细菌耐药与临床对策讲座

关于细菌耐药与临床对策讲座2023/7/41第1页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/42挑战病原菌抗生素诞生以来，人类开始藐视感染性疾病的危险,对抗菌药物的应用也变得为所欲为。我国成为世界上滥用抗菌素最严重的国家之一。细菌对抗生素耐药的不断增长给临床治疗带来很大的困难，并成为当今医学上的重要问题。尤其是对常用β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类药物的耐药非常突出。我国耐药菌引起的医院感染人数占住院感染患者的30%为了人类的健康，我们必须采取相应的对策。

耐药细菌把人类带回感染性疾病肆意横行的年代第2页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/43一.耐药细菌感染的后果直接后果增加住院时间增加死亡率增加感染发病率增加医疗费用间接后果无法治疗的感染对生产力损失

美国每年估计损失40亿美元第3页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/44二.细菌耐药性在普遍存在的病原微生物中仍以细菌耐药为最常见、最重要。耐药菌可引起医院感染，也可引起社区感染。第4页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/45定义：又称抗药性，指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。

是由细菌变异引起，而且是细菌对某种抗菌药物由敏感变为耐药的变异。有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，即多耐药（MDR），泛耐药（PDR）。细菌耐药性第5页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/46英文缩写

MRSA---------耐甲氧西林金葡菌MRSE---------耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSS-----------葡萄球菌MRS-----------耐甲氧西林葡萄葡菌MSSA----------甲氧西林敏感金葡菌MRCNS-------甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌第6页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/47英文缩写

PISP---------低耐青霉素肺炎球菌PRSP---------高耐青霉素肺炎球菌PSSP---------青霉素敏感肺炎球菌VRE---------耐万古霉素肠球菌ESBLs--------超广谱β内酰胺酶AmpC-------Gˉ所产生染色体介导的头孢菌素酶SSBL--------ESBLs+AmpC第7页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/48耐药菌在革兰阳性球菌中主要是：耐药金葡菌(MRSA)

凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)

耐青霉素肺炎球菌(PRSP)

耐万古霉素肠球菌(VRE)革兰阴性耐药菌中有：

产生超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的耐药细菌：

肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等；

产生AmpC酶的耐药细菌：

主要为肠杆菌属和枸橼酸杆菌属细菌

SSBL：同时产ESBLs和AmpC酶的耐药细菌第8页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/49美国1997年PRSP发生率为40%，匈牙利58%，西班牙44%。在美国肠杆菌属造成医院感染菌血症5—7%。

2000年PRSP发生率：日本37%，韩国77%，香港45%，中国3—5%。2005年10月希腊分离出27株肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类不敏感。08年4月在西班牙巴塞罗那举行的18thECCMID欧洲微生物学和感染病年会对MRSA特别是CA-MRSA给予高度的关注。耐药菌——国外数据第9页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/4101998年7月至1999年6月，13家协作单位：

MRSA

27.6%

MRSE

16.7%PRSP

2.5%

大肠杆菌对多种抗菌药耐药，尤其喹诺酮类环丙沙星58.7%

氧氟沙星60.7%

司巴沙星65.6%

曲代沙星67.4%耐药菌——国内数据第10页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/4112000年4月1日至2001年3月31日，上海地区细菌耐药监测，9家医院的资料：

大肠埃希菌中ESBLS

15.5%—21.3%

克雷伯菌属中ESBLS

24.3%—54.9%

肠杆菌属中ESBLS

8.2%—38.6%

枸橼酸杆菌属中ESBLS

13.4%—39%

葡萄球菌中MRSA

62.7%

葡萄球菌中MRCNS

76.9%

铜绿假单胞对头孢他啶、亚胺培南耐药率16.7%，环丙沙星27.5%。不动杆菌对哌拉西林耐药>50%，对三代头孢菌素和氨曲南耐药率高达45%—60%。

耐药菌——国内数据第11页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/4122001年青霉素对肺炎链球菌耐药香港65％，广州59.7％2002－2003年中国肺炎链球菌耐药性增加，其中：PISP为23.7％，PRSP为22.7％(46.4%)。杭州（PISP20.8%，PRSP31.9%）武汉（26.2%，27.9%）上海（20.8%，31.9%）沈阳（21.5%，13.8％)北京（21.5%，8.6%）肺炎链球菌对阿奇霉素耐药率达80％以上。沈阳100％，杭州90％，北幼90%，上海武汉80％以上。化脓性链球菌对阿奇霉素,克林霉素敏感率仅为5.5%2005年4月王辉报告：肺炎链球菌耐阿奇霉素为92.5%，高水平耐药89.5%。2006年全国多中心细菌耐药检测，PRSP为成人2.5%，儿童19.7%，MRSA58.4%，MRCNS76.3%，ESBL大肠杆菌51.7%，肺炎克雷伯45.2%。铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美洛培南均>30%耐药菌——国内数据第12页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/413三、细菌耐药的控制策略细菌耐药性是感染性疾病治疗面临的最大难题，必须采取综合措施：

加强药政管理对细菌耐药的监测加强对医护人员和病人的宣传教育严格执行消毒隔离制度研制对耐药菌有效的抗菌药物研制质粒消除剂实行行政干预，限制使用和合理使用抗菌药物是当务之急第13页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/414限制高耐药可能性药物的使用，改用低耐药可能性药物的替换用药，如铜绿假单胞感染：用头孢吡肟取代头孢他啶用阿米卡星取代庆大霉素

哌拉西林对铜绿假单胞有高度抗菌活性，单一治疗不增加耐药。

2006年检测铜绿假单胞2323株药敏阿米卡星敏感率为70.1%，特治星为65.69%，头孢他定为64.6%三、细菌耐药的控制策略

第14页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/415四、适当、合理使用抗生素2005年ATS、IDSA对适当的新定义：需符合以下4条：

1、选用正确的抗生素

2、使用最佳剂量

3、给药途径正确

4、必要时联合用药不适当治疗增加耐药和病死率第15页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/416(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物糖肽类抗生素——万古霉素、去甲万古霉素：当前仍是MRSA、肠球菌所致重症感染的首选药。对MRSA有强大的抗菌活性，对其他链球菌属细菌，包括对大环内脂类耐药者均敏感，对大多数肠球菌也敏感（部分屎肠球菌耐药）。

与磷霉素或利福平联合用药：治疗重症葡萄球菌感染

与氨苄西林等联合疗用：治疗肠球菌性心内膜炎第16页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/417

1、均有肾毒性、耳毒性

2、应在血药浓度监测下调整给药剂量及间期。以达到个体化给药，减少毒性反应的发生，使体内达到有效治疗浓度，以保证疗效。

3、肺内血药浓度低。万古霉素、去甲万古霉素应用注意第17页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/418(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物糖肽类抗生素——替考拉宁（Teicoplanin、壁霉素）、（他格适）：

对金葡菌（甲氧西林耐药及敏感者）、肠球菌、肺炎链球菌等链球菌的抗菌活性与万古霉素大致相仿。对部分凝固酶阴性葡萄球菌，如溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌呈现中度耐药。消除半衰期长达70—100小时，主要从肾排泄，用药后80%经尿排出。不良反应较少，且可逆，局部静脉炎明显少于万古霉素，可有一过性转氨酶升高，不发生红人综合征。第18页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/419β内酰胺类

头孢菌素类：头孢托仑酯(Cefditorenpivoxil)和头孢泊肟酯(Cefpodaxineproxetil)

二者均为口服三代头孢菌素，除对革兰阳性菌有高度抗菌活性外，对低耐菌有中等抗菌活性，对MRSA、肠球菌属耐药。

青霉烯类（Penems）：

除对革兰阴性菌有良好的抗菌作用外，对肺炎链球菌，包括PISP、PRSP均具有高度抗菌活性，对粪肠球菌亦有抗菌作用。(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物第19页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/420

链阳霉素类(Streptogramins)：

奎奴普丁/达福普丁(QuinupristinDalfopristin)

对金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素屎肠球菌均有强大抗菌活性。(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物第20页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/421噁唑烷酮类：利奈唑胺(Linezolid，斯沃)

第一个被美国FDA批准上市的噁唑烷酮类抗生素，全面覆盖G+病原菌，对链球菌、葡萄球菌、肠球菌（包括耐万古霉素肠球菌）、耐甲氧西林菌株均有良好抗菌活性。治疗MRSA感染显著提高治愈率和生存率，强大的体液/组织穿透性，快速、足量达到肺部和其它感染部位。肾功能不全,轻、中度肝功能不全及老年患者无需调整剂量。600mg(300ml)/q12hiv（90-120min）疗程10-14天。可序贯治疗,600mg/q12hpo。12岁以下患儿根据体重调整剂量。(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物第21页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/422其他药物（常作为重症感染联合用药之一）：

氨基糖苷类

西夫地酸（褐霉素）

磷霉素利福平(一)治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药物第22页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/423(二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物

革兰阴性杆菌的耐药机制主要是产β内酰胺酶的问题。

1、肠杆菌科细菌中肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希杆菌主要产生超广谱β内酰胺酶(ESBLs);

2、肠杆菌属和枸橼酸杆菌属主要产AmpC酶。第23页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/424ESBLs

ESBLs菌株，据NCCLS规定，细菌室必须报告青霉素、头孢菌素、氨曲南耐药。

ESBLs治疗首选碳青霉烯类、头霉素、β内酰胺酶抑制复合剂（舒普深）、氨基糖苷类有一定敏感性。(二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物第24页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/425AmpC

阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌属、普通变形杆菌

①三代头孢菌素耐药②β内酰胺酶抑制剂复方耐药③单环类耐药④四代头孢菌素敏感⑤碳青霉烯类敏感

临床对策：中、重度感染者选用亚胺培南、头孢吡肟、阿米卡星，避免使用三代头孢菌素及酶抑制剂复方。(二)治疗耐药革兰阴性菌的抗菌药物第25页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/426

ESBLs

AmpC耐药谱多重多重

头孢吡肟多敏感敏感三代头孢菌素多耐药不敏感对棒酸敏感不敏感头孢哌酮/舒巴坦大多敏感耐药哌拉西林/三唑巴坦大多敏感耐药头霉素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感ESBLs与高产AmpC之差别第26页，讲稿共31页，2023年5月2日，星期三2023/7/427多重耐药的非发酵菌的治疗

铜绿假单胞——头孢吡肟、亚胺培南、舒普深、哌拉西林

鲍曼不动杆菌——亚胺培南、头孢吡肟、舒普深

铜绿假单胞+不动杆菌——头孢吡肟、或碳青霉烯类、或头