第四章+抗菌药

第四章抗菌药AntimicrobialAgents4.1绪论抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物抗真菌药(antifugalagents)也在本章讨论抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论4.2磺胺类药物

AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多马克磺胺，sullfanilamide,P78上中体内转化前药P5764.2.1磺胺类药物的发现前药

Prodrug前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体，在体内经过代谢裂解释放原药；或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构。前药的两种类型原本有活性，形成前药改善药物的性质原本就是没有活性的前药，进入体内代谢形成药物药物设计中的前药降低毒性刺激性改善吸收分布代谢排泄性质延长半衰期形成组织特异性提高稳定性4.2.2主要药物和基本结构对位取代的氨基苯磺酰胺结构是活性必须的药效团P576药效团(pharmacophore)是药物呈现特定生物活性所必须的物理化学特性及其在空间上的分布。Sulfadiazine,SD磺胺嘧啶P78下二Sulfamethoxazole,SMZ磺胺甲噁唑P79上一（新诺明）1.主要药物2.基本结构4.2.2主要药物和基本结构3.磺胺增效剂Trimethoprim,TMP甲氧苄啶P79上三TMP与SMZ合用时，后者对链球菌和伤寒杆菌的抑制作用增强32倍临床使用SMZ+TMP的复方制剂，称为复方新诺明国家基本药物4.2.2磺胺药物的作用机制Wood-Fields学说磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近PABA参与叶酸合成代谢磺胺阻断了叶酸的合成二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶PABA参与SMZ作用位点TMP作用位点致死合成（代谢拮抗原理）P80代谢拮抗原理设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用常用于化学治疗药的设计基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质4.2.3磺胺甲噁唑理化性质碱性被氧化被水解酸性乙酰化1.水中不溶解，但表现酸碱两性，在盐酸氢氧化钠等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮湿3.体内可乙酰化，影响溶解度形成尿路结石4.汗3咳喹诺坡酮类通抗菌屡药Qu竿in昆ol犹on府es4.挎3.校1结盒构类尖型BAX萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶类喹啉羧酸类BX-CH--N--CH--CH-结构生物电子等排体P567等电子体A环皂：吡近酮酸瞧母核生物蜻电子隆等排伍体bi雾oi颜so订st途er覆is钱m一组矛化合吸物的隶价电婶子数已和排富布相渔似，抹或者膨具有践相似逗的原印子、揉基团珍；可换产生够相似仇、相耳近或绸相关昏的生晒物活疏性的罩。用于岔结构希母核章或取余代基铁的替勺换，衣以优振化先套导化略合物活。生物昨电子泄等排持体bi励oi牲so刑st括er拨is泽m卤素正：-碌F,队-C拘l,抚-B孙r,欢-I好,-逝H,葛-C里N,盲-C霜F3,-办CH3羟基寨：-雅OH扩,-壳NH2,-搬CH2OH挽,-沫NH紧R脂肪寻族碳粗：-框S-浮,-剃O-鹊,-腊CH2-C唤H2-羧基缸：-古CO砍NH煮,-闷SO2NH芳香谨环：厌各种乡丰芳香沾杂环4.蚊3.辜2省喹诺累酮类巾药物侵的发笨展萘啶浸酸是寸第一项个喹牢诺酮坡类抗检菌药19神62验年合获成，水第一险代喹浪诺酮抗菌另谱较旱窄，世对G-中等秀活性搁，对仆G+和绿尽脓杆踢菌无歪作用Na雀li乳di患xi题c笋ac以id昏萘除啶酸油P搁70榜上译二先导风化合爸物Le贡ad馆c竖om聋po田ud倦P骂55捧1从现湖有药枣物的纱合成老副产沫物中发繁现先私导化松合物先导串化合弃物负Le结ad赖C相om言po秩un驶d先导扬化合伪物对件给定号的靶砌标要床呈现察一定慰的活性台、选门择性；同畜时符坟合类药肆性，具构有可开旨发性先导称化合足物因传为活扑性、络安全设性、饿药代鄙动力扯学性践质等蚀因素划不能封成为梢药物先导犹化合配物的锄发现嘱和优丝式化是孩药物愈化学悔的重南要任捎务先导城化合缸物的鞭发现磺胺属类—惊—基殃于筛助选发波现先也导化席合物赔（磺胺砌米柯招定）磺胺勤类—帽—从推代谢元产物鹊发现衣先导暴化合裤物（型对氨紫基苯获磺酰蔑胺）喹诺岭酮—赚—从坏药物刻合成赴副产鸦物发域现先俘导化予合物其它排方法般陆续疯介绍4.按3.聚2袭喹诺比酮类业药物扰的发亏展吡哌锦酸，脊第二禾代喹士诺酮对G-较强员活性踪蝶，对判G+和绿鸽脓杆晋菌弱野作用Pi瞎pe督mi茧di习c维ac匠id纹吡泼哌酸她P诱70将中百二4.满3.我2摄喹诺脖酮类推药物得的发桑展诺氟只沙星漫，第失三代泊喹诺趣酮6位困F取焰代是做第三妄代和淡第四团代的砖结构听特征浅，氟插喹诺崖酮(托-f躲lo花xa座ci揭n)对G-和都栽有G+都有钓较好敞活性善，对傍支原矮体衣景原体摄分支河杆菌车等有兵活性No沈rfl伴ox域ac汉in诺氟沙星P7投0租中二4.身3.末3箱喹诺境酮类彻药物脊的作不用机葡制细菌颗DN贩A回痕旋酶誉（G攀yr孝as另e）外是喹沃诺酮闻类药阶物的素靶标喹诺国酮作矿用位卵点4.桂3.威4征喹诺约酮类州药物军的构它效关言系以喹上啉羧讯酸为咏母核1位吧以乙功基或奇与其体积亏类似牛的环娱丙基活性迫最好3位或和4贩位的羧基仔与羰剑基是活性葛必须括基团5位鹅小体勿积给电矛子基壁可增珠强活有性氨基场活性店最好6位棍F取鲁代过膜歌性质鼻好5位格小体折积给亮电子袄基有群利于汪增大度4位驰电子欧密度7位货引入吩杂环帐可以扩大损抗菌拿谱，柴哌嗪片环活性奏最好8位唐取代隐基可息选范箱围大与1盒位拼糊环减贼少毒留性活性攻增强4.宴3.河4绝喹诺眯酮类欺药物爬的构躬效关盈系喹诺嗓酮类讲药物坑的毒何性酮基经和羧纪基与金属栗粒子搅络合环丙妈基抑棍制CY桥P4么50吡咯它烷基被取代抑制支CY蔑P4诉50少数萍药物来哌嗪氏基取浇代增加叙中枢乎渗透帮，产生炭中枢扶毒性塞，有胃荷肠道妹反应喂和心乡丰脏毒虏性F取牺代有稼光毒标性青少猪年和轧孕妇冒、老傍人慎商用4.锣3.谷4共喹诺学酮类逗药物冻的构桑效关度系总结侮：一乙罢基环害丙基愁；三冠羧四劝酮；毅五氨傻基；羞六氟婆七哌哄嗪八夏环氧1位幼环氧衣取代伟活性羡好5位舟氨基快提高护活性7位泊哌嗪记提高冒活性步，扩偏大抗鬼菌谱8位寺F取爪代活裂性提荡高，询但是挑有光尸毒性司帕阁沙星Sp怀ar正fl堆ox惠ac阿in丑,正司帕晃沙星拘，率P7揪2晋三行棉左环丙孤沙星Ci赞pr哨of惕li阵ox芒ac天in通过凉对诺置氟沙美星结敞构改训造而遍得到尊，活嚷性优寸于诺抽氟沙翻星环丙统基比育乙基暗更垂板直于假母环芳平面吸收疏受到种茶碱周影响鉴，1跌位环耕丙基啊取代苗受影疏响最喜大，宰乙基尼次之酸碱北两性移，金殿属络钢合性P7母6签中左氧虹氟沙嘴星芳Le絮vo祸fl移ox烫ac悔in第一不个手椅性喹劝诺酮泄类药荒物MI鞠C是冻右旋侨体的顷1/嘉8倍凝，消樱旋体守的1瓜/2水溶司性是母右旋涨体的厉8倍毒性衡最小脑的喹陪诺酮哲类药短物存在珍抗生种素后论效应仆(P格os绝ta唯nt且ib复io甚ti装c甩Ef乒fe羊ct矿,垫PA立E)闻——孩氟喹尾诺酮薄的特赴征Le客vo主fl颤ox连ac膜in左氧察氟沙烦星P7稠7余上MI枯C：搞最小乱抑菌身浓度自，经右过一著夜培乌养后果，可粗观察趣到阻腹滞细才菌生屠长现缎象的与最小绩浓度4.姜3.侦5陆喹诺搭酮类亲药物厕的进阻展2位唉取代妨的研耗究与抗杆生素窗拼合6位锄不含崭F的燃喹诺震酮喹诺方酮的轿环境张效应Pr勾ul令if河lo含xa途ci碗n普利知沙星筐，2位娱取代贴与1域位成设环，锯广谱贴抗菌Ga碰re箩no平xa倾ci找n，悟广谱简，高驱活性税，耐振目前黄进入均三期犹临床4.垒4其铁它抗哲菌药噁唑杜烷类针对夕耐药桥菌开围发的稻抗菌掌药，辛对耐长甲氧胀西林若金葡罢菌(概MR诊SA稻)和麻耐万似古霉孩素肠碍球菌乳(V坊RE会F)江有效“最屡后防荣线”Li芽ne僵zo巡寿li鱼d敬利奈杏唑胺煮，刮P8笼3斯上4.章4其据它抗次菌药异喹陷啉类分子菊结构弯可发炮生互催变化宿异构烧。季漠铵碱爷形式磨最稳丘定，绝水溶府性最洒好在肠毁道分模布浓辉度高因，治府疗细节菌性阴痢疾网，肠配炎Be佣rb爬er环in孕e染小檗逐碱(悉黄连堆素)粉P拐83喷下醇式季铵档盐式醛式4.聪4其风它抗恼菌药硝基新咪唑兰类抗厌假氧菌鹊感染Me貌tr榴on骄id酒az剪ol蝴e招甲硝鸟唑(牲牙周篮康)鲜P照85酿中4.付5归抗结膏核药Tu丢be蓝rc快ul圾os守ta拉ti皇cs结核搬杆菌杯：属王分支钩杆菌咳属，踏通常堪感染娱肺部死亡壤率第粱一的追感染段性疾羊病近年谷来发钉病率句反弹多重钟耐药AI盲DS4.斩5眠抗结拌核药抗结爷合药弃的分刃类第一碌代：拼链霉怠素，核对氨野基水读杨酸鼓，异岩烟肼第二紧代：缩慧利福险霉素赌类，牲乙胺痒丁醇按照眉来源矮分类抗生讯素类合成悲类4.双5.缺1絮抗生课素类轰抗结设核药主要鸽包括否氨基自糖苷木类的粮链霉担素和旺利福赴霉素活类药青物抗生详素类稿抗结体核药丽属于暴抗生松素，版不属掠于抗旅菌药硫酸灯链霉帆素性St怕re辫pt贞om勿yc孕in尚s眼ul滩fa写teN-甲基葡萄糖链霉糖链霉胍链霉双糖胺19贼43守年从津链霉材菌中牛提分筹离来慰的抗忆菌活亮性物瞧质第二愤个抗纱生素1.疏三元脖碱，仪临床询使用营其硫矿酸盐慈；碱议性中愤心是影活性纹必须赵的2.唉链霉疮糖部兽分羰蓝基容细易发关生氧显化还斩原反欢应，干还原虏耳毒确性上吧升，缝氧化虾失活3.链霉择糖部抖分羰级基酸钱性条座件下荐可发员生聚零合反请应，届引起辣过敏4.交可水盼解为矩链霉售双糖蓝胺和续链霉捏胍，础弱碱核性条梨件下链霉酸糖可滩重排独为麦罪芽酚硫酸脚链霉送素寺St梢re更pt沙om鄙yc肤in休s投ul烫fa掏te氧化还原碱性水解水解碱性碱性硫酸袭链霉述素葛St春re慢pt接om倒yc准in俩s填ul蓬fa可te作用帆机制婆：与斯原核鱼生物鬼核糖虫体小针亚基坚结合陕，影坝响细假菌蛋搂白质扶合成毒副孤作用碰：所络有氨屈基糖添苷类脱药物钱的共播有缺猜陷—练—显纠著损狼害第什八对急脑神怜经，耳毒淘性；肾区毒性易产利生耐安药性大环倚内酰祝胺类容（利被福霉云素类托）R1R2RifamycinsB-OCH2COOH-HRifamycinsSV-OH-HRifampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH124356789101112131415212325结构漏特征航：27顿元大灶环内网酰胺环内续存在科爽键马蹬灾结构萘酚劣结构性质惧：1,班4萘敏酚易义氧化内酰盗胺水辞解开汇环25副位酯尾水解估活性巡寿下降21翠，2放3位时羟基执乙酰避化活轿性下鸽降3位碌取代趴改善聋活性利福梨平眯Ri浊fa熄mp箭in活性版降低拳至灶1／殿10有抗缸菌活浊性，酶诱油导剂都是红色送的4.腐5.聪2劲合成坑类抗乌结核旅药物Th仇io喘ac侮et停az骗on删e,逮氨叶硫脲圈,争P9宾0洽下一磺胺戴的衍触生结因构，锅肝毒侮性大Th糟io瞒se辨mi波ca侧rb义az户on拐e,异烟临醛缩训氨硫充脲,梦P麻90涂下刮二把氨烦基“累缩进沟”芳茎环，域试图选降低咸毒性Is金on自ia碧zi性d，件异烟贡肼（沸雷米观封）替P自90程中浊二合成样Th殿io伞se插mi目ca张rb耻az对on失e的遵中间断体，印发现奔活性疲很好从合慕成中窑间体伸发现孝先导汁化合脂物4.情5.更2.净1勒异烟祖肼4.缘瑞5.合2.芦1候异烟沟肼酰化怠分支扰杆菌肺酶系跟统N-音乙酰称异烟出肼，酿失活中枢孝毒性作用巩机制代谢＊N给-乙奥酰基容转移掏酶水平她会影络响其鹊活性＊民树族、揉个体测差异肝毒护性乙酰功化是砍典型的I暴I相找转化难反应药物雄在体点内的较代谢药物赛在体悠内的侄代谢驻可以肌分为熊I相锈代谢间和I序I相买代谢I相良转化咳引入婆官能涝团，撇包括渠氧化免、还仙原、碰水解弱、羟柄基化II体相转免化结扒合反螺应，偿将药扰物与招葡萄贴糖醛切酸、钢硫酸必、谷概胱甘季肽、硬乙酰昼基结浑合，粪消除叔活性狱，排荷出体劝外代谢袄过程健是发疑现和跌优化拖先导孕化合团物的赶重要败线索4.馆5.泡2.监1扰异烟酱肼杂环饿N碱森性酰肼冬基团魂与金怜属络仰合—堪—影蔽响稳遮定性水解菠释放殿游离剂肼—箩—中过枢毒究性避免扭接触视金属悟，避捎光食物铺影响谱其吸换收Is为on器ia是zi看d，族异烟易胫啊P9烧0锐中二4.巨5.维2.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