急性白血病诊疗常规

急性白血病诊疗常规【相关检查项目】常规检查一.化疗前完成以下检查1、血常规+血涂片+网织红细胞2、尿常规、大便常规+潜血、血型、Rh因子3、MIC分型（1）形态学：骨髓涂片、细胞化学染色，包括过氧化物酶、糖原染色，必要时作脂酶（非特异性脂酶及氟化钠抑制试验、特异性脂酶、脂酶双染色）（2）免疫表型（取骨髓5毫升，肝素抗凝，若白细胞计数高且白血病细胞比例也高者可取周围血细胞遗传学：APL/RARα融合基因；Ph1染色体和/或bcr/abl融合基因；MDR-1基因表达和/或P-170。（3）血液生化：肝肾功能、电解质、血糖、乙肝5项、抗HCV、抗HIV、血尿酸；拟用左旋门冬酰胺酶者，加查血清淀粉酶、凝血酶原时间和活动度、纤维蛋白原。拟用蒽环类药物及三尖杉类药物者加查心肌酶谱。4、胸片、心电图、腹部B超。5、细菌学检查：咽、鼻拭子培养；皮肤、黏膜破溃炎症处，应做局部拭子培养；怀疑肛周感染者应做肛周拭子培养；下呼吸道感染者做痰培养。高热、寒战原因不明者应连续做血培养2-3次，且宜在使用抗生素前抽取。6、AML-M3，或伴全身广泛出血者，做DIC全套检查（3P试验、优球蛋白溶解时间、FDP定量、纤维蛋白原半定量、PT+A、APTT、D-二聚体等）7、ALL及AML-M4、M5行腰椎穿刺，检测颅内压及脑脊液常规、生化、找幼稚细胞，同时鞘内注药。二.化疗中及化疗间期的检查：1、化疗中血常规每周2次，白细胞或血小板明显下降者每1-2天1次，使用全反式维甲酸后白细胞明显上升者也应每1-2天查一次，化疗间期每周1次。白细胞分类，原则上每周1次必要时可增加检测次数。2、尿常规、大便常规+潜血，每1-2周1次。化疗期间特别注意尿PH及尿酸结晶。3、肝肾功能、电解质、血糖、血尿酸等至少每周1次，异常时及时复查。乙肝5项、抗HCV、抗HIV等每4周一次。4、用蒽环类药物及三尖杉类药物、大剂量阿糖孢苷者每疗程前后均需查心电图、心肌酶谱。5、用左旋门冬酰胺酶者，用药前做皮试，皮试液浓度为10单位/0.1毫升。每疗程前后查肝功能、PT+A、血糖、血清淀粉酶。6、AML者完全缓解后行腰穿检查及鞘内给药。【诊断标准】一、形态学分型（FAB分型）（一）AML1、M1（粒细胞未分化型）：BM原始细胞I型及II型占非红系有核细胞（NEC）90%及以上。2、M2（粒细胞部分分化型）：BM原始细胞I型及II型占非红系细胞（NEC）30-89%，单核细胞＜20%，分化的粒细胞＞10%。3、M3（颗粒增多的早幼粒细胞型）：BM中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，在NEC中＞30%。又分三种类型：①粗颗粒型（M3a）②细颗粒型（M3b）③变异型（M3v）：BM形态近似M3a或M3b，但周围血早幼粒细胞胞核为双叶、多叶或肾形，胞浆中嗜天青颗粒少，甚至缺如，而部分细胞仍程典型的异常早幼粒细胞形态。4、M4（粒-单细胞型），有下列几种情况：BM中NEC的原始细胞＞30%，原粒及以下各阶段细胞占30-79%，各阶段单核细胞＞20%和/或外周血原粒＞5×109/L。另有M4变异型，称M4E0，嗜酸细胞＞NEC的5%，且胞浆中同时出现嗜碱性颗粒，和/或伴不分叶的嗜酸性粒细胞，染色体畸形（ivt16）5、M5（单核细胞型）：又分为M5a（原始单核细胞型）及M5b；前者BM中原始细胞＞或=80%，后者则＞30%。6、M6（红白血病）：BM中原始细胞占NEC的30%及以上，红系占有核细胞总数的50%及以上。7、M7（巨核细胞型）：BM原始巨核细胞≥30%。还需电镜检查血小板过氧化物酶阳性，或免疫学检查血小板膜蛋白IIb/IIIa或因子VIII相关抗原阳性。（二）ALLL1：胞体小，较一致；胞浆少；核型规则、核仁小而不清楚，少见或不见。L2：胞体大，不均一；胞浆常较多；核型不规则，常呈凹陷、折叠。核仁清楚，一个或多个。L3：胞体大，均一；胞浆多，深兰色，有较多空泡，呈蜂窝状；核型规则。核仁清楚，一个或多个。二、细胞化学染色（一）过氧化物酶染色（POX）、苏丹黑染色（SSB）染色AML阳性，ALL阴性。（＞3%为阳性）（二）脂酶染色α萘酚醋酸脂酶（α-NAE），单核细胞强阳性，且被氟化钠抑制；粒细胞阳性不被氟化钠抑制。萘酚AS-D氯醋酸酶（NAS-D-CAE），粒细胞阳性，M3的早幼粒细胞呈强阳性，单核细胞阴性。脂酶双重染色，原、早幼粒细胞呈兰色，原、幼单核细胞呈暗红色。α丁酸萘酚脂酶（α-NBE），单核细胞强阳性，且被氟化钠抑制，粒细胞阴性或弱阳性。（三）糖原染色（PAS反应）幼红细胞及原、幼淋巴细胞呈阳性，单核、巨核细胞呈弱阳性。（四）酸性磷酸酶（ACP）染色T淋巴细胞及巨核细胞呈强阳性，原、幼粒及单核细胞阳性。（五）血小板过氧化物酶染色电镜下巨核细胞膜及内质网阳性。三、免疫学分型根据急性白血病细胞表面分化抗原的不同进行分型。（一）ALL各亚型细胞表面主要阳性标志1.裸型（Null-ALL）HLA-DR，其他CD大多数阴性。2.普通型（C-ALL）CD10，CD19。3.前B细胞型（Pre-B-ALL）CD19，CD20，CD22，Cyu4.B细胞型（B-ALL）CD19，CD20，CD22，SmIg5.前T细胞型（Pre-T-ALL）CD7，CD5，CD26.T细胞型（T-ALL）CD7，CD5，CD2、CD3、CD4、CD8（二）AML各亚型细胞表面主要阳性标志M1CD33、CD13、CD15M2CD33、CD13、CD15M3CD33、CD13、CD15但HLA-DR及CD34应阴性。M4CD33、CD13、CD15、CD14M5CD33、CD13、CD15、CD14M6CD33、CD13。此外，CD71（转铁蛋白受体）、血型糖蛋白A及红细胞膜收缩蛋白也阳性。M7CD41、CD42、CD61、VWF四、细胞遗传学克隆性细胞遗传学异常发生率高，但除少数类型外，变异范围甚大，仅下列几种异常和分型有一定关系。1.t（8；21）见于10%-15%的AML，主要为M2。2.t（15；17）见于AML，主要为M33.inv/del（16）（q22）见于5%的AML主要见于M4E0。4.t（9；22）见于25%的成人ALL，基本上无免疫表型特异性。【并发症】一、感染二、出血大多数病人有不同程度的出血，主要和血小板减少有关，但有时需要考虑DIC的可能，罕见的情况为合并原发性纤溶。应从临床和实验室两方面进行诊断和鉴别。1、临床注意观察有无大片皮肤瘀斑,有无伤口或切口渗血不止.急性白血病并发的DIC以出血为主要特征,而脏器血栓形成致功能受损,以及原因不明的突发性休克少见.2、实验室检查（1）凝血酶原时间及活动度(PT+A)（2）激活的部分凝血活酶时间(APTT)（3）纤维蛋白原半定量或定量(FIB)（4）血浆鱼精蛋白副凝试验(3P)（5）纤维蛋白原降解产物(FDP)（6）D-二聚体（7）优球蛋白溶解时间.诊断DIC必须首先从临床上想到,进行实验室检测证实,对实验结果也应结合病情解释.典型的DIC实验室检测结果为:PT、APTT延长，Fg减少，3P试验阳性，FDP及D-二聚体增高，优球蛋白溶解时间缩短。三、中枢神经系统白血病（CNS-L）中枢神经系统症状、体征：如颅内压增高的症状及体征、颅神经麻痹、偏瘫、截瘫、神智和/或精神异常、抽搐等。腰椎穿刺时颅内压＞200mmH2O脑脊液中有核细胞＞0.01×109/L脑脊液蛋白定性阳性，定量＞45mg/dl，或糖降低(＜同时测定血糖值的一半)脑脊液找到白血病细胞(如当时周围血中有白血病细胞,而腰穿有明显损伤者,应复查后确定,以排除腰穿操作带来的假象).出现上述第1-4项任何一项,而又能排除其他中枢神经系统疾病者，可拟诊为CNS-L。单独出现上述第5项，或同时具有其他1-4项，则可确诊为CNS-L。维甲酸综合征在全反式维甲酸治疗AML-M3过程中，当外周血白细胞明显升高的同时，出现高热、呼吸困难、肺部浸润征象、胸膜和/或心包积液等表现，且能除外肺部感染可诊为维甲酸综合征，并在停用全反式维甲酸及加用肾上腺皮质激素后逐渐好转，部分病例加用化疗后也能缓解。【预防、治疗】一、预防（一）感染1、保持环境整洁。2、严格静脉穿刺的无菌操作，操作人员穿刺前必须认真洗手。静脉插管者应予以精心护理。口腔护理，保持口腔卫生。口腔溃疡者局部涂以溃疡散，鹅口疮者涂以2%龙胆紫及含服制霉菌素50万单位，每日3-4次。3、保持大便通畅，原有肛周疾病者应每日行1：2000高锰酸钾坐浴1次。4、严重粒缺者(＜=500/ul)，即使体温正常，也应予以一般广谱抗生素。（二）出血血小板≤20×109/L，或已有较多皮肤出血点、瘀斑，或已有口、鼻黏膜出血者，应及时输注血小板，每周1-2次。给予肾上腺皮质激素。(三)CNS-LAML：CR时鞘内注射（IT）MTX7.5mg/m2/次，地塞米松2mg/次，如颅内压及脑脊液检查正常，连续IT用药，每周2次，共5次。有条件时可以Ara-C15mg/m2/次，和MTX交替应用。注意Ara-C质量必须符合IT要求。M4、M5预防用药同ALL。ALL诊断后即IT，药物同AML，如颅内压及脑脊液正常，待CR后2周内再按AML方式连续IT用药4次，此后每8周1次，共2年。高危ALL宜行全颅放疗，总量20GY，放疗结束后仍以相同药物IT，每8周1次，共2年。二、治疗1、白血病治疗2、诱导缓解治疗①AML标准方案：DA柔红霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-3阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7参考方案：HA高三尖杉脂碱（HHRT）3-4mg/m2/d，ivd1-7阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7化疗骨髓检查，如原+早（幼）≥20%，增生活跃及以上，可考虑开始下一疗程。若骨髓抑制则待抑制解除后，开始下一疗程。一般两疗程间隔2周左右。应用2疗程，骨髓原+早（幼）≥20%，则更换其他方案。附：M3治疗方案全反式维甲酸（ATRA）20-40mg/m2/d，pod1-45注意事项：⑴治疗后血WBC＞＞10-15×109/L，应立即加用化疗，可选用阿糖胞苷（Ara-C）100mg/m2/d，IHQ12h5-7天，或选用足叶乙甙（VP16）50mgpo2/d，5-7天。⑵若出现维甲酸综合征，停维甲酸，即用地塞米松（Dex）10mgivQ12h至症状控制。如WBC明显升高，应同时进行第⑴项处理。⑶合并凝血障碍或DIC，主要应补充血小板、凝血因子（通常用新鲜血浆）及抗纤溶药物，有纤溶机能亢进时慎用肝素。②ALL标准方案：VDLP长春新碱（VCR）1.5mg/m2/d，ivd1、8、15、22柔红霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-315-17左旋门冬酰胺酶（L-ASP）6000U/m2/d，imd17-28强的松（Pred）40-60mg/m2/d，pod1-14，d15始逐渐减量至d28天停用参考方案：VDCP长春新碱（VCR）1.5mg/m2/d，ivd1、8、15、22柔红霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-315-17环磷酰胺（CTX）600mg/m2/d，ivd1，15强的松（Pred）40-60mg/m2/d，pod1-14，d15始逐渐减量至d28天停用化疗第14天骨髓检查，骨髓增生活跃及以上，则继续完成VDCP第3，4周治疗，第35天再次做骨髓检查，如原+幼淋≥20%，骨髓增生活跃及以上，应开始第2疗程。一般4周为一疗程。应用2-3疗程，骨髓原+幼淋≥20%，则更换其他方案。巩固强化治疗①AML骨髓达CR标准后2周开始,进行9个疗程的治疗，每疗程间隔2-3周，每疗程后行1次骨髓检查。M3也同样进行，但治疗间歇期仍用ATRA。治疗序贯选用下列方案：DA；HA；MD-Ara-C，共3个循环.MD-Ara-C：Ara-C1.0g/m2/次，ivdripq12h6-8次。②ALL骨髓达CR标准后2周开始,进行9个疗程的治疗，每疗程间隔2-3周，每疗程后行1次骨髓检查。治疗序贯选用下列方案：（1）VDLP或VDCP，（2）EA，（3）HD-MTX，共3个循环.具体方案：EA：VP16100mg/m2/d，ivd1-7阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7HD-MTXMTX1.5g/m2/天，ivdrip仅用1天，1/3量在1-2小时内快速静脉输入，余2/3量维持24小时静脉滴入。同时鞘注MTX10mg。停药18-24小时后使用四氢叶酸钙9-12mg/m2，im，Q6h，共8次进行解救。有条件者，无论是AML还是ALL，在CR后3-6个月争取行自体外周血干细胞移植（APBS/PCT）或异体骨髓移植（Allo-BMT）。维持治疗①AML经巩固强化治疗后仍CR者，应继续治疗2年，称为维持治疗，第1年每2月1次联合化疗，第2年每3月1次联合化疗，方案以DA-HA交替为原则，如DNR总量已达500mg/m2，则以米托蒽醌（MTZ）、胺丫啶（AMSA）等取代。在联合化疗间歇期，宜每周序贯口服下列药物：第1周六硫鸟嘌呤（6-TG）或六巯基嘌呤（6-MP），剂量均为100mg/m2/d，ivd1-5，第2周MTX15mg/m2/d，ivd1，4。第3周VP1675mg/m2/d，d1-5.②ALL治疗原则同AML,联合化疗方案取(1)VDCP组成同诱导缓解治疗,但时间缩短为2周.(2)EA.上述两方案交替进行.如DNR总量已达500mg/m2，则以米托蒽醌（MTZ）、胺丫啶（AMSA）等取代。在联合化疗间歇期，宜每周序贯口服药物,用药同AML。巩固强化及维持治疗期间的实验室监测：A：骨髓检查。联合化疗前做一次，或在两次联合化疗前做一次。B：血象，每于下一次治疗方案开始前做一次。C：肝、肾功能、尿常规。联合化疗前做一次。D：心电图，每于使用含DNR、HHRT、MTZ方案化疗前做一次。高白细胞白血病治疗外周血WBC≥100×109/L，称为高白细胞血症。治疗措施为：足量饮水和/或补液，并加用碳酸氢钠。羟基脲（HU）1.5-2g/次，poq6h，共6次。别嘌呤醇0.2po3/d，防止高尿酸血症。白细胞分离术，利用血细胞分离机操作每次约可减少循环中30%的白细胞，并可避免高尿酸血症的产生，连续2-3天。复发或难治性急性白血病的治疗.CR后6个月复发者，仍选用诱导缓解方案治疗。CR后6个月内复发者，或用标准方案2疗程治疗未达PR者，应改用MD-Ara-C单用，或再加用VP16（100mg/m2/dd1-3），MTZ（5mg/m2/dd1-3），AMSA（75mg/m2/dd1-3）之一。一旦获CR，有条件者应立即行APBS/PCT，或Allo-BMT。如继续化疗，存活一年者＜10%。老年急性白血病的治疗60岁以上患者宜行个体化治疗：全身情况良好，无其他器质性疾患者，仍可选用标准方案。全身情况较差，或/和并发其他器质性疾患者，骨髓增生不良者，宜选用改良的标准方案，即减少1/3-1/2剂量，或以阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2/d，ihQ12h14-28天，或高三尖杉脂碱（HHRT）1mg/m2/d，iv14-28天。急性白血病合并妊娠的治疗妊娠第1-3个月者不宜化疗，否则易导致胎儿损伤，故应终止妊娠后再化疗。妊娠第4个月开始，可进行化疗，原则上取标准方案，剂量酌情减少。临近分娩前1月，宜暂停化疗，刚诊断者也不宜开始化疗，均应待分娩后1-2周才能化疗。如产后恢复正常，则可取标准方案。中枢神经系统白血病(CNS-L)的治疗MTX7.5mg/m2(或Ara-C15mg/m2)+地塞米松2mgIT,2-3天,至症状、体征消失，或明显好转，同时颅内压、CSF正常后逐渐延长注射间歇期，最后改为8周1次，维持2年。也可在CNS-L基本控制后，给予放射治疗，全路颅照射总量为20GY左右。完成放疗后是否继续间歇IT，可随患者情况而定。三、并发症的治疗1.感染1）病原学治疗①细菌感染：病原菌明确后根据敏感试验结果选用相应的抗生素，病原菌未明确前的选药原则为：A一般感染。选用一种氨基糖甙类及一种第2代头孢菌素，或对G-菌有效的半合成青霉素类抗生素。B重症感染。及早选用第3代头孢菌素类抗生素，如复达欣；或泰能。严重粒缺者宜再和一种氨基糖甙类合用，以发挥协同作用。C不能排除G+球菌感染者，应及早加用万古霉素。D特殊细菌（如军团菌）、支原体感染，应结合流行病学考虑，及早选用大环内酯族抗生素。②霉菌感染：经积极三联抗菌治疗3-5天，仍未能控制者，应疑有霉菌感染，需停用抗细菌抗生素，换用抗霉菌药物。已明确为霉菌感染者，应当立即选用抗霉菌药物。常用药物有：A二性霉素B，抗菌谱广，疗效肯定，但毒性大，包括寒战、发热、肝肾心等实质性损害、低血钾、白细胞、血小板减少等。有条件时应行血药浓度监测。使用时逐渐加量，每日通常最高用量为20mg-30mg，缓慢静脉滴注。B氟康唑，对白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌等有效，且能透过血脑屏障。有口服和静脉两种制剂，剂量为0.2-0.4g/d。其毒性低。不良反应少。C依曲康唑主要用于曲菌感染，剂量为0.2-0.4g/d。其毒性低。不良反应少。D5氟胞嘧啶对白色念珠菌、新型隐球菌有效，曲菌无效，有抑制骨髓及肝毒性，也可致结肠炎，不宜常规应用。剂量6-8g/d口服。③病毒感染选择的药物有限，且仅对某些病毒有效。常用药物：A无环鸟苷对疱疹病毒有效，如单纯疱疹、带状疱疹病毒，不良反应为肝肾损害及产生精神症状。剂量1g/d。分次口服或静注。B丙氧鸟苷（更昔洛韦）对疱疹病毒及巨细胞病毒均有效，但对后者引起的间质性肺炎疗效欠佳。本药粒细胞减少发生率达75%，还可使血小板降低。剂量7.5mg/kg/d。C干扰素，对疱疹病毒及肝炎病毒有效，作用慢，疗程长，至少2-3月。不良反应为发热、肌痛等流感样症状，连续用药大多可消失。剂量为200-300万U/d，肌注，每周3次。（疱疹病毒感染首选无环鸟苷，巨细胞病毒感染首选丙氧鸟苷，乙、丙型病毒性肝炎首选干扰素。）④结核感染：并存陈旧性肺结核者，应预防性给予异烟肼，0.3g/d，持续整个化疗期间；病因未明的持续高热，疑为结核感染者应选用正规三联抗痨治疗，至少1-2月。根据疗效决定是否继续使用；已明确为结核所致者，应予以较强的三联抗痨治疗1年左右。2）细胞因子治疗粒细胞缺乏伴高热者，在化疗休息期可应用G-CSF或GM-CSF200ug/m2/d，皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L，通常需应用7-10天，如仍不升则可停用。3）粒细胞输注粒细胞输注有可能带入病毒，主要是巨细胞病毒；可在肺内聚集，