类风湿关节炎诊治新进展

关于类风湿关节炎诊治新进展第1页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三概述1.

RA是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。2.患病率为0.8%，女性约为男性的3倍，患病率随年龄增长而增加。3.家系研究表明RA具有遗传易感性。HLA-DR4是RA的主要遗传风险因素。第2页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三RA的发病与哪些发病因素有关第3页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三一项关于吸烟对RA的影响的研究表明：吸烟合并类风湿关节炎患者抗CCP抗体及RF的阳性率高于不吸烟合并类风湿关节炎患者,且与吸烟量呈正相关。吸烟的类风湿关节炎患者较不吸烟的类风湿关节炎患者关节肿胀数、压痛数、畸形数、DAS28评分、疾病总体评分(VAS)及急性时相反应物(ESR/CRP)均高于对照组。新近研究发现：

患者家族聚集性不受性别的影响，吸烟及超重与关节炎的发生显著相关,对有吸烟史并且超重的人随访到27个月时,关节炎的风险由28%增加至60%。中等量饮酒可减低RA的患病风险，但在男性患者中,未发现饮酒与疾病活动性的相关性。第4页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三发病机制1.发病机制示意图：

T细胞活化第5页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4＋T细胞）活化和巨噬细胞活化（B细胞、树突细胞、血管内皮细胞均可作为APC），可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：

TNF-α：促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。

IL-1、IL-6：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。

3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。第6页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三病理1、滑膜炎：基本病理改变

（1）急性期:渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质。2、血管炎：可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。第7页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三病

理3、类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。第8页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三临床表现前驱症状:

乏力、全身不适、低热、体重下降、食欲下降、

偶有肌肉酸痛起病缓慢、隐匿，少数急剧；呈慢性病程、反复发作关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎第9页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三关节表现1、晨僵常长达1h以上。

2、肿胀、疼痛与压痛对称性、持续性，常见腕、掌指关节、近端指间关节、足趾、踝、膝、肘、肩等关节

3、关节畸形最常见腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮孔花样表现。4、特殊关节受累：颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限;髋关节受累少见。5、关节功能障碍重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能理第10页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三第11页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三第12页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三关节功能状态分级Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限Ⅲ级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限第13页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三关节外表现1.类风湿结节

提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统。3.肺损害

•肺间质病变30%•肺结节样改变

•胸膜炎第14页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三关节外表现4.心脏损害心包炎5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害很少累及肾。7.神经病变脊髓受压（由颈椎骨突关节）、腕管综合征（正中神经在腕关节处受压引起）、多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起第15页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三关节外表现8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9.Fetly综合征（Fetlysyndrome）

RA伴有脾大、中性粒细胞减少等

10.干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）约30%～40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征。第16页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三实验室检查及其他检查血常规

：活动期轻至中度贫血。ESR、CRP：观察疾病活动性和严重性的指标。活动期血沉增快、CRP升高，缓解后下降。血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高第17页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三自身抗体检查1.RF

活动期阳性率达70%数量(滴度)与RA活动性和严重性成正比。RF阳性也可见于多种结缔组织病等2.抗角蛋白抗体谱（1）抗核周因子（APF）抗体（2）抗角蛋白抗体（AKA）（3）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）（4）抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）

第18页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三RF相关的自身抗体名称阳性率（%）特异性（%）

RF60～7086AKA44～7390APF48～6692AFA47～6993anti-CCP47～8296第19页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三其他免疫学检查免疫复合物(IC)70％患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)

急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症第20页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三影像学检查关节X线检查—关节病变的分期

I期关节端的骨质疏松；

II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；

Ⅲ期关节面出现虫凿样破坏性改变；

Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况第21页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三诊断标准第22页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三2010年ACR/EULAR关于RA的诊断(分类)标准。项目分值(1)关节受累(0～5)①1个大关节0②2～10小关节1③1～3个小关节(伴或不伴大关节受累)2④4～10个小关节(伴或不伴大关节受累)3⑤＞10个关节(至少一个小关节受累)5(2)血清学［(确诊至少需要一条，0～3)］①ＲF和ACPA均为阴性0②ＲF和/或ACPA低滴度阳性2③ＲF和/或ACPA高滴度阳性3(3)急性时相反应物［(确诊至少需要一条，0～1)］①CＲP和ESＲ均正常0②CＲP和ESＲ异常1(4)症状持续时间(0～1)①＜6周0②≥6周1适用人群:至少有一关节明确表现为滑膜炎(肿胀)，滑膜炎无法用其他疾病解释;≥6分可诊断为ＲA。第23页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三活动性判断

疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标(如ESＲ、CＲP和血小板)等。缓解标准①晨僵时间低于15min;②无疲劳感;③无关节痛;④活动时无关节痛或关节无压痛;⑤无关节或腱鞘肿胀;⑥ESＲ(魏氏法)女性＜30mm/1h，男性20mm/1h。符合5条或5条以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解;有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。第24页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)

主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。①男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱；③与遗传基因HLA-B27有关；④90%～95%的患者RF为阴性。银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但ＲF阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。骨关节炎(osteoarthritis，OA)

为退行性关节病，本病特点：①发病年龄多在50岁以上；②累及膝、髋等大的负重关节；③关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；④血沉正常，RF阴性；⑤X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等第25页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三治疗目的①减轻关节肿痛和关节外的症状②控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能③促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键第26页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三药物治疗(一)非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等。注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs虽能减轻ＲA的症状，不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用NSAIDs治疗ＲA，最佳选择是与DMAＲDs联合应用。第27页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三第28页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三（二）DMARDS有减轻或阻止关节破坏的作用，可能保存关节的完整性和功能。临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即开始用DMARDS治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏。从疗效和费用等考虑，首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs第29页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三ＲA常用的DMAＲDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应

（个月）（mg）甲氨蝶呤1～27.5-15/w

po、im、ivgtt柳氮磺吡啶1～21000每日2-3次po来氟米特1～210～20每日1次po

羟氯喹2～4200每日1～2次po硫唑嘌呤2～350～150每日1次po第30页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三注意事项*每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周1次给药。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。故服药期间，应定期查血常规和肝功能。*一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法:每日250～500mg开始，之后每向增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，如4个月内无明显疗效应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能.*主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。甲氨蝶呤柳氮磺吡啶来氟米特第31页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三起效慢，服用后3~4月疗效达高峰，有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。一般100mg/d，维持量为50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括血小板减少、贫血)，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症RA。常用剂量3～5mg/kg，维持量是2～3mg/kg。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。羟氯喹硫唑嘌呤环孢素第32页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三SAARD联合用药有建议不仅要早而且要联合用药。理由是关节软骨破坏在最初2年最明显。联合用药可根据药物毒性、作用机制及药代动力学特点，以求得最佳协同作用。SAARD联合应用的优点：1.因可能产生的协同作用，可使所用的药物剂量减少，药物毒性也降低。2.一个药可减少另一个药的毒性，如羟氯喹可减少甲氨蝶呤的肝脏损害作用。第33页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素(glucocorticoid,GC）其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素可缓解多数患者的症状，并作为DMAＲDs起效前的“桥梁”作用或NSAIDs疗效不满意时的短期措施。用激素时应同时服用DMAＲDs。激素治疗ＲA的原则是:不需用大剂量时则用小剂量;能短期使用者，不长期使用;并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质松。定期复查骨密度。第34页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三植物药1、雷公藤 雷公藤多甙10mg～20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙白勺总甙600mg，bid-tid

不良反应：大便次数增多，轻度纳差等第35页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三生物制剂大量的动物实验和临床试验资料都显示生物制剂可以很好地控制ＲA和其他自身免疫病的症状，有改善病情的功效。特点是选择性地针对免疫反应中的某一致病因素进行靶向治疗，而不产生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制剂主要有以下几类:①针对炎症细胞招募过程的生物制剂;②针对T细胞功能的生物制剂;③针对细胞因子的生物制剂;④针对滑膜细胞增殖和功能的生物制剂。第36页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤坏死因子α（anti-TNFα）目前所研究的临床最有效的抗细胞因子制剂为TNFα的拮抗剂。在美国可用的有etanercept,一种重组的可溶性TNF-Fc融合蛋白；infliximab,一种嵌合（鼠-人）的抗TNF单克隆抗体。etanercept和infliximab可迅速改善RA患者的症状和体征。早期的RA及以前对DMARDS无效的患者用etanercept病情均得到了改善；已用了足量的MTX但仍进行性活动的患者联合使用etanercept和infliximab均有收益；与单用MTX相比，治疗1年后，用etanercept或infliximab加MTX组X线的进展要慢。infliximab目前仅推荐与MTX合用。第37页，讲稿共43页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤坏死因子α（anti-TNFα）副作用：随机研究并未显示严重的副作用。但有用etanercept或infliximab治疗的患者因严重感染而住院或死亡的情况，在死亡病例中有许多有慢性的感染或感染的危险因子。有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；尚未发现出现肿瘤的机会增加。对于任何对感染易感或有结核病史的患者应小心使用抗TNF-α药物；对于有明