促动力药物治疗(袁耀宗)课件

促动力药物治疗进展

上海交通大学医学院瑞金医院消化科袁耀宗治疗基于对功能性疾病发病机制的研究深入，治疗有进展促动力药物是主要药物之一疗效仍不尽如人意常用促动力药物分类多巴胺受体阻断剂类甲氧氯普胺(metoclpramide）多潘立酮(Domperidonc)伊托必利(itopride）

5-HT受体激动剂苯甲酰胺类西沙必利(cisapride）莫沙必利（Mosapride）苯并咪唑普卡必利(prucalopride）吲哚烷基胺类替加色罗(tegaserod

胃动素受体激动剂红霉素(erythromycin）其他促动力药GABA受体激动剂Cox受体阻断剂阿片肽受体阻剂NO合成酶抑制剂临床应用动力障碍性疾病GERD功能性疾病FDIBSFC胃轻瘫其他术后肠麻痹帕金森病motivity

GERD是一种由胃内容物引起症状或并发症的疾病GERD食管症状食管外症状症状综合征伴食管损伤的综合征已证实相关可能相关典型反流综合征反流胸痛综合征反流性食管炎反流性狭窄Barrett’s食管食管腺癌反流性咳嗽综合征反流性喉炎综合征反流性哮喘综合征反流性蛀牙综合征咽炎鼻窦炎特发性肺纤维化复发性中耳炎VakilNetal.AmJGastroenterol,2006TLESRGERD主要由于下食管扩约肌的短暂松弛引起GERD目前GERD的基础治疗药物主要是抑酸剂

抑制胃酸分泌是目前GERD治疗的最主要治疗措施GERD

1985年MasciE等研究的一项促动力药物治疗GERD疗效评估研究药物时间观察终点结果雷尼替丁150mgbidpo.六周症状指数内镜及组织学改变疗效相近多潘立酮20mgtid

po.雷尼替丁150mgbidpo.

＋多潘立酮20mgtid

po.MasciE,TestoniPA,PassarettiS,etal.Comparisonofranitidine,domperidone

maleateandranitidine+domperidone

maleateintheshort-termtreatmentofrefluxoesophagitis.DrugsExpClinRes1985;11:687–92.GERD研究证实相当部分患者存在胃排空障碍。对于这部分患者，促动力药物的使用可以有效改善烧心、反酸等症状*CucchiaraS,SalviaG,BorrelliO,etal.Gastricelectricaldysrhythmiasanddelayedgastricemptyingingastroesophagealrefluxdisease.AmJGastroenterol1997;92:1103–8.*SoykanI,LinZ,JonesS,etal.Gastricmyoelectrical

activity,gastricemptyingandcorrelationswithdyspepsiasymptomsinpatientswithgastroesophagealreflux.JInvestigMed1997;45:483–7.GERD治疗常规流程图尝试治疗撤退~30%无复发复发无内镜检查仅每日PPI治疗4-8周~30%无复发“降阶梯”维持治疗无复发复发-?内镜检查成功的经验治疗与反流病相符的症状PPI每天1次失败PPI每天2次如果失败质疑诊断无限期的全剂量每日PPI治疗抗反流手术功能性胃十二指肠疾病（罗马Ⅲ）B1.功能性消化不良

B1a.餐后不适综合征

B1b.上腹部疼痛综合征

B2.嗳气病

B2a.吞气症

B2b.非特异性过度嗳气B3.恶心和呕吐病

B3a.慢性特发性恶心

B3b.功能性呕吐

B3c.周期性呕吐综合征B4.成人反刍综合征流行病学每年报告，人群中约20％-30％有长期或反复发生的消化不良症状每年首次发生消化不良症状者约为1％人群中约二分之一在其生命的某一时间因消化不良症状而去医疗机构作检查B1.功能性消化不良诊断标准*必须包括:1.下列一项或多项

a.餐后胀满

b.早饱

c.上腹部疼痛

d.上腹部烧灼感

以及:除外可用以解释症状的结构性病变的证据（包括在上消化道内镜时所见）*诊断前至少6个月有症状发作，近3个月来符合标准

B1a.餐后不适综合征诊断标准*必须包括下列1项或2项：

1.平常量的用膳后发生胀满，每周至少数次

2.早饱使不能完成定时用膳，每周至少数次*在诊断前至少6个月有症状发作，近3个月来符合标准

支持标准:1.可能上腹部胀气或餐后恶心，或过度嗳气

2.可能同时存在EPSB1b.上腹疼痛综合征诊断标准*必须包括下列所有各项：

1.每周发生≥1次中度或中度以上的上腹部痛或烧灼感

2.疼痛为间歇性

3.无全腹的和局限于腹部其他部位或胸部的疼痛

4.排便和矢气并不缓解症状

5.不符合胆囊和Oddi括约肌病变的标准

支持标准：

1.疼痛可以是烧灼性质，但无胸骨后疼痛

2.疼痛常由进食诱发或缓解，但可发生在禁食期间

3.可能同时发生餐后不适综合征FD的治疗解释并使患者放心，这对许多患者而言已足够戒烟，不喝咖啡、饮酒或服NSAID，但无可信有效证据每日多次少量低脂饮食似乎合理对于无Hp感染者，制酸治疗安全，且仍是首选治疗根除Hp应作为常规胃肠道动力药对FD的作用似乎比安慰剂好。有学者应用抗抑郁药、心理治疗或催眠疗法等

FD1

FD

绝大多数研究表明促动力药物（多潘立酮）对于FD患者症状改善，提高生活质量有显著疗效药物疗效的荟萃分析SaadRJ,CheyWDAlimentPharmacol

Ther2006治疗选择疗效循证分析Hp根除治疗组36％：安慰剂30％荟萃分析13RCT,n=3186人PPI治疗组33％：安慰剂23％荟萃分析8RCT,n=3293人H2RA疗效仅限于上腹痛、饱胀荟萃分析11RCT,n=2164人促动力药症状改善2倍于安慰剂组荟萃分析14RCT,n=1053人抗酸药较安慰剂无优势荟萃分析1RCT,n=109人硫醣铝较安慰剂无优势荟萃分析2RCT,n=246人铋剂较安慰剂无优势荟萃分析5RCT,n=311人TCA/抗焦虑药治疗组73％：安慰剂49％荟萃分析4RCT,n=153人RCT随机对照研究TCA三环抗抑郁药研究设计

随机、双盲、双模拟、安慰剂平行对照 按照罗马II标准共入选554例功能性消化不良患者 患者随机分组接受50mg,100mg,200mg盐酸伊托必利或安慰剂口服,每日三次。疗程8周

主要观察指标：消化不良问卷评分、病人疗效总体评价、上腹痛和餐后饱胀感的综合评分； 次要观察指标：疾病相关的生活质量和安全性 伊托必利治疗功能性消化不良

-NewEnglandJournalofMedicine2006HoltmannG,TalleyNJ,LiebregtsTetal.NewEnglJMed2006治疗后病人总体反应率治疗后反应率(病人%)安慰剂伊托必利伊托必利伊托必利治疗8周后症状消失和显著改善患者百分比HoltmanG,TalleyNJ,etalNEnglJMed354;8:832-840;2006消化不良问卷评分Leeds消化不良问卷评分（LDQ）-8-6-4-20伊托必利200mg伊托必利50mg伊托必利100mg安慰剂*vs

安慰剂p<0.05)***HoltmannG,TalleyNJ,LiebregtsTetal.NewEnglJMed2006Leeda

评分减少程度生活质量评分生活质量评分改善（分）05101520vs

安慰剂P＝0.02伊托必利安慰剂NDI生活质量评分改善程度NDI(NepeanDyspepsiaIndex)HoltmannG,TalleyNJ,LiebregtsTetal.NewEnglJMed2006;354:832国内促动力药研究荟萃郭建强:《多潘立酮对慢性胃炎病人餐后近端胃容受性舒张的作用及临床意义》

《中华消化杂志》2005年3月第25卷第3期181－182页谢鹏雁:《多潘立酮和法莫替丁缓解慢性浅表性胃炎症状的疗效观察》《中国实用内科杂志》，2005年5月第25卷第5期446－447页罗金燕:《多潘立酮治疗慢性胃炎疗效研究》《临床临床消化病杂志》，2005年第17卷第2期79－82页候晓华:《环氧合酶-1和前列腺素E2在多潘立酮对大鼠黏膜保护中的作用》

《中华消化杂志》2004年12月第24卷第12期732－735页吗丁啉治疗前后

餐后15分钟近端胃体积变化*P<0.05与健康对照组相比#P<0.05与治疗前相比##**中华消化杂志，郭健强，2005吗丁啉治疗前后

近端胃体积变化比率

A＝餐后，B＝餐前，AGS＝慢性活动性胃炎，CGS＝慢性非活动性胃炎*P<0.05与健康对照组相比#P<0.05与治疗前相比**##中华消化杂志，郭健强，2005结论吗丁啉能有效地解除慢性胃炎病人的近端胃在消化早期的容受性舒张功能障碍;经过1月吗丁啉治疗后，近端胃餐后近端胃的容积接近正常对照组;同时消化不良症状同步缓解。中华消化杂志，郭健强，2005吗丁啉治疗慢性胃炎

消化不良症状的方案治疗14天症状消失率P<0.01P>0.05饱胀为主慢性胃炎：单药吗丁啉组与联合用药组无差异疼痛为主慢性胃炎：吗丁啉联合用药优于单独使用法莫替丁法莫替丁吗丁啉组治疗前、后与停药后症状积分改善情况比较临床消化病杂志，罗金燕，2005吗丁啉治疗慢性胃炎上腹痛症状症状/程度

吗丁啉组（n=23）莫沙必利组(n=21)

频度基线期治疗第14天基线期治疗第14天上腹不适4.76±1.012.40±1.10**4.54±1.982.±0.98**

腹胀4.58±1.082.10±0.98**4.80±1.202.24±1.13**早饱4.32±1.002.01±1.40**4.38±1.052.48±1.10**食欲下降3.91±1.002.92±1.223.08±1.082.84±1.00嗳气4.92±1.212.42±0.87**3.92±1.082.68±0.87*恶心0.84±0.0600.90±0.060.30±0.06**呕吐0.16±0.0200.20±0.020**治疗14天与基线期比P<0.01，▲▲对照组与试验组比P<0.01临床消化病杂志，罗金燕，2005

上腹痛2.63±0.971.96±1.02**3.01±1.082.75±1.12**▲▲

吗丁啉慢性胃炎上腹痛的疗效明显优于莫沙必利P<0.01吗丁啉促进胃排空疗效吗丁啉组5h胃排空率高于莫沙必利组（P<0.01)P<0.01P<0.01P>0.05P<0.01％5小时胃排空率%临床消化病杂志，罗金燕，2005吗丁啉与莫沙必利

对胃及十二指肠收缩作用和协调运动

的比较周吕，吗丁啉(吗丁啉)在增强胃十二指肠协调运动中的作用对血管灌流大鼠离体胃、十二指肠协调运动比较动力协调性（%）120100806040200-40–30–20–100102030405060708090时间（分）吗丁啉促进胃、十二指肠协调运动的作用明显强于莫沙必利，（P＜0.01）。

吗丁啉莫沙必利*P<0.05,P<0.01vs

对照组#P<0.05,吗丁啉vs

莫沙必利吗丁啉具有黏膜保护作用P<0.05N=81.5ml生理盐水灌胃N=81mg/kg吗丁啉灌胃向华，侯晓华等，中华消化杂志2004年12月，732－735PGE2吗丁啉具有黏膜保护作用胃黏膜COX-1P<0.05N=81.5ml生理盐水灌胃N=81mg/kg吗丁啉灌胃胃黏膜COX-1mRNA表达P<0.05N=81.5ml生理盐水灌胃N=81mg/kg吗丁啉灌胃向华，侯晓华等，中华消化杂志2004年12月，732－735吗丁啉具有黏膜保护作用肉眼缺损指数(LI)P<0.05N=81.5ml生理盐水灌胃N=81mg/kg吗丁啉灌胃%光镜黏膜缺损深度与胃壁全层厚度百分比N=81.5ml生理盐水灌胃N=81mg/kg吗丁啉灌胃P<0.05向华，侯晓华等，中华消化杂志2004年12月，732－735吗丁啉具有胃黏膜保护作用吗丁啉COX-1PGE2胃酸分泌粘液碳酸氢盐胃黏膜血流减少对胃黏膜的攻击向华，侯晓华等，中华消化杂志2004年12月，732－735增加对胃黏膜的保护

吗丁啉可以增加胃黏膜COX-1mRNA和蛋白质表达及促进PGE2分泌慢性特发性恶心的治疗

抗恶心药物疗效有限。常用药物有氯吡嗪、二苯氢化物以及苯甲嗪异丙嗪等，但有很多不良反应5-HT3受体拮抗剂奥坦西隆、阿洛司琼对FD有轻度改善症状作用，但对恶心未研究过小剂量三环类抗抑郁药物可能有助，但无对照功能性呕吐的治疗营养状况的处理和社会心理支持很重要。饮食治疗作用不详无证据表明有特别用药三环类抗抑郁药物可能有帮助也可试用止吐药，但效果不佳有关行为或心理治疗缺乏资料周期性呕吐的治疗严重发作期间需要住院，并予支持治疗经验性使用抗偏头痛药物有效，尤其是有偏头痛家族史的患者使用β-阻断剂、三环类抗抑郁药、赛庚啶、痛力克及其他药物，但无对照基因易感性环境因素胃肠道动力紊乱内脏高敏感中枢感觉传导异常心理障碍症状就诊急性胃肠炎饮食压力药物滥用史其他可能参与的因素IBS发病机制Gastroenterology2006,130:1480－1491

IBS的诊断标准*：

反复出现腹痛或腹部不适**，至少3个月，每月至少3天，伴有以下2或2条以上内容：

1.排便后改善

2.发作伴有排便习惯的改变

3.发作伴有排便大便性状的改变

罗马III标准

—肠易激综合征GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491其它支持IBS诊断的症状并未包括在诊断标准内，如:

排便频率的异常：a.每周小于等于3次，或

b.每天大于3次；大便性状的异常：c.粪便呈块状/质地坚硬，或

d.糊状/水样便；

e.排便费力；

f.排便紧迫感，或排便不尽感、粘液便、腹胀。罗马III标准

—肠易激综合征

GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491根据粪便性状分类的IBS亚型：IBS伴便秘：排便过程中c，超过25%块状/质地坚硬的粪便a，小于25%糊状/水样便bIBS伴腹泻：排便过程中c，超过25%的糊状/水样便b，小于25%块状/质地坚硬粪便a

罗马III标准

—肠易激综合征GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491根据粪便性状分类的IBS亚型：混合型IBS：排便过程中c，块状/质地坚硬粪便a

，糊状/水样便b均大于25%未分型IBS：粪便的性状不符合便秘型、腹泻型或混合型IBS的诊断标准c罗马III标准

—肠易激综合征GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491根据粪便性状分类的IBS亚型：ABristolStoolFormScale1-2：分散的，似坚果的块状硬便（难以通过）或香肠形块状粪便。BBristolStoolFormScale6-7：边缘凹凸不平的蓬松的粪便；糊状或水样，无固体粪质，完全为液体。C不使用止泻剂或是泻药的情况下。

罗马III标准

—肠易激综合征GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491BristolStoolFormScale1-7罗马III标准

—肠易激综合征

IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U2550751000255075100%糊状或水样便%块状或硬便图1.二维图表展示了根据粪便性状确定的4种IBS亚型。IBS-C：便秘型IBS；IBS-D：腹泻型IBS；IBS-M：混合型IBS；IBS-U：未分型IBS。GeorgeF.Longstreth,et

al.Gastroenterology,2006;130;1480－1491IBS常用药物三环类抗抑郁药（低剂量）解痉剂：平滑肌松弛剂，抗胆碱能药物，钙通道阻滞剂高膳食纤维：碳水化合物（纤维素、果胶）和木素益生菌制剂缓泻药：渗透性缓泻剂（镁乳、乳果糖和聚乙二醇）止泻药：阿片肽μ受体激动剂(易蒙停)5-HT3受体拮抗剂：阿洛司琼，西兰司琼，昂丹司琼等5-HT4受体激动剂：替加色罗大多数患者接受传统治疗，

但并没有得到令人满意的疗效^SchillerLRetal.AmJGastroenterol.2004;99:S234-S235.*HunginAPetal.AmJGastroenterol.2002;97(suppl):S281.IBS-C*CC^n=318n=557患者%患者%CC结果PEG：证据Ⅰ级，推荐意见A级。乳果糖：证据Ⅱ级， 推荐意见B级。山梨醇：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。刺激性泻剂：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。

甲基纤维素：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。

麦麸： 证据Ⅲ级， 推荐意见C级。欧车前： 证据Ⅱ级， 推荐意见B级。聚卡波非钙：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。秋水仙素：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。米索前列醇：证据Ⅲ级， 推荐意见C级。替加色罗：证据Ⅰ级， 推荐意见A级。没有有关草药治疗便秘的英文文献。RamkumarD,RaoS.C.:AmJGastroenterol2005;100(4):936-971

IBS5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼能有效地缓解腹痛、腹胀、排便急迫感及减少排便次数，改善大便性状与抗痉挛药物相比（美贝弗林和曲美布汀）能显著改善IBS的症状不良反应主要是严重便秘与缺血性肠炎IBS5-HT3受体拮抗剂西兰司琼（Cilansetron）

另一个具有高度特异性与选择性的5-HT3

受体拮抗剂对改善女性与男性的IBS症状与生活质量均显著优于安慰剂。IBS5-HT4受体激动剂马来酸替加色罗（Tegaserod,Zelmac）

能加速胃排空，增加肠道转运，增加大便次数。增加小肠对水和氯离子的分泌，减少直肠扩张引起的内脏伤害感觉。

5-HT药物现状西沙比利上市数年撤回 阿洛司琼上市半年撤回西兰司琼始终没有上市替加色罗上市三年撤回

均是心血管严重不良事件糖尿病性胃肠疾病发病率10％～76％糖尿病患者出现胃肠道症状发病机制糖尿病性胃轻瘫胃排空节律紊乱胃底松弛障碍导致食物分布异常胃窦－十二直肠排空协调障碍幽门痉挛SavioC.Reddymasu,Irfan

Soykan,RichardW.McCallum.Domperidone:ReviewofPharmacologyandClinicalApplicationsinGastroenterology.AmJGastroenterology2007;102:2036-2045.糖尿病性胃肠疾病糖尿病性胃肠疾病可表现为急性发作或慢性病程可影响糖类的吸收，导致出现血糖过高或血糖过低的现象出现研究显示:80％患者出现消化道症状后需要长期促动力药物治疗

20％患者需要一段时间的营养支持治疗KendallBJ,McCallumRW.Gastroparesisandthecurrentuseofprokineticdrugs.Gastroenterologist1993;1:107–14.胃轻瘫甲氧氯普胺(metoclpramide）－常用药物副作用发生率高达40％主要表现为嗜睡、坐立不安、失眠等中枢神经系统症状及外锥神经症状。AbellTL,BernsteinVK,CuttsT,etal.Treatmentofgastroparesis:Amultidisciplinaryclinicalreview.Neurogastroenterol

Motil2006;18:263–83.胃轻瘫

多潘立酮ClinicalTrialsInvolvingDomperidoneinDiabeticGastroparesis胃轻瘫目前尚无应用多潘立酮长期治疗胃轻瘫的研究报道胃轻瘫患者症状的缓解是由于上消化道动力改善还是多潘立酮本身的止吐作用尚不清楚SavioC.Reddymasu,Irfan

Soykan,RichardW.McCallum.Domperidone:ReviewofPharmacologyandClinicalApplicationsinGastroenterology.AmJGastroenterology2007;102:2036-2045.

常用药物

促进胃肠动力：（1）甲氧氯普铵（

灭吐灵，胃复安）多巴胺受体阻断剂，具有较强的中枢性镇吐和胃肠道兴奋作用。主要用于各种原因所致消化不良。