肿瘤免疫与免疫学检验

关于肿瘤免疫与免疫学检验第1页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三本章学习要点●掌握肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、分化抗原的概念和分类，常用肿瘤标志物免疫学检测。●熟悉常见肿瘤标志物应用原则。●了解机体的抗瘤免疫效应机制肿瘤的免疫逃避机制。第2页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。

肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射线照射和病毒感染等）作用下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或异常表达的结果第3页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤免疫学发展概述肿瘤免疫学是免疫学深入到肿瘤学研究的一个分支，它是研究肿瘤的发生、发展与机体免疫的关系，以及应用免疫学原理和手段对肿瘤进行诊断、治疗和预防的一门科学。肿瘤免疫学是免疫学中发展最快的一个分支。人类的恶性肿瘤是危害人类最严重的疾病之一，其死亡率居各种疾病的第二位，并且在我国仍呈上升趋势。因此对肿瘤的研究受到广泛重视。第4页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。》在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。第5页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三1909年Ehrlich首先提出，免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且能从肌体内清除改变了的宿主成分，此后人们认识到癌细胞是改变了的宿主成分。第6页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤免疫的概念起源于本世纪初。1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。》在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。第7页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

●肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异性或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊断、病情检测和预后评估等目的。●由于免疫学方法的特异、简便、快速和敏感、肿瘤免疫学诊断已成为肿瘤的早期普查、辅助诊断和预后判断的重要手段。

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第一节肿瘤抗原

肿瘤抗原（tumourantigens)——是在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。

存在于肿瘤细胞表面或体液。

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——细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活即细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子——抗原合成过程的某些环节发生异常，如由于糖化等原因导致异常细胞蛋白质的特殊降解产物产生——基因突变：由于突变等使蛋白质分子的结构发生改变——正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来——多种膜蛋白分子异常聚集——胚胎性抗原或分化性抗原的异常、异位表达产生机制第10页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第一节肿瘤抗原一、根据肿瘤抗原特异性分类㈠肿瘤特异性抗原（TSA）

——指肿瘤细胞特有的抗原；只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织的抗原。此类抗原最初是通过动物间进行肿瘤移植所证实，故曾被称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。这种多为突变基因产物。

TSA可存在于不同个体的同一组织学类型的肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原（MARA）,可见于不同个体的黑色素瘤细胞，但正常黑色素细胞不表达此类抗原；亦可为不同组织学类型的肿瘤所共有，如突变的ras癌基因产物可见于消化道癌、肺癌等，但其氨基酸顺序与正常原癌基因ras表达产物存在差异，能被机体免疫系统识别。

第11页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第12页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第一节肿瘤抗原

㈡肿瘤相关抗原（TAA）

——不只存在于肿瘤患者的癌变细胞或体液中，也微量存在于正常细胞或体液中，但发生肿瘤时，肿瘤细胞表达TAA仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。

1、胚胎抗原

2、分化抗原

3、其他TAA

第13页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三1.胚胎抗原●是一类在正常情况下在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后由于基因被阻遏而逐渐消失，或仅微量表达，而不表达在成熟组织上的蛋白，当有细胞癌变时，此类抗原可重新合成，如（AFP、CEA、FSA）等●可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，作为诊断的物质基础●此类抗原曾在胚胎时出现过，机体已形成免疫耐受，故宿主对此不产生免疫应答●在异种动物中具有很强的免疫原性，可利用制备特异性抗血清用于检测第14页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第一节肿瘤抗原一、根据肿瘤抗原特异性分类分化抗原是组织细胞在分化、发育的不同阶段表达或消失的正常分子。

为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有●肿瘤细胞从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达●来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如PSA

恶肿表达其他正常组织细胞特异性分化抗原，如ABO血型抗原某些可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原，如（TL）抗原●由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答●可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志第15页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第一节肿瘤抗原一、根据肿瘤抗原特异性分类

3.其他TAA●糖链抗原（CA）、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、唾液酸、β2M等升高时可作为相应肿瘤的诊断指标

表27-2某些组织特异性肿瘤抗原

组织细胞来源肿瘤抗原

B细胞B细胞白血病和淋巴瘤CD10、IgT细胞T细胞白血病和淋巴瘤IL-2R、TCR、CD45R、

CD4/CD8TL抗原前列腺前列腺癌PSA、PAPPAP

神经嵴黑色素瘤S-100等黑色素相关抗原瘤上皮细胞多种癌细胞角蛋白第16页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

第一节概述

二、根据肿瘤诱发和发生情况分类

肿瘤抗原

1.理化因素诱发的肿瘤●化学或物理因素●肿瘤的抗原性较弱●表现出高度个体化

●具有不同的抗原特异性●人类肿瘤大多不属此类理化因素病毒诱发自发性正常细胞成分的异常表达甲基胆蒽紫外线氨基偶氮染料X射线二乙基亚硝氨放射性粉尘第17页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

第一节概述

二、根据肿瘤诱发和发生情况分类

2.病毒诱发的肿瘤

主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。●病毒基因整合到宿主细胞基因中，使其表达病毒基因编码蛋白●编码蛋白经处理后形成病毒肽-MHC-I类分子，并表达在肿瘤细胞表面刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答●同一种病毒诱发的不同类型的肿瘤均可表达相同的抗原●具有较强的免疫原性，在患者血清中可检出较高效价相关病毒抗体

第18页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三3.自发性肿瘤的抗原●人类大多数肿瘤属于自发肿瘤，无明显诱因●一些类似于化学因素诱发的肿瘤，有明显的个体特异性●一些类似于病毒诱发的肿瘤具有共同抗原第19页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（四）正常细胞成分的异常表达分化抗原过度表达的抗原胚胎抗原细胞突变产生的独特型抗原第20页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第二节机体抗肿瘤的免疫学效应机制

正常人体每天有1011个细胞处于分裂状态，其中发生突变的几率为10-9~10-7。免疫系统能及时识别和清除突变细胞，保护机体不发生肿瘤，这是免疫监视功能发挥的作用。第21页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三一、抗肿瘤的细胞免疫机制（一）、T细胞1.CD4+Th

CD4+Th细胞被APC递呈的肿瘤抗原激活，分泌CK、IL-2、IFN-γ、TNF激活Mф、B细胞、NK细胞、CTL杀伤肿瘤细胞：

2.CD8+CTL

直接识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原肽-MHC-I类分子复合物，被激活并增殖，特异性地杀伤肿瘤细胞或致其凋亡。活化的CD8+CTL可分泌细胞毒介质（如穿孔素、颗粒酶和TNFα、β

）和表达FasL,介导肿瘤细胞坏死或凋亡第22页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（一）T细胞3.γδ+T细胞与CTL相似，可直接杀伤肿瘤，但不受MHC限制；可分泌IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF等细胞因子；在IL-2作用下，可以LAK或TIL的形式杀伤肿瘤细胞。第23页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三CD8+、CD4+相互辅助作用第24页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+TCells第25页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三FasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL细胞毒作用第26页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（二）NK细胞非特异直接杀伤靶细胞，不受MHC限制，故NK细胞被视为机体抗肿瘤的第一道防线。杀伤机制：释放穿孔素、颗粒酶；通过Fas/FasL途径；释放NK细胞毒性因子和TNF；ADCC效应；释放IL-1、IL-2、IFN-γ等细胞因子。第27页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

肿瘤特异性抗体

肿瘤免疫

（ADCC）

肿瘤细胞死亡

NK细胞

B/浆细胞

肿瘤细胞

Fc受体Fc受体巨噬细胞第28页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（三）巨噬细胞（Mф）Mф的杀瘤效应：ADCC作用；通过非特异性膜受体直接与瘤细胞结合；Mф分泌TNF、IFN、IL-I、NO等杀伤瘤细胞；非特异性的吞噬和杀伤；激活T细胞释放SMAF，激活Mф特异性杀伤；处理和提呈肿瘤抗原，协助T、B细胞发挥作用第29页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（四）树突状细胞（dendriticcell,DC）可高表达MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、B7和ICAM-1等免疫相关分子，参与肿瘤抗原提呈；内皮细胞被TNF-α、IFN-γ等激活后具有细胞毒作用。第30页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三DC人肿瘤的免疫组化检测揭示，肿瘤组织的DC浸润与肿瘤预后相关强有力的APC，肿瘤抗原负载的DC过继转输能诱导CD4+T细胞和CD8+T细胞应答第31页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三二、体液免疫机制补体依赖的细胞毒作用ADCC作用抗体的免疫调理作用抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体干扰肿瘤细胞粘附其他第32页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三靶细胞ADCC作用补体介导的溶解靶细胞

抗体分子在抗肿瘤免疫应答中的作用引起细胞雕亡或生长抑制的信号或封闭作用第33页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三第三节肿瘤免疫学检验

是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。第34页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三一、肿瘤标志物(tumormarkers，TM)

1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物（tumormarker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。在肿瘤患者体液或组织中存在的比正常人更高水平的一类物质。（如酶、糖蛋白、等）第35页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。肿瘤标记物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外（血液、体液）中。第36页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤标志物发展概况1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein单克隆抗体1978Herberman提出肿瘤标志物概念1979英国第7届肿瘤发生TM被确认并应用临床生物学和医学会议1980Koprowski CA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3…...第37页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤标记物发展的历史第一阶段，1846年～1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年～1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年～1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物，AFP、CEA第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125、CA19-9等第38页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三理想的肿瘤标志物灵敏度高特异性强定位性好反应病情监测肿瘤疗效监测肿瘤复发预测肿瘤预后

至今，还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述各项要求!第39页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三肿瘤标记物的分类

由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种：一是按肿瘤标记物的来源，二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。第40页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三按肿瘤标记物的来源分类肿瘤的特异性标记物，指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质。肿瘤辅助标记物，在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高。第41页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三按肿瘤标记物本身的性质分类胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物第42页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三体液中的肿瘤标志物一般分为：胚胎抗原类糖链蛋白类激素类酶和同工酶类蛋白质类癌基因产物类第43页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三3.影响血液和其他体液中肿瘤标志物浓度的因素：肿瘤的大小和瘤细胞的数目瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度瘤组织血液供应的好坏瘤细胞是否有坏死和坏死的程度瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度第44页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三4.肿瘤标志物的临床应用：高危人群的筛查肿瘤的辅助诊断肿瘤治疗效果的评价肿瘤复发的监测和预后的判断第45页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三常用肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β2-微球蛋白（β2-MG）铁蛋白（SF）细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）前列腺特异抗原（PSA）组织多肽抗原（TPA）糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）神经元特异性烯醇化酶（NSE）前列腺酸性磷酸酶（PAP）激素类肿瘤标志物蛋白类肿瘤标志物糖脂类肿瘤标志物酶及同工酶类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物第46页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三1.胚胎抗原类肿瘤标志物：AFPCEA常见肿瘤标志物第47页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（一）AFP的临床应用AFP(alpha-fetoprotein)属糖蛋白抗原。由胚胎肝细胞合成，其次由卵黄囊合成，肠上皮细胞少量产生。分泌到血清中。胚胎时的AFP，1-2个月合成，3个月达高峰，5个月后合成下降。分娩时合成停止。主要AFP的生物学作用;①胚胎时起白蛋白的作用。②保持胎儿不被排斥。③具有免疫抑制作用。④促进肿瘤细胞的生长第48页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三AFP升高的因素生理条件下，，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤第49页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三正常值：≤25ug/L;＞300ug/L有可能是肝细胞癌，妊娠<400ug/L;其他疾患：＜100ug/L第50页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三AFP的临床意义诊断肝癌：

在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值为10～30μg/L，凡AFP>500μg/L持续1个月或AFP>200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％。其他：在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。

3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。良性病变中的AFP升高升高一般是散在的和暂时的，肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L

肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L第51页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三缺点：对原发性肝癌的敏感性只有70％左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊第52页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三(二)CEA(carcinoembryonicantigen)的临床应用

CEA1965年由加拿大学者发现结肠腺癌和胎儿结肠中提取的肿瘤相关抗原,所以被认为是结、直肠癌的特异性标记。CEA属肿瘤细胞的结构抗原，在细胞浆中形成，通过细胞膜到细胞外面，然后进入周围的体液，因此从血清、脑脊液、乳汁、胃液、胸水、及排泄物中均可以检出。

肝脏是CEA分解代谢的场所。应用中发现无器官特异性，但准确率较高。第53页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

CEA是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，分子量180kD，主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下CEA进入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的CEA则进入血液和淋巴液，故血中CEA含量会增高。

CEA的检测：EIA、RIA参考值<5μg/L（97%健康人低于此值）吸烟者可达5μg/L

第54页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清CEA升高见于：☞消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。☞非消化道恶性肿瘤：如乳腺癌、卵巢癌、肺癌有不同程度升高。☞肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝病、胰腺炎和肺部疾病。☞检测胸、腹水或胃液的CEA含量对鉴别诊断有意义。☞CEA与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率。第55页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三CEA的优势

:CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。CEA的局限性:只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。

CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查第56页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三2、糖链抗原类

（carbohydrateantigen,CA）（1）CA15-3：是一种乳腺癌相关抗原；化学本质：>300kD糖蛋白；分泌(或表达)：正常人血清中浓度极低，乳腺、卵巢癌高表达，主要是乳腺癌的标志；主要临床意义：乳腺癌诊断、预后、转归判断与CA153同类的多态性上皮黏蛋白还有MCA、CA27-29、CA549等。第57页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清CA153升高见于：☞乳腺癌：早期阳性率<30%,转移后可达80%。☞其他恶性肿瘤：如卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、其他妇科肿瘤有不同程度升高。☞非恶性肿瘤：肝病、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等疾病，阳性率一般<10%。第58页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

CA125:1984年应用放射免疫技术建立了CA125的单克隆抗体的检测。CA125广泛分布在浆膜表面上皮（胸膜、腹膜、心包膜)和苗勒氏管的衍生物(如输卵管内皮、子宫、及宫颈内膜）。

OC12-5单抗

如图说明CA12-5一种与卵巢癌(ocariancencar)相关的抗原。素细胞黑色(±)卵巢浆液细胞（+）其他肿瘤细胞(–)

胚胎细胞(–)第59页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清CA125升高见于：☞卵巢癌：阳性率约为61.4%。☞其他非卵巢恶性肿瘤：如乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、其他妇科肿瘤有不同程度升高。☞非恶性肿瘤：如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝病等疾病。☞妊娠早期。第60页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（3）CA19-9

是一种与胰腺癌、胆囊癌和胃肠道癌相关的肿标，又称胃肠癌相关抗原。化学本质：3000～5000KD粘蛋白型糖蛋白。分泌(或表达)：正常胰胆体液极微量，胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗原，消化道肿瘤高表达。主要临床意义：消化道肿瘤筛选、检测、胰腺癌诊断、预后判断的较好指标。第61页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清CA19-9升高见于：☞胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌：阳性率约为74.9%，尤其是胰腺癌晚期患者。☞胃癌阳性率约为50%，结直肠癌阳性率约为60%。☞非恶性肿瘤：如急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病。第62页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三一、前列腺特异性抗原

（prostatespecialantigen，PSA）分子量约为34000含糖7％的糖蛋白分子由240个氨基酸组成具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.5～5.5g/L）约为血清（<0.4μg/L）的100万倍，每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3μg/L，每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3μg/L。在血清中PSA以两种生化形式存在，较少（5％～40％）的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.75～1.2小时；大量（60％～90％）存在的是复合型PSA（c-PSA），半衰期约2～3天，临床上测定的是总PSA前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需2～3周。3.酶类肿瘤标志物第63页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清PSA升高见于：☞前列腺癌：阳性率约为75%。☞非恶性肿瘤：前列腺肥大、前列腺炎和泌尿生殖系统疾病。☞采血前进行直肠指诊、前列腺按摩、导尿等，将导致血清PSA升高。第64页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（2）神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)

是烯醇化酶的一种同工酶，根据α、β、γ三个亚基的不同，可分为αα、ββ、γγ、αβ、αγ五种二聚体同工酶。α亚基主要存在于肝、肾等组织；β亚基主要存在于骨骼肌和心肌；γ亚基主要存在于神经组织。γγ同工酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶。第65页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三化学本质：87KD酸性蛋白酶，参与糖酵解。分泌(或表达)：正常脑组织中含量最高，起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织有异常表达。主要临床意义：SCLC、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞肿瘤的诊断、预后判断指标。第66页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清NSE升高见于：☞SCLC：☞神经母细胞瘤、神经内分泌细胞肿瘤。☞NSE也存在于正常红细胞中，故溶血标本影响测定。第67页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（3）α-L-岩藻糖苷酶

(α-L-fucosidase,AFU)

是原发性肝细胞癌的标志物。化学本质：溶酶体酸性水解酶，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。分泌(或表达)：广泛分布于人体各种细胞的溶酶体内以及血液和体液中，以往主要用于遗传性AFU缺乏引起的岩藻糖苷贮积症。主要临床意义：原发性肝细胞肝癌的诊断、预后判断指标。第68页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清AFU升高见于：☞原发性肝细胞肝癌：小肝癌患者中AFU阳性率显著高于AFP。☞其他恶性肿瘤：如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫颈癌等有不同程度升高。☞非恶性肿瘤：肝炎、肝硬化。☞妊娠。第69页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（1）人绒毛膜促性腺激素

(humanchorionicgonadotroopin,hCG)本质：45kD糖蛋白类激素，有α、β两个亚基。分泌(或表达)：胎盘滋养层细胞，恶性肿瘤异常表达。主要临床意义：早孕，生殖细胞肿瘤的诊断、预后判断指标。4.激素类肿瘤标志物第70页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清hCG升高见于：☞滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤：如葡萄胎、绒毛膜细胞癌、精原细胞睾丸癌等，绒癌100%升高。☞其他恶性肿瘤：如乳腺癌、肺癌、胃肠道癌、胰腺癌等有不同程度升高。☞非恶性肿瘤：如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等。第71页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（2）降钙素

(calcitonin,CT)

本质：3.5kD多肽激素。分泌(或表达)：主要是甲状腺滤泡旁细胞即C细胞分泌，恶性肿瘤异常表达。主要临床意义：甲状腺髓样癌的诊断、预后判断指标。第72页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清CT升高见于：☞甲状腺髓样癌：☞其他恶性肿瘤：如乳腺癌、肺癌、胃肠道癌、胰腺癌等有不同程度升高。☞非恶性肿瘤：肾功能衰竭。☞CT在血液中的半衰期很短约为10min，才标本后应及时处理，冷冻保存。第73页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（1）β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2M)本质：分子量为11800的单链低分子量蛋白。分泌(或表达)：人体除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞以外，所有的有核细胞都有β2M，特别是淋巴细胞表面。主要临床意义：恶性肿瘤和肾脏疾病的诊断、预后判断指标。5.蛋白质类肿瘤标志物第74页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清β2M升高见于：☞恶性肿瘤：如肝癌、肺癌、胃肠道癌、MM、淋巴瘤等有不同程度升高。。☞肾脏疾病，如急慢性肾盂肾炎、肾小管损害等。☞肾移植排斥反应时，尿中β2M升高。☞免疫性疾病，如SLE、类风湿性关节炎、AIDS等。第75页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（2）铁蛋白(ferritin,Fer)

是体内含铁最丰富的蛋白，是判断体内是否缺铁的敏感指标。本质：分子量为11800的单链低分子量蛋白。分泌(或表达)：主要在肝脏合成，恶性肿瘤合成能力较强。

主要临床意义：恶性肿瘤的诊断、预后判断指标。第76页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三血清铁蛋白升高见于：☞恶性肿瘤：如白血病、淋巴瘤、胰腺、肺或肝脏的实体肿瘤及乳腺癌复发或转移时。☞各种炎症感染，急性心梗、反复输血等。肝硬化、肝坏死及其他慢性肝病。☞铁蛋白<1.2ug/L时即可诊断为缺铁，是诊断隐形缺铁的可靠指标。

第77页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三6.其他肿瘤标志物CA50——胰腺癌、结肠癌、胃癌等CA72-4——胃癌、黏液性卵巢癌等CA242——胰腺癌、结肠癌、胃癌等PAP——前列腺癌SCC——子宫颈癌、肺癌、头颈部鳞癌唾液酸——肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤EB病毒抗原/抗体——鼻咽癌、B细胞淋巴瘤TPA——前列腺癌、膀胱癌、消化道恶性肿瘤细胞角蛋白19片段——NSCLC第78页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三（三）肿瘤标志物检测的注意事项1.标本采集:

各种物理检查对TM检测的影响药物对TM检测的影响标本保存对TM检测的影响溶血标本对TM检测的影响酶类和激素类肿瘤标志物的特点第79页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三2.检测方法和试剂：方法学的差异试剂盒的差异测定标准化的问题

因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。第80页，讲稿共86页，2023年5月2日，星期三

3.TM检测的干扰因素⑴携带污染(carry-over)⑵“钩状效应”（hookeffect）⑶嗜异性抗体：可导致在无抗原的情况下，出现肿瘤