类风湿性关节炎合并骨质疏松

目录(mùlù)风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学风湿性疾病患者骨质疏松(shūsōnɡ)发病率风湿性疾病并发骨质疏松症危害风湿性疾病并发骨质疏松症的机制风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗第一页，共三十三页。整理课件类风湿性关节炎骨质疏松(shūsōnɡ)的发病率RA患者OP和骨量减少的发生率分别(fēnbié)为35.9％和42.2％，明显高于对照人群的15.0％和16.7％1绝经后女性和≥50岁的RA患者，52％达到WHO的OP诊断标准2SLE患者OP和骨量减少的发生率分别为4％~23％和25％~46％3AS患者OP相关的椎体压缩性骨折的发生率为21%,是对照人群的5倍以上4RA：类风湿性关节炎；OP：骨质疏松(shūsōnɡ)；SLE：系统性红斑狼疮；AS：强制性脊柱炎1.YoonJetal.KoreanJInternMed.2010;25(4):436-46.2.藏谋圣,等.中华风湿病学杂志.2010,14(1):44-47.3.石慧,等.中国骨质疏松杂志.2010,16(8):611-615.4.ElMaghraouiA.Osteoporosisandankylosingspondylitis.JointBoneSpine.2004;71(4):291-295.风湿性疾病常见的并发症是骨质疏松及其相关的脆性骨折第二页，共三十三页。整理课件治疗(zhìliáo)且具有诊断类风湿性关节炎合并骨质疏松患者类风湿性关节炎2000万接受治疗未接受治疗23.3%，466万早期或急性期（骨质疏松期）中期或亚急性期（破坏期）晚期或慢性期（严重破坏期）末期或缓解期（强直期）稳定期）2-6个月至1年内1-3年3年以上临床无需特殊治疗诊断目测问询症状（变形、疼痛、骨折）1.14%，约5万X光有影像学变化BMDT<-2.544%,205万7%,33万5%,10万80%,26.5万41万老年型和绝经后的骨质疏松(shūsōnɡ)各有多少？与二膦酸盐竞争(jìngzhēng)第三页，共三十三页。整理课件我国近年风湿性疾病患者骨质疏松症发生率显著(xiǎnzhù)增加（以RA为例）P=0.002骨质疏松(shūsōnɡ)发生率裴必伟,等.中国骨质疏松(shūsōnɡ)杂志.2012,18(4):309-313第四页，共三十三页。整理课件类风湿关节炎合并骨质疏松的市场(shìchǎng)规模若按目前云克治疗骨质疏松使用的剂量和疗程（每周1针，疗程6个月-12个月），云克售价60元/支，

则：（24-48）周ⅹ1支/周/人ⅹ60元/支ⅹ410000人，约有6-11.8亿市场，假如(jiǎrú)10%的类风湿关节炎合并骨质疏松患者在类风湿关节炎稳定后继续使用云克治疗骨质疏松，则有6000万-1亿市场第五页，共三十三页。整理课件风湿性疾病(jíbìng)并发骨质疏松症危害严重骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）骨质疏松性骨折的最常见部位(bùwèi)是脊椎、髋部和前臂远端髋部骨折男性：6%女性：17.5%椎体骨折男性：5%女性：16%腕部骨折男性：2.5%女性：16%WHOStudyGroup,1994WHOtechnicalReportSeriesNo843,Geneva:WHO,1994.1-129.第六页，共三十三页。整理课件骨质疏松(shūsōnɡ)性骨折后果严重骨质疏松性骨折导致病残率和死亡率的增加，治疗和护理费用巨大。髋部骨折后，40%不能独立(dúlì)行走，60%一年后仍需要帮助，33%失去独立生活能力或入住疗养院1。髋部骨折后1年内，死于各种并发症者达20%，而存活者症约50%致残2。1./facts-and-statistics.html.2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐(kuànɡyán)疾病分会，原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(1):2-17.第七页，共三十三页。整理课件髋部骨折(gǔzhé)后的生存率髋部骨折的女性髋部骨折的男性女性男性普通人群的预期寿命2468100.000.250.500.751.00生存率髋部骨折后时间(年)0TrombettiAetal.OsteoporosInt.2002;13:731-737.第八页，共三十三页。整理课件风湿性疾病(jíbìng)并发骨质疏松的重要机制糖皮质激素：广泛应用于风湿性疾病，通过促进OC介导的骨吸收及抑制成骨细胞（OB）介导的骨形成引起OP1,3炎症-RANKL/RANK/OPG系统：介导的破骨细胞（OC）生成(shēnɡchénɡ)增加是诱发风湿性疾病相关OP的重要机制1,2RANKL：NF-κB受体活化因子配体RANK：NF-κB受体活化因子OPG：骨保护(bǎohù)素朱剑,等.军医进修学院学报,2009,30(1):1-2.2.陈娟,等.中国骨质疏松杂志.2012,18(1):83-86.3.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华全科医师杂志,2006,5(8):460-461.第九页，共三十三页。整理课件由糖皮质激素治疗(zhìliáo)的常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.第十页，共三十三页。整理课件糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）与骨折(gǔzhé)发生JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.第十一页，共三十三页。整理课件糖皮质激素类（GCs)引起(yǐnqǐ)骨折的BMD阈值更低糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为16.1%，高于未使用者7.0%，RR粗率为2.48%(95%CI:1.20-5.12)校正(jiàozhèng)年龄、基线BMD、既往椎骨骨折、身高及体重后，RR为5.67(95%CI:2.57-12.54)第十二页，共三十三页。整理课件GCs引起(yǐnqǐ)骨折的BMD阈值更低基线BMD是椎骨骨折的决定因素(yīnsù)，但糖皮质激素应用者在任一BMD水平的骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者基线腰椎骨密度应用糖皮质激素未用糖皮质激素椎骨骨折发生率4035302520051015-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5第十三页，共三十三页。整理课件糖皮质激素通过(tōngguò)多种途径诱发骨质疏松症糖皮质激素成骨细胞：增殖↓、分化↓、凋亡↑破骨细胞：分化↑骨内主要途径骨外主要途径雌激素合成↓肠钙吸收↓、尿钙排泄↑、PTH↑骨形成↓骨吸收↑骨丢失PTH：甲状旁腺激素刘媛,等.中国骨质疏松杂志,2010,16(9):713-718第十四页，共三十三页。整理课件糖皮质激素诱导的骨量流失(liúshī)与治疗累积剂量呈强相关骨密度正常的百分率骨密度正常的百分率椎体髋部一项荟萃分析：纳入(nàrù)66篇骨密度相关文献及23篇骨折相关文献分析口服糖皮质激素分析口服糖皮质激素对骨密度及骨折风险的作用vanStaaTP,etal.OsteoporosInt.2002;13(10):777-787.第十五页，共三十三页。整理课件炎症诱导骨吸收(xīshōu)的机制OPGRANKLRANK破骨细胞前体/破骨细胞TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子破骨细胞激活骨吸收↑+–RANKL：肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，可与OC前体或成熟OC表面的RANK结合，促进OC分化及骨吸收RANK：与RANKL结合，介导OC的分化成熟OPG：RANKL系统的制动器，通过竞争性结合RANKL而阻碍RANK的活化，从而抑制OC的形成和活性，抑制骨吸收TNF-α：肿瘤(zhǒngliú)坏死因子αM-CSF：巨噬细胞集落刺激因子IL-1：白细胞介素1IL-6：白细胞介素6IL-17：白细胞介素17朱剑,等.军医进修学院学报,2009,30(1):1-2.陈娟,等.中国(zhōnɡɡuó)骨质疏松杂志.2012,18(1):83-86.第十六页，共三十三页。整理课件风湿性疾病患者(huànzhě)骨质疏松症的诊疗流程

——分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性FRAX高危中危低危药物治疗无论是否使用GC1开始或正在使用GC2根据GC使用情况酌情治疗无脆性骨折史有脆性骨折史药物治疗证据不足1.NationalOsteoporosisFoundation.Clinician’sguidetothepreventionandtreatmentofosteoporosis.Washington(DC):2010.2.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第十七页，共三十三页。整理课件风湿科常规GC治疗(zhìliáo)均可能增加骨质疏松风险没有“安全”剂量或用法可以(kěyǐ)避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相当于泼尼松剂量2.5-7.5mg/d也会增加椎体和非椎体骨折风险2糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗(zhìliáo)剂量分组及适应证3组别剂量（mg/d）适应证小剂量≤7.5多种风湿病的维持治疗中等剂量>7.5~30风湿病的初始治疗大剂量>30~100亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量>100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗冲击剂量≥250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗ACR：美国类风湿学会1.

GourlayM,etal.ClinRheumatol.2007,26:144–1532.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.3.薛愉,等.上海医药.2012,33(19):25-31.第十八页，共三十三页。整理课件GCs在各种(ɡèzhǒnɡ)疾病中的应用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官

移植关节炎结缔

组织病SLE结节病MS患者比例（%）美国健康管理(guǎnlǐ)组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮(hónɡbānlánɡchuānɡ)MS：多发性硬化病第十九页，共三十三页。整理课件2010ACRGIOP指南：对任何剂量、疗程≥3个月GC治疗(zhìliáo)的患者均需进行生活方式改善的建议和评估推荐内容证据水平开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（>2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松≥5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d*A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CA级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C级：数据来源于共识、专家(zhuānjiā)意见或病例研究“因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的GC剂量，所以(suǒyǐ)建议对任何剂量、预计疗程超过3个月的患者进行生活方式改善的建议和评估”第二十页，共三十三页。整理课件2010ACRGIOP指南：对预计疗程≥3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松(shūsōnɡ)药物治疗任何剂量GC≥3个月有脆性骨折史高危中危低危任何剂量和疗程的GC≥5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，>3个月骨质疏松药物治疗≥7.5mgGC≥3个月绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性有妊娠可能的女性(nǚxìng)，*1-3个月和#<7.5mgGC>3个月使用者的推荐尚无一致意见.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.第二十一页，共三十三页。整理课件云克与其他抗骨质疏松药物可以(kěyǐ)联合使用情况降钙素磷酸盐类激素类异黄酮类氟制剂钙制剂他汀类云克（锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液）依降钙素阿伦磷酸钠糖皮质激素（小鼠）可同时使用，未有相互作用的报道碳酸钙D3辛伐他汀联合治疗分类绝经后的骨质疏松骨质疏松骨质疏松可同时使用，未有相互作用的报道原发型骨质疏松类风湿性关节炎继发骨质疏松第二十二页，共三十三页。整理课件主要(zhǔyào)磷酸盐类药物市场份额及零售价产品名称厂家价格（元）阿伦磷酸钠默沙东75.00阿伦磷酸钠海南曼克星40.17羟乙膦酸钠天津太平制药16.15羟乙膦酸钠成都菊乐制药19.59氯屈膦酸二钠注射液南京制药165.00整个(zhěnggè)磷酸类药物占骨质疏松市场份额41.6%（2009年）骨质疏松类药物市场分析报告（2010版）第二十三页，共三十三页。整理课件面临(miànlíng)的竞争情况类风湿性关节炎骨质疏松(shūsōnɡ)类风湿性关节炎合并(hébìng)骨质疏松云克二磷酸盐类为代表的骨质疏松药物核心：在类风湿性关节炎合并骨质松患者中，云克如何从医生常用的骨质疏松药物中获得更多市场第二十四页，共三十三页。整理课件小结(xiǎojié)风湿免疫病多种因素导致继发性骨质疏松症GLOP是继发性骨质疏松的第一位原因，在所有继发骨质疏松中排名第三位风湿科医师应重视对患者OP的评估及防治云克预防和治疗骨质疏松的（？）用药

是否能改善骨转换指标，并持续维持在正常低限水平

全面快速(kuàisù)提升骨密度，显著改善骨结构

快速降低各种类型以及各部位的骨折风险

降低患者长期死亡率

整体安全性好

第二十五页，共三十三页。整理课件一家大型医院(yīyuàn)住院患者骨质疏松诊治现状的初步调查第二十六页，共三十三页。整理课件几点问题(wèntí)1、在风湿(fēnɡshī)免疫科，医生只把云克作为类风湿(fēnɡshī)性关节炎治疗药物，而在治疗类风湿(fēnɡshī)性关节炎合并骨质疏松患者时，选择了其他的骨质疏松药物？2、云克本身具有治疗骨质疏松的作用，风湿免疫科医生只认为他是治疗类风湿性关节炎的药物，还是认为其不能治疗骨质疏松或这治疗效果不理想？面临的困惑：按云克适应症，其同时具有治疗类风湿关节炎和骨质疏松的疗效骨质疏松症状改善到什么程度医生才认为云克治疗骨质疏松有效，才继续处方使用？（BMD值？，碱性磷酸酶值（BAP）？骨钙素（BGP））第二十七页，共三十三页。整理课件骨质疏松诊治状况(zhuàngkuàng)调查第二十八页，共三十三页。整理课件RA进展阶段正常骨量到减少的时间亚急性活动期发作的频率（年/次）不同进展期的检查项目不同进展期的评价指标骨质疏松的风险级别（OSTA）RA不同阶段治疗使用的药物不同阶段对骨量变化或骨质疏松的干预措施不同阶段对骨量变化或骨质疏松的干预时使用的药物RA伴随骨量丢失（低骨量）2～6个月至1年之内——X线检查、BMD检查、血尿(-1.5<T<-2.5)>-1非甾体抗炎药不干预或患者自行补钙

RA伴随轻度骨质疏松1～3年？

(T<且=-2.5)（-1～-4）?补钙或其他抗骨质疏松药物治疗（那些药物？）

RA伴随严重骨质疏松3年以上？

(有一处或多处骨折)<-4?

备注：（原发性骨质疏松患者不含在内）

实际(shíjì)临床使用及评价的标准调查(需了解实际情况完善)第二十九页，共三十三页。整理课件FDA已经批复(pīfù)的骨质疏松症药物的适应症病情阶段

绝经后OP激素引发OP男性OP药物名

预防治疗是是阿伦磷酸钠是是是是利塞膦酸钠是是

伊班膦酸钠是是

唑来膦酸

是

降钙素——是

激素替代疗法是——

雷诺昔芬是是

甲状旁腺素——是

是马萨诸塞州总医院的Sian等对当前骨质疏松症的治疗方法进行了综述，文章(wénzhāng)在线发表于2015年5月的CurrentOpinionofRheumatology杂志上。第三十页，共三十三页。整理课件当前骨质疏松(shūsōnɡ)治疗药物用法用量和作用部位药物临床试验中骨折风险降低

给药途径/给药方案脊柱髋部非椎体抗吸收药

双磷酸盐类

阿仑磷酸钠XXX口服，每周一次利塞膦酸钠XXX口服，每周/每月一次伊班膦酸钠X

口服，每周/每月一次;静脉注射，每季度一次唑来膦酸XXX静脉注射，每年一次雷洛昔芬X

口服，每天一次地舒单抗XXX皮下注射，每半年一次同化剂

特立帕肽X

X皮下注射，每天一次第三十一页，共三十三页。整理课件骨质疏松(shūsōnɡ)个体化疗法临床情况治疗考虑理论依据初级预防，治疗绝经后骨质疏松症阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、地舒单抗（已证明有抗骨折疗效）有力的证据证明有抗骨折（脊柱、髋部、非椎体）疗效骨质疏松症伴慢性肾疾病（