亚莫利格列美脲新一代的磺酰脲类降糖药课件

亚莫利®（格列美脲）

新一代的磺酰脲类降糖药

亚莫利®（格列美脲）

新一代的磺酰脲类降糖药

第一代SU

甲苯磺丁脲（D860）------促分泌第二代SU

格列苯脲（优降糖）-----促分泌+胰外作用?第三代SU

格列美脲（亚莫利®）---

生理模式的促分泌机制 +更强的胰外作用磺酰脲类药物的比较DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在糖尿病进程正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制胰岛素抵抗胰岛素不足双重作用GrimaldiA.etal.,Diabetedetype2:quellestratégiethérapeutique?PresseMed2001;30:288-972型糖尿病：当今治疗的最新理念亚莫利®（格列美脲）1%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰岛素抵抗

作用于胰岛素分泌1%to2%传统磺脲类药物0/+++++1%to2%双胍类++++00.9to1.7%格列奈类0++0.5%to1.3%格列酮类+++00.5%to1%-糖苷酶抑制剂00亚莫利®DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903亚莫利®－同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗去极化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP结合位点Kir6.2SUR1140kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利®－促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，亚莫利®与胰腺β细胞磺脲类受体的65kDa

亚单位结合BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277亚莫利®与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲类与β-

细胞(RINm5F-细胞)的解离动力学亚莫利®与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分钟亚莫利®格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利®

格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β-

细胞(RINm5F-细胞)的结合动力学亚莫利®对胰腺的作用亚莫利®依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(µmol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利®血药浓度*分离的人胰岛亚莫利®生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:13999%1%游离Amary《1%游离Amary》1%经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏(58%)双通道排泄半衰期长与B细胞膜之SU受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖结合快，解离快与周围组织的胰岛素靶细胞结合，增强胰岛素敏感性：血浆内结合有Amary的蛋白质：以游离形式存在的AmaryAmaryl作用机制分析

亚莫利®（格列美脲）

双重作用机制及其临床益处亚莫利®的胰外作用－改善胰岛素抵抗亚莫利®的胰外作用DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S137各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较给予非糖尿病狗：90 µg/kg格列本脲

1800µg/kg格列齐特

180 µg/kg格列吡嗪

90 µg/kg格列美脲

36小时内监测血糖和胰岛素水平亚莫利®的胰外作用药物

平均血浆胰岛素的增加（uU/ml）(PI)

平均血糖下降(％)（BG）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齐特

1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖；测定胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG，来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亚莫利®的胰外作用－改善胰岛素抵抗一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予：0.5mg/kg/d格列美脲(n=8)1.25mg/kg/d格列本脲(n=9)20mg/kg/d格列齐特(n=9)

口服8周测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白格列美脲对胰岛素抵抗模型的作用研究设计G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亚莫利®的胰外作用－改善胰岛素抵抗磺脲类药物对KK-Ay小鼠血糖水平的影响开始治疗后的周数血糖(mg/dl)012345678格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齐特(20mg/kg/day)

对照组格列本脲(1.25mg/kg/day)500400300200*(*p<0.01)100G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亚莫利®的胰外作用－改善胰岛素抵抗磺脲类药物对KK-Ay小鼠A1C水平的影响A1C012345678开始治疗后的周数对照格列本脲(1.25mg/kg/day)8642格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齐特(20mg/kg/day)*(*p<0.05)G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137亚莫利®的胰外作用－改善胰岛素抵抗血浆胰岛素(µU/ml)012345678150125100755025开始治疗后的周数

对照格列本脲(1.25mg/kg/day)格列美脲(0.5mg/kg/day)格列齐特(20mg/kg/day)*(*p<0.01)磺脲类药物对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响G.Mulleretal,DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-S137经用相当降糖剂量的不同磺脲类药物治疗这种胰岛素抵抗、高胰岛素血症的KK-Ay小鼠8周后：亚莫利能使血糖下降40%，胰岛素水平下降50%，A1C降低33%格列本脲和格列齐特对血糖，血浆胰岛素或A1C均无作用结果亚莫利可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的GLUT4转运子数目并增强其活性，提示亚莫利可增加

外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低血糖，即具有胰岛素增敏作用；即使没有胰岛素，亚莫利也能增加胰岛素抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟

胰岛素作用亚莫利®通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗对GLUT4转位/去磷酸化的作用Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亚莫利®通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗

亚莫利®（格列美脲）

双重作用的临床益处亚莫利®对胰岛素抵抗作用的临床研究DiabetesCare,vol26no.2Feb200329例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年龄68岁一组12例继续接受格列本脲治疗；一组17例改为亚莫利（格列美脲）治疗治疗12周目的：格列美脲对改善胰岛素抵抗的作用测定：胰岛素抵抗指标：脂联素水平(Adiponectin)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、

免疫反应性胰岛素（IRI）和餐后2小时免疫反应性胰岛素（IRI）、葡萄糖代谢清除率(MCR)、

HOMA胰岛素抵抗指数临床指标：A1C、空腹血糖和餐后2小时血糖、总胆固醇、甘油三酯(TGL)和HDL胆固醇。其它：纤溶酶原激活物抑制剂(PAI),8-epi-PGF2α，PlasmaAdiponectinplaysanimportantroleinimprovinginsulinresistancewithGlimepirideinelderlyT2DM脂联素（Adiponectin）的作用DiabetesCare,vol26no.2Feb2003脂联素是一种由脂肪细胞分泌的糖蛋白脂联素水平与胰岛素抵抗相关，提高脂联素,提高胰岛素敏感性研究表明脂联素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰岛素对肝糖原输出的抑制，还可以抑制血管平滑肌的增殖提高脂联素可以降低动脉粥样硬化形成作用结果：对胰岛素抵抗指标的改善AdiponectinTNF-α(μg/mL)(pg/mL)(ng/mL)*P<0.05*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003结果：对胰岛素抵抗指标的改善脂联素水平(μg/mL)DiabetesCare,vol26no.2Feb2003结果：对胰岛素抵抗指标的改善HOMA-IRHOMA-β*P<0.05DiabetesCare,vol26no.2Feb2003同样降糖作用，更低胰岛素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl

®):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-2512个月后胰岛素水平的变化随机双盲的对照研究14.2%亚莫利®(n=455）格列本脲(n=451）3691215所节约的胰岛素储备

8.3%达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平41%亚莫利®双重作用，节省胰岛素卓越的临床疗效LouisMonnieretal,ContributionsofFastingand

PostprandialPlasmaGlucoseIncrements

totheOverallDiurnalHyperglycemiaOf

Type2DiabeticPatients-VariationswithincreasinglevelsofHbA1c-DiabetesCareMarch2003;26:881-885

空腹和餐后血糖同样重要在总的血糖>10.2%A1c时，空腹高血糖占70％。

在8.5到9.2A1c范围内，空腹高血糖占总血糖的55％血糖的AUC值(mmol/l)空腹高血糖总的高血糖餐后高血糖*********<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2100806040200HbA1c值空腹血糖水平的升高与A1c的升高平行，而餐后血糖在大约A1c>8.6%形成平台需要控制空腹血糖以及餐后血糖以使得HbA1c达标MartinJAbrahamson

OptimalGlycemicControlinType2Diabetesmellitus–FastingandPostprandialGlucoseinContextArchInternMedVol164,March20042型糖尿病的治疗目标是SchadeDSetal.JClinPharm1998;38:636-641.有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标亚莫利®1-8mgqd安慰剂HbA1c空腹血糖餐后2小时血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100HbA1c(%)空腹血糖或餐后2小时血糖随访12周单药治疗：与安慰剂比较(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亚莫利®1-6mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)12个月后胰岛素水平的变化14.2%亚莫利®(n=455）格列本脲(n=451）3691215所节约的胰岛素储备8.3%达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平ü同样降糖作用，更低胰岛素分泌DraegerKEetal.Long-TermTreatmentofType2DiabeticPatientswithNewOralAntidiabeticAgentGlimepiride(Amaryl®):ADoubleBlindComparisonwihGlibenclamide.HormMetabRes1996;28:419-25亚莫利®双重作用，节省胰岛素亚莫利®双重作用，节省胰岛素时间：1年多中心、随机双盲、平行、单药治疗：与格列本脲相比较CurrentMedicalResOpin2003LibrapharmLimited主要口服降糖药物对HbA1c,FPG

andPPG的影响推荐剂量初始剂量亚莫利®

1mg，每天一次1-2周1-2周1-2周亚莫利®2mg，每天一次亚莫利®3mg，每天一次亚莫利®

4

mg，每天一次***1-2周亚莫利®6mg，每天一次**若需要，可根据血糖监测结果增加剂量**推荐最大日治疗剂量6mg新诊断2型糖尿病人的用药方案亚莫利®－新一代的磺酰脲类降糖药卓越疗效独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响低血糖事件的发生率较低对心血管系统的影响很小不增加体重总结待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，”她说着解开头上