛋白：负责信息向下传递。信使蛋白：携带信号从一部分传导另外一部分。接头蛋白：连接信号蛋白。放大和转导蛋白：酶和离子通道组成，介导信号级联反应传感蛋白：负责不同形式信号的转换。分歧蛋白：信号从一条途径传递到另外一条途径。整合蛋白：从多条通路接受信号并向下传递。潜在基因调控蛋白：在表面被受体活化，迁移导细胞核刺激基因转录。1314信号蛋白的相互作用受体通过细胞内受体蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，这必然涉及信号蛋白之间精确互作。细胞内信号蛋白的相互作用是依靠蛋白质模式结合域特异性介导的。15二、细胞内信号蛋白复合物的装配

1细胞表面受体和细胞内某些信号蛋白通过与大的支架蛋白结合预先形成细胞内复合物，结合胞外信号后，依次向下游传递信号。2依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物，从而为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，继续介导不同的下游信号事件。3受体结合胞外信号被激活后，装配形成信号复合物。16（三）信号转导系统的主要特性（1）特异性（2）放大效应（3）网络化与反馈（4）整合作用17第二节细胞内受体介导的信号传递1信号分子的类型：亲脂性小分子与NO：

2该类受体的结构：

C端：激素结合部位。中部：特异DNA序列结合部位。

N端：转录激活结构域

一、细胞内核受体及其对基因表达的调节18胞内受体介导的信号传递1脂溶性激素经扩散进入胞内2与胞内受体特异性结合（受体的本质从功能上说是激活基因表达的调控蛋白）

3受体与抑制性蛋白分离

4活化的受体与特异DNA序列结合,调控基因表达19举例:甾类激素：甾类激素经扩散进入胞内与受体结合，形成激素受体复合物，受体蛋白构象改变穿核孔进入核内受体与特异DNA序列结合调控基因的表达

20

NO在胞内合成(NOS)扩散到相邻细胞与受体鸟苷酸环化酶结酶的活性增强cGMP浓度增高多种蛋白质级联磷酸化胞内生化反应广泛的生物学效应二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合21NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合

硝化甘油与心绞痛早在100多年前就发现消化甘油可以治疗心绞痛；硝化甘油可以在体内转化成NO，使血管松弛，从而减轻心脏的负荷，减少心肌对氧的需要。NO与学习记忆长时程增强是学习和记忆的分子基础，长时程增强涉及神经元间突触重建，NO在这个过程中充当了重要信使。22第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导细胞表面受体的三大家族离子通道偶联的受体

G蛋白偶联的受体酶偶联的受体23一、Ｇ蛋白偶联受体的结构与激活Ｇ蛋白偶联的受体概念：G蛋白的结构：

G蛋白的功能：24Ｇ蛋白偶联的受体的结构：

７次跨膜胞外结构域胞内结构域25二、Ｇ蛋白偶联的受体所介导的细胞信号通路（一）激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路1心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活的G蛋白开启K离子通道①M乙酰胆碱受体在心肌细胞膜上与Gi蛋白偶联引发三聚体蛋白解离，引发细胞K离子外流，减缓心机细胞的收缩频率。许多神经递质的受体是G蛋白耦联受体，有些效应器蛋白是Na或者K离子通导。神经递质与受体的结合引发G蛋白耦联的离子通道的开闭，进而导致膜电位的改变。

26乙酰胆碱受体包括两种:毒蕈碱型受体(M受体---G蛋白偶联型受体)，产生副交感神经兴奋效应，即心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。阿托品为毒蕈碱受体阻断剂。烟碱型受体(N受体---离子通道型受体)，N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。六烃季胺主要阻断N1受体功能，筒箭毒碱阻断N2受体功能。

27282.Gt蛋白耦联的光受体的活化诱发GMP－门控阳离子通道的关闭

29(1)主要组成：

Rs与Ri（受体）*差别

Gs与Ｇi（G蛋白）*差别腺苷酸环化酶（效应器，又称催化成分）(二)激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白耦联受体

30(2)信号的传递过程:*RS-GS-腺苷酸环化酶途径：信号分子（激素）与

G蛋白偶联的受体结合G蛋白活化腺苷酸环化酶活性改变cAMP浓度（水平）改变cAMP依赖的蛋白激酶A活性变化31cAMP依赖的蛋白激酶A的活化与功能cAMP依赖的蛋白激酶A的组成活化过程：发挥功能：快速应答途径激活靶酶缓慢应答途径穿核孔转运---活化基因调控蛋白---调节基因的表达*不同类型细胞中，蛋白激酶A对不同套的靶蛋白进行磷酸化，产生不同的生物效应。3233(3).cAMP介导的信号传递的调节与终止Gi对腺苷酸环化酶活性的调节环腺苷酸磷酸二酯酶GTP的水解激素与受体的分离3435（三）激活磷脂酶C，以IP3和DAG作为双信使的G蛋白耦联受体介导的信号通路(1)主要组成：受体

G蛋白磷脂酶C（PLC）36磷脂酶C的作用37(2)信号传递途径：

激素受体G蛋白磷脂酶Ｃ

IP3

Ca2+通道蛋白钙调蛋白底物ＤＧ蛋白激酶C底物基因表达调控蛋白

影响众多生理过程

磷脂酰肌醇信号通路.mov38蛋白激酶C与钙调蛋白的

多种功能蛋白激酶C钙调蛋白:

钙调蛋白是真核细胞中普遍存在的钙离子应答蛋白，含有4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2﹢，钙调蛋白CaM本身没有活性。首先Ca2﹢

与CaM结合形成活化态的Ca2+-CaM,然后再与靶酶结合将其活化39钙火花直径2um,体积8Fl,在10ms以内，细胞中某一微区Ca2+探针Fluo-3荧光强度骤升一倍，随后又在20ms以内消失，故称钙火花。钙信号基本单元钙火花的研究，将钙信号作用原理的单一性与其调控功能的复杂性统一起来。40(3)磷脂酰肌醇信号通路的信号传递的终止DG信使作用的终止磷酸化成磷脂酸酯酶水解成单酯酰甘油IP3信使作用的终止去磷酸化形成自由肌醇41第四节酶联受体介导的信号转导又称酶偶联的受体，或催化性受体。特点：都为跨膜蛋白，胞外具配体结合位点，与胞外配体结合后，可激活受体胞内片段的酶活性(少数例外)。425类与酶连接的受体1受体酪氨酸激酶2受体丝氨酸/苏氨酸激酶3受体酪氨酸磷酸酯酶4受体鸟氨酸环化酶5酪氨酸蛋白激酶联系的受体43一、受体酪氨酸激酶

及RTK-Ras蛋白信号通路(1)配体种类:

生长因子、胰岛素和血小板衍生因子等。44(2)受体的结构:

45受体的自磷酸化46(3)RTK-Ras蛋白信号通路4748活化的PKC和Ras蛋白激活的激酶磷酸化级联反应49二、PI3K-PKB(Akt)信号通路

(一)PI3K-PKB（Akt）信号通路及其组成①磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B

PI3K-PKB（Akt）信号通路始于RTK和细胞因子受体的活化，产生磷酸化的酪氨酸残基，为募集PI3K向膜上转位提供锚定地点。PI3K既具有Ser/Thr激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶活性。PI3K有两个亚基，p110催化亚基和p85调节亚基，具有SH2结构域。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶

Akt，也被称为蛋白激酶B(PKB)

50PKB②PKB是Ser/Thr蛋白激酶，与PKA，PKC均有很高的同源性，因此又称为PKA与PKC的相关激酶。PKB以非活化状态存在于细胞质基质中，在生长因子等激素的刺激下，PI-3-P水平上升，PKB凭借PH结构域与3位P结合而转位到质膜上，活化催化位点。51PI3K-PKB（Akt）信号通路及其组成③.PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)结合,促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化.Akt还能通过PDK2(如整合素连接激酶ILK)对其Thr473的磷酸化而被激活。完全活化的PKB从质膜上解离下来，进入细胞质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生影响细胞行为的广泛效应。52PI3K-PKB（Akt）信号通路的生物学作用1PI3K-PKB（Akt）信号通路对细胞生存的促进作用是活化的PKB所诱发的诸多细胞反应中最值得关注的事情。活化的PKB可以直接使前体凋亡蛋白磷酸化并产生短期效应以防止激活导致细胞死亡的凋亡途径。2促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存在胰岛素刺激下，也可启动PI3K-PKB信号通路，活化的PKB使细胞内糖原合成酶激酶3（GSK3）变成无活性形式从而解除对糖原合酶（GS）的抑制，促进糖原的合成。3细胞内蛋白质分选或内吞/内化过程中，PI3K是重要的调节因子。53三、TGF-β受体及其TGF-β-Smad信号通路1人转化生长因子-TGF-β是一类具有广泛作用的生长因子，不仅会影响细胞的增殖，分化等重要功能。由多种动物细胞合成和分泌，以非活性形式储存在细胞胞外基质中结构相关的信号分子超家族，具有TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三种异构体形式。其无活性的前体需要经过蛋白酶作用形成同源或者异源二聚体的成熟活化形式。54TGF-β受体及其TGF-β-Smad信号通路2TGF-β家族成员是通过细胞表面酶联受体而发挥作用的。TGF-β有三种受体，RⅠ,RⅡ,RⅢ,RⅢ是最丰富的TGF-β受体，细胞表面糖蛋白；RⅠ,RⅡ是二聚体跨膜蛋白，胞质侧具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。RⅡ是组成型活化激酶。TGF-β可以诱发复杂多样的细胞反应，但TGF-β受体所介导的信号通路基本相同。受体与配体一旦结合便被激活，激活特殊类型的转录因子Smad，进入核内调节基因表达，又称TGF-β-Smad信号通路。55TGF-β受体及其TGF-β-Smad信号通路3活化的TGF-βRI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种，分别是(a)受体调节的Smads（R-Smads）;(b)辅助性co-Smads;（c）抑制性Smads(I-Smads)。受体-配体复合物转运至细胞核，核内Smad蛋白与同源DNA结合，吸附力较低，但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态调控具重要意义。Smad:drosophilamothersagainstdecapentaplegicprotein;Decapententaplegic缩写为Dpp.是生物皮肤的生长因子。它在皮肤表面影响着生物背部的颜色56四、细胞因子受体与JAK-STAT信号通路1细胞生长因子细胞因子是影响和调控多种细胞类型细胞增殖，分化与成熟的活性因子，包括白细胞介素（interleukin,IL)，干扰素（interferon,IFN)，集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF)，促红细胞生长素（Erythropoetin，Epo）和某些激素。细胞膜表面可特异性识别细胞因子并与之结合，从而引起细胞因子对细胞间相互作用、增殖分化等生物学功能的特殊蛋白质，称之为细胞因子受体。57细胞因子受体与JAK-STAT信号通路2.细胞因子受体是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体，单次跨膜，受体本身不具有酶的活性，但它的胞内段具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jakkinase）的结合位点，受体活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶（nonreceptorTyrkinase）。胞质酪氨酸蛋白激酶是一类新近发现的JAK（Januskinase,JAK）,其N端与受体结合，C端为激酶结构域。58举例生长激素、催乳素、促红细胞生成素和细胞因子等受体本身不是酪氨酸蛋白激酶，但是，当这些受体激活时，它们与胞内的酪氨酸蛋白激酶形成复合物，引起细胞效应。JAK即JanusKinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。该族成员有7个同源区(JH1~7),其中JH1区为激酶区,JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同,JAK内无Src同源区2(SH2)结构,因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活,故称之为Janus-罗马神话中前后各有一张脸的门神。

59JAK-STAT通路

配体与受体结合导致受体二聚化，二聚化有助于各自结合的Jak相互靠近实现交叉磷酸化，激活Jak；活化的Jak继而磷酸化受体胞内酪氨酸残基，使受体上具有SH2结构域的STAT或具有PTB2结构域的其他胞质蛋白的锚定位点；STAT通过SH2结构域与受体磷酸化的酪氨酸残基结合，STATC端酪氨酸残基被JAK

磷酸化，磷酸化的STAT与受体分离；磷酸化的STAT依靠SH2结构域形成二聚体，暴露入核信号，进入核内，调节基因表达。60STAT（Signaltransducersandactivatorsoftranscription）(信号传导及转录激活因子),含有SH2和SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后,发生聚合成为同源或异源二聚体形式的活化的转录激活因子,进入胞核内与靶基因启动子序列的特定位点结合,促进其转录。现在已克隆成功4种JAK(JAK1~3和Tyk2)与7种STAT(STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6)。616263第五节其他细胞表面受体介导的信号通路1GPCR-cAMP-PKA和RTK-RaS-MAPK通路（第四节已经详细介绍）2TGF-β-Smad和JAK-STAT通路（第四节已经详细介绍）3Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路通过受体与配体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，再转位到核内调控基因表达64一、Wnt-β-catenin受体介导的通路

①Wnt是富含半胱氨酸的的分泌糖蛋白，Wnt得名于Wg(wingless)与Int的融合词，由于Wnt信号可以引发转录因子β-catenin从胞质复合蛋白中释放出来调控基因表达，所以又称Wnt-β-catenin通路。该信号通路十分保守。wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中，肿瘤病毒整合在wnt之后而导致乳腺癌，命名为int1，它与果蝇的无翅基因（wingless，wg）有高度同源性。简介wnt65Wnt受体介导的通路②哺乳动物中，Wnt家族包括19个成员，其配体家族有10个，膜受体Fz为7次跨膜的细胞表面受体，直接与Wnt结合，另外一个辅助性受体LRP5/为1次跨膜，以Wnt信号依赖的方式与Fz结合。实验表明编码Wnt，Fz，LRP的基因突变会影响胚胎发育。Wnt-β-catenin信号通路是胚胎发育的最重要的调控途径之一，对多细胞生物体轴的形成和分化，组织器官建成，组织干细胞的更新和分化等重要作用。66Wnt受体介导的通路③在Wnt信号通路中，多功能的β-catenin发挥核心作用，既是转录激活蛋白，又是膜骨架连接蛋白。同时其他调节蛋白参与其中，GSK3，DSH，APC，Axin,TCF.Wnt信号缺乏时，β-catenin结合在由Axin介导的胞质复合物上，β-catenin被GSK3磷酸化，然后被泛素化最终被蛋白酶体识别并降解，细胞质中β-catenin维持低水平，核内受Wnt信号调控的靶基因处于转录的抑制状态。Wnt信号水平较高时，β-catenin便不被GSK3磷酸化，β-catenin在细胞质中维持稳定。67二、Hedgehog受体介导的信号通路

①hedgehog基因家族编码的一系列分泌型糖蛋白Hedgehog（Hh），是多细胞动物的细胞命运决定的主要调控因子，同时对哺乳动物胚胎发育过程中的形态发生和胚胎后发育中的组织动态平衡有重要作用。Hh是由信号细胞分泌的局域性蛋白质配体，作用范围小。Hh作用的普遍机制是通过Hh蛋白质的浓度梯度分布（或者说是局部表达）以剂量依赖性方式诱导Hh所调控的不同细胞的命运。Hedgehog分子是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。

68Hedgehog受体介导的信号通路②在细胞内以前体形式合成和分泌，然后在胞外发生自我催化性降解并在N端发生胆固醇化和软脂酰化修饰。从而制约其扩散并增加与质膜的亲和性。。69Hedgehog受体介导的信号通路③hedgehog的受体蛋白有3种，Ptc,Smo,iHog三种跨膜蛋白。介导细胞对Hh的应答反应。Hh途径主要由细胞膜上的两种受体Ptc和Smo控制，具有接受和转导Hh的功能。iHog作为辅助性受体参与Ptc与Hh信号的结合。生理条件下，位于质膜上的Ptc抑制着Smo的活性并将其隔离在细胞内膜泡上。反应开始后，Hh蛋白与受体Ptc结合，从而解除了Ptc对Smo的抑制，并诱发其内吞被溶酶体消化，Smo受体蛋白被磷酸化并转位到细胞表面，向下游传递信号7071三、NF-κB信号通路①NF-kB是一类核转录因子，是能与免疫球蛋白k轻链基因的增强子kb序列特异结合的蛋白因子。NF-kB通常以异二聚体的形式存在，P50/P65两个亚基在N端共用一个同源区，确保异二聚体与DNA结合，核定位信号也位于该同源区内。其中最常见的形式是P50/P65异源二聚体。②细胞处于静息状态时，在细胞中NF-kB与其抑制蛋白IkB家族成员IkBα结合成三聚体，以无活性的形式存在于细胞浆中，核定位信号被掩盖。当细胞受到刺激后激活IkK使IkB磷酸化，IkB迅速发生多聚泛素化进而被降解，NF-kB解除束缚并暴露NLS信号，然后活化的NF-kB释放并进入细胞核中与相应的靶序列结合调节基因的表达。72NF-κB信号通路73四、Notch信号通路

①Notch信号通路是细胞间接触依赖性的通讯方式，信号分子和受体均是膜整合蛋白，信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻应答细胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生2次切割，释放转录因子，调节应答细胞的分化方向决定细胞的命运。74Notch信号通路③Notch配体

Notch配体与受体一样为I型跨膜蛋白。果蝇Notch配体有2个同源物Delta和Serrate，线虫的Notch配体为Lag2，故又称Notch配体为DSL蛋白。配体胞外DSL结构域在进化中高度保守，是配体与受体结合、激活Notch信号所必需的。Notch配体的胞内域较短，仅70个左右氨基酸残基，功能尚未阐明。②Notch受体

Notch受体是Notch基因编码膜蛋白受体家族，从无脊椎动物到脊椎动物的多个物种中表达，其家族成员的结构具有高度保守性，在细胞分化、发育中起着关键作用。其胞外区域包含多个EGF样的重复序列及其与配体的结合位点，胞内区含有多种功能序列，是其完成信号转导的关键区域。75Notch信号通路④Notch信号传递与效应因子

Notch相对于其他信号通路结构较简单，没有第二信使的参与。现有研究提出了Notch信号活化的“三步蛋白水解模型”。首先，Notch以单链前体模式在内质网合成，经分泌运输途径，在高尔基体内被Furin样转化酶切割成胞外区的大片段和跨膜-胞质亚单位。两者通过Ca2+依赖性的非共价键结合为异源二聚体，然后被转运到细胞膜。当Notch配体与受体结合，Notch受体相继发生2次蛋白水解。第一次由ADAM金属蛋白酶家族切割为2个片段，然后释放出Notch的胞外片段；第二次切割发生在蛋白疏水的跨膜区，然后释放出Notch的活性形式--胞质片段，它立即转位到核内与其他转录因子协同作用，调节靶基因的表达，从而影响发育过程中细胞命运的决定。76Notch信号通路77（二）四类信号通路的共同特点1介导的细胞反应是长期的，结果是改变核内基因的转录。2细胞外信号所诱导的细胞长期反应影响细胞多方面的功能，如细胞增殖与分化，细胞发育与通讯，且与许多疾病有关。3信号转导过程是高度受控的，前三类信号调节是可逆的，第四和五类为不可逆过程。78五、细胞表面整联蛋白介导的信号转导1.整联蛋白和粘着斑整联蛋白（integrin）是细胞表面的跨膜蛋白，是由α、β亚基组成的异二聚体；胞外段可以和多种细胞外基质组分（纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖）结合；介导细胞附着；提供细胞外环境调控细胞内环境的渠道。粘着斑是肌动蛋白纤维与细胞外基质的联系方式，在粘着斑处，跨膜连接糖蛋白如整联蛋白行使纤连蛋白受体的功能，并通过纤连蛋白与细胞外基质相结合。主要有两方面的功能，机械结构功能与信号传递功能。792.导致粘着斑装配的信号通路有两条

Rho-GTP------

激活PI（5）K--------PI（4）磷酸化形成PI（4，5）P2

------结合许多靶