精神分裂症遗传学研究进展

精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院(yīyuàn)赵靖平第一页，共四十七页。整理课件内容概述(ɡàishù)、临床表现临床诊断遗传学研究进展遗传咨询与伦理第二页，共四十七页。整理课件精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病多起病于青壮年(16-25岁），常缓慢起病具有思维(sīwéi)、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调认知功能损害患病率占1%的人口第三页，共四十七页。整理课件阳性(yángxìng)症状阴性(yīnxìng)症状情感(qínggǎn)症状认知损害妄想,幻觉,言语紊乱瓦解性症状,紧张症情感淡漠,意志缺乏疏懒少语,社交退缩注意,记忆执行功能抑郁,焦虑消极自杀敌对攻击精神分裂症（schizophrenia）精神分裂症的临床表现第四页，共四十七页。整理课件精神分裂症的诊断(zhěnduàn)（DSM－5）295.90（F20.9）症状学诊断A.2项（或更多）下列症状，每一项症状均在1个月内的时间里显著存在（如经有效治疗，则时间可以更短），至少其中1项必须是（1）、（2）或（3）：（1）妄想；（2）幻觉；（3）杂乱无章的言语（例如，频繁离题或不连贯）；（4）显著的杂乱无章的或紧张症的行为；（5）阴性症状（即，情绪表达或动机减少）。B.自起病以来的明显时间段内，1个或更多重要方面的功能水平(shuǐpíng)，如工作、人际关系或自我照料，明显低于起病前具有的水平(shuǐpíng)。第五页，共四十七页。整理课件精神分裂症的诊断(zhěnduàn)（DSM－5）

295.90（F20.9）C.这种紊乱的持续性表现至少持续6个月。此6个月应包括至少1个月（如经有效治疗，则时间可以更短）符合诊断标准A的症状（即症状活动期），可包括前驱期或残留期症状。D.排除分裂情感性障碍和伴精神病性特征的抑郁或双相障碍。E.这种紊乱并非是某种物质的生理效应（例如，毒品滥用、某种药物）或另一种医学(yīxué)状况所致。F.如果有孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或幻觉，且存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。第六页，共四十七页。整理课件精神障碍是神经(shénjīng)发育性疾病

孤独症注意缺陷(quēxiàn)和多动障碍焦虑(jiāolǜ)障碍抑郁品行障碍反社会行为强迫障碍药物滥用和药物成瘾进食障碍双相障碍惊恐障碍社交恐惧障碍精神分裂症年龄神经发育性疾病第七页，共四十七页。整理课件精神障碍是神经(shénjīng)发育性疾病Thegeneticsofmentalillnessmayreallybethegeneticsofbraindevelopment,withdifferentoutcomespossible,dependingonthebiologicalandenvironmentalcontext.－ThomasR.Insel,MD,DirectoroftheNationalInstituteofMentalHealth.Insel,T.R.andP.S.WangJAMA2010;303(19):1970-1971.第八页，共四十七页。整理课件精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果.精神分裂症致病基因最终被发现后，将会为临床(línchuánɡ)基因诊断、基因治疗和研发提供依据，从而最终改变精神分裂症的治疗策略和预防措施。第九页，共四十七页。整理课件精神分裂症的遗传流行病学(liúxínɡbìnɡxué)研究精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘(xuèyuán)越近，风险越高）精神分裂症患者亲属的发病风险：普通人群1%

三级亲属2%

二级亲属2-6%

一级亲属6-48%

其中，双亲中有一人患病，子女患病的风险为17%；双亲都患病，子女患病的风险为46%；双卵双生子，患病的风险为17%；单卵双生子，患病的风险为48%。第十页，共四十七页。整理课件一、精神分裂症遗传(yíchuán)度精神分裂症遗传度约为81%(73–90%)（乳腺癌30%，二型糖尿病26%）多个中效或微效基因与环境因素共同(gòngtóng)作用的结果第十一页，共四十七页。整理课件二、细胞(xìbāo)遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（>3Mb)22q11.2微缺失综合症：在一般人群(rénqún)中，22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。22q11.2微重复可以减低精神分裂症患病风险JAutismDevDisord2013；

MolPsychiatry2014

第十二页，共四十七页。整理课件连锁区域与基因与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失(quēshī)的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因。精神分裂症染色体区域定位研究(yánjiū)发现Owen,M.J.,Craddock,N.,andO’Donovan,M.C.(2005).Schizophrenia:genesatlast?TrendsGenet.21,518–525.第十三页，共四十七页。整理课件三、基因连锁定位(dìngwèi)研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否(shìfǒu)与疾病产生共分离。定位的基因区域：22q12–q13,8p22–p21,6p24–p22,13q14–q32,6q21–q22。第十四页，共四十七页。整理课件精神分裂症候选基因(jīyīn)和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神病患者体内的异常表达改变Straub,R.E.,andWeinberger,D.R.(2006).Schizophreniagenesfaminetofeast.BiolPsychiatry,60,81–83.第十五页，共四十七页。整理课件四、候选基因(jīyīn)关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析(fēnxī)神经发育假说精神药理学假说（起效机制与通路）基因连锁定位重要候选基因：AKT1,CHRNA7,COMT,DAO,DAOA,DISC1,DTNBP1,ERBB4,GRM3,GSK3B,NOS1AP,NRG1,PAFAH1B1,PPP3CC,PRODH,RELN,RGS4.第十六页，共四十七页。整理课件基于内表型的候选基因(jīyīn)关联研究plosone2012第十七页，共四十七页。整理课件五、全基因组关联(guānlián)分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行(jìnxíng)基因分型，通过病例对照研究或基于核心家系的关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。GWAS的理论基础:连锁不平衡和常见疾病-常见变异（common-diseasecommon-variant，CDCV）模型。第十八页，共四十七页。整理课件全基因组关联(guānlián)分析(2)Mah

(2006)年报道了第一个精神分裂症GWAS，分析了2万5千个SNPs，320例患者和325对照，以及另外三组的重复样本研究，发现(fāxiàn)PLXNA2与精神分裂症相关。MolPsychiatry.2006第十九页，共四十七页。整理课件全基因组关联分析(fēnxī)(2)：中国样本

Yueetal.NatGenet.2011

11p11.2(rs11038167P=1.09×10−11)6p21-p22(rs1233710,4.76×10−11)

stage1:746individualswithschizophreniaand1,599healthycontrols;validation:4,027individualswithschizophreniaand5,603healthycontrols.第二十页，共四十七页。整理课件全基因组关联分析(fēnxī)(3)：中国样本1q24.2(rs10489202,P=9.50×10−9)8p12

(rs16887244,P=1.27×10−10)

Shietal.NatGenet.2011Thediscoverysamplesetconsistedof3,750patientsand6,468healthycontrols;andthefollowedupthetopassociationsignalsinanadditionalindependentcohortof4,383casesand4,539第二十一页，共四十七页。整理课件全基因组关联(guānlián)分析(4)Multi-stageGWASbeginningwithaSwedishsample(5,001casesand6,243controls)followedbymeta-analysiswithpreviousGWAS(8,832casesand12,067controls)andfinallybyreplicationofSNPsin168genomicregionsinindependentsamples(7,413cases,19,762controlsand581parent-offspringtrios)Ripkeetal.NatGenet.2013第二十二页，共四十七页。整理课件全基因组关联(guānlián)分析(5)Ripkeetal.NatGenet.2013发现(fāxiàn)了13新位点与精神分裂症相关ManhattanplotoftheSwedishandPGCschizophreniameta-analysisresults第二十三页，共四十七页。整理课件全基因组关联(guānlián)分析(5)药物基因组学：采用(cǎiyòng)GWAS方法寻找药物治疗反应与遗传基因的关系。方法：

CATIE的738个病人，

Affymetrix500K

芯片MolPsychiatry.2011第二十四页，共四十七页。整理课件六、拷贝数变异(biànyì)分析（1）拷贝数变异（CNVs)是指在基因组中拷贝数目(shùmù)与参考基因组相比存在变异的，长度大于1kb的DNA片段。人群间CNVs的变异大于SNP.第二十五页，共四十七页。整理课件拷贝数变异(biànyì)分析（2）拷贝数变异(biànyì)分析方法：第二十六页，共四十七页。整理课件拷贝数变异(biànyì)分析（3）第二十七页，共四十七页。整理课件拷贝数变异(biànyì)分析（4）AmJPsychiatry2010第二十八页，共四十七页。整理课件拷贝数变异(biànyì)分析（5）Walsh等发现精神分裂症患者中稀有(xīyǒu)CNVs的发生率高于普通人群，而且可影响神经发育环路的基因。Science,2008第二十九页，共四十七页。整理课件拷贝数变异(biànyì)分析（6）CNV对ERBB4,SKP2和SLC1A3基因(jīyīn)的影响。Science,2008第三十页，共四十七页。整理课件七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因组外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。基因组重测序：对基因组序列已知的不同个体进行全基因组测序，并在个体或群体水平上进行差异性分析的方法。全基因组测序可检测到全基因组范围内的各种类型变异，包括SNV,

InDel,

SV以及CNV等，可全面发掘新的和稀有(xīyǒu)的遗传变异，真实反应样本基因组信息。第三十一页，共四十七页。整理课件外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了14个新发突变，其中11个为错义突变，精神分裂症患者(huànzhě)的新发突变率明显高于健康对照者。精神分裂症患者的新发突变率与普通健康人群(rénqún)的比较Girard,NatGenet2011第三十二页，共四十七页。整理课件外显子测序和基因组重测序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症核心家系和22个健康对照核心家系进行全外显子测序，结果在27个病例中发现并验证了40个新的致病突变。稀有新发的非同义(tónɡyì)突变率高于遗传的突变。Xu,NatGenet2011第三十三页，共四十七页。整理课件外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了637个新生突变（482个为错义突变，64个为功能缺失变异），并发现精神分裂症患者的新发突变率和其父母亲的生育年龄存在(cúnzài)很强的相关性。（父亲生育年龄>45岁，是子女发病的独立危险因素）Fromer，Nature2014突变(tūbiàn)基因在突触网络中富集第三十四页，共四十七页。整理课件外显子测序和基因组重测序（5）

Purcell等人对2536例精神分裂症患者和2543例健康对照(duìzhào)进行全外显子测序，发现破坏性突变在患者中的发生频率明显高于在对照(duìzhào)，提示精神分裂症的多基因遗传负荷主要来源于分布于大量基因中罕见的破坏性突变。Purcell，Nature2014第三十五页，共四十七页。整理课件精神分裂症遗传基因分布(fēnbù)CurrentOpinioninGenetics&Development,2012,238-244第三十六页，共四十七页。整理课件精神分裂症表观(biǎoɡuān)遗传学新进展DNA甲基化组蛋白修饰(xiūshì)组蛋白甲基化组蛋白乙酰化组蛋白磷酸化第三十七页，共四十七页。整理课件DNA甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。

调节基因表达(biǎodá)、染色体稳定性、遗传印迹。DNAmethyltransferase第三十八页，共四十七页。整理课件精神分裂症DNA甲基化（1）Aberg等对759个精神分裂症患者和738对照组进行(jìnxíng)了首个DNA甲基化组关联分析（MWAS）。25个位点Bonferroni纠正(jiūzhèng)

P<0.01.139个位点FDR纠正后P<0.01.Aberg,JAMAPsychiatry，2014第三十九页，共四十七页。整理课件精神分裂症DNA甲基化（2）对MWAStop5位点进行独立样本验证（178个患者(huànzhě)/182个对照）Aberg,JAMAPsychiatry，2014第四十页，共四十七页。整理课件寻找潜在(qiánzài)的“精分产物”实现早期诊断精神分裂症疾病进程示意图潜在产物前