抗肿瘤药物不良反应及处理

关于抗肿瘤药物不良反应及处理第1页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三概述抗肿瘤药物毒副作用的分类

按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应

近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。第2页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三局部反应局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：

红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，

甚至深达肌层。第3页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入5~10ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛第4页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢

化疗药物外渗后的处理步骤物理治疗、中医药治疗、功能锻炼第5页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物解毒剂使用方法解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50~100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过β2受体防止ADM毒性长春碱类透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠5~10ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶1~2ml局部注射稀释抗癌药物第6页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三过敏反应-概述过敏反应不少见，实际发生率在5%以上；很多药物发生过敏反应的机制仍不明确；过敏反应可以分为局部和全身两种

局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，于ADM、EPI等给药时较常见。如静脉使用氢考或NS后仍可继续给药，但宜慢速；

全身变态反应多见于用药后前15分钟出现的症状或体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒颤、腹痛、排便感及焦虑，部分患者可意识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理第7页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂5%以下Ⅰ型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高Ⅰ型，偶有Ⅲ型Ⅲ型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）阿糖胞苷有报道单用时可达33%Ⅳ型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血VP-161%~3%Ⅰ型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%Ⅰ型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关L－门冬酰胺酶6%~43%Ⅰ型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类轻症约40%，重症约2%Ⅰ型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关

第8页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗药物过敏反应及处理原则对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、L－ASP应用前皮试等；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。第9页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三胃肠道反应食欲不振恶心和呕吐(chemotherapyinducednauseaandvomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒性反应腹泻粘膜炎便秘

第10页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗导致的恶心呕吐的病理生理学第11页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐第12页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻第13页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三2004年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%第14页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三HIGH(高度致吐风险)MODERATE(中度致吐风险)AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2第15页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三LOW(轻度致吐风险)MINIMAL(轻微致吐风险)紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米第16页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂第17页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉（5－HT3受体）迷走神经（5－HT3受体）

CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点第18页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三5-HT3受体拮抗剂止吐机理5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1

受体均无结合第19页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三5-HT3受体拮抗剂分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第20页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85％对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%

对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,

偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第21页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第二代5-HT3受体拮抗剂第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐第22页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三阿瑞吡坦；Aprepitant；

止敏吐®阻滞NK-1受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补联合5HT3,DXM显著抑制急性、延迟性呕吐FDA批准3天给药注意药物相互作用： 抑制CYP3A4，诱导CYP2C9

尚无化疗药相互作用数据 非化疗药： 诱导华法令代谢，INR值下降 增加DXM的AUCS

增加咪达唑仑AUC第23页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三临床止吐治疗原则和选择对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对高度致吐方案，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用第24页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三对单日静脉化疗止吐治疗的推荐致吐风险分类预防急性CINV（第1天化疗前）预防延迟性CINV高度5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦地塞米松d2.3+阿瑞吡坦d2.3中度AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦阿瑞吡坦d2.3

非AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松5-HT3受体拮抗剂或地塞米松d2.3低度地塞米松或丙氯拉嗪无需预防措施轻微视情况需要无需预防措施第25页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化疗引起腹泻的机制

发生率75%腹泻第26页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。5-FU导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（500mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；DPD缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在30%～40%，其中重度腹泻发生机率为10%～20%。第27页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三伊立替康导致的延迟性腹泻伊立替康应用后24小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；3周方案一般在应用后6～14天，2周方案中位时间为5天，主要和其代谢产物SN-38灭活减少相关。腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防国内的文献报告，2周方案3/4度腹泻发生率为2.4～7.6%。可能和UGT1A1基因多态性相关，在高加索人群该基因28位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型TA6/6分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因第28页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三一般腹泻的处理原则每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。第29页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三伊立替康导致的延迟性腹泻处理原则大剂量洛哌丁胺治疗：首次剂量4mg

，以后每2小时一次，一次2mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg。重症患者联合生长抑素治疗，奥曲肽100～150ugS.C.q8h或持续静脉滴注（25～50ug/小时），剂量可以递增至500ugq8h，直至腹泻完全控制伴有重度中性粒白细胞减少症的腹泻预防性口服广谱抗生素腹泻伴发热

抗生素+住院接受补液治疗

洛哌丁胺治疗后腹泻持续时间超过48

小时抗生素+住院接受胃肠道外支持疗法治疗

需要静脉内补液治疗的重度腹泻抗生素+住院接受补液治疗

第30页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后5~14天出现，持续7~10天可愈合。以抗代谢与抗生素类药物多见；首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索；易继发真菌感染。●向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；●保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；●进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或

3%双氧水含漱；●忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。预防措施化疗后口腔炎口腔黏膜炎的防治第31页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第32页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三口腔炎护理措施

用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次10~15ml，在口内保留0.5~1分钟，每天2~3次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。第33页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三

临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。●多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；●进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；●适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；●对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。

便秘的原因防治便秘的措施便秘原因及其处理第34页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三血液学毒性中性粒细胞减少血小板减少贫血

第35页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三概述由于各种血细胞的半寿期不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低；不同药物对骨髓抑制出现的快慢、持续时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些药物主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、吉西他滨和卡铂等仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制，包括皮质激素、BLM、L-ASP和VCR，IFN和TAM可引起轻度的白细胞减少第36页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可导致骨髓抑制，主要为轻-中度，个别患者可发生重度骨髓抑制。如舒尼替尼3/4度白细胞减少发生率为12%，索拉非尼为5%；既往有肝病、脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制，核素内照射亦如此。化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后2-3周恢复，但是TSPA、亚硝脲类、MMC、Melphan则有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需6周以上第37页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三中性粒细胞减少的处理原则

密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞治疗减少化疗药物剂量或者停药注意预防感染措施；必要时给予抗生素发热性中性粒细胞减少（Febrileneutropenia，FN）的处理：1.进入隔离病房或层流病房

2.进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏实验

3.应用G-CSF（5ug/kg）提升中性粒细胞治疗

4.采用广谱抗生素治疗，待药敏报告选择敏感抗生素，注意机会性感染的发生

5.在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用G-CSF治疗。第38页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三ASCO推荐G-CSF及GM-CSF应用指南适应证推荐首次预防性应用G-CSF（从化疗第一周期开始）如：

1.预计化疗方案有超过20%或者更高的机会发生FN.2.剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存/治愈）3.患者发生FN后导致严重并发症或死亡的风险增加（如高龄、治疗史、体力状况差、感染）后续预防性应用G-CSF

（从发生FN后开始应用）如果剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存/治愈）治疗已发生的FN联合抗生素治疗预后差的患者（例如：脏器感染、低血压、菌血症和严重并发症）应用G-CSF增加剂量强度不推荐应用G-CSF使得耐受剂量密度化疗对于N+的乳腺癌患者剂量密度TAC方案，在其他方案中不肯定和放疗或者化疗同时应用避免第39页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三G-CSF应用的剂量和时间非格司亭化疗后导致的骨髓抑制，5ug/kg每天，皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数2～3×109/ul或直至14天.聚乙二醇非格司亭每个化疗周期皮下注射6mg一次.在化疗24小时之内或者下一周期前14天内不要应用第40页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三血小板减少处理原则化疗后密切监测血常规，注意血小板计数注意出血倾向，避免使用有抗凝作用的药物防止出血的发生，避免用力擤鼻、谨慎刷牙、用电动剃须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压，女性患者注意经期出血，必要时应用药物推迟经期输注单采血小板应用止血药物给予IL-11、TPO等生物因子提升血小板治疗第41页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三贫血

肿瘤患者贫血的原因：机体的因素：肿瘤导致出血、免疫介导的溶血，肾功能不全、食欲不振或进食减少引起的营养不良、慢性疾病引起的贫血肿瘤的因素：肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能、或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致RBC合成减少化疗药物导致骨髓抑制或者免疫介导的溶血型贫血第42页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第43页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三红细胞成分输血

输血指证：

无症状的患者，血流动力学稳定无急性冠脉综合征：输注红细胞维持HB水平在7-9g/dL

有症状的患者：1.急性出血伴有血流动力学不稳定或者氧传递不足的依据：输注红细胞以纠正血流动力学不稳定及改善氧传递；

2.有症状（心动过速、呼吸困难以及体位性低血压等）的贫血（HB<10g/dL）：输注红细胞维持HB水平在8-10g/dL水平；3.急性冠脉综合征或AMI的患者贫血：输注红细胞维持HB水平在≥10g/dL水平第44页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三红细胞刺激因子（Erythropoiesisstimulatingagents，ESA）使用的适应证

对于有治愈可能的因为应用化疗导致骨髓抑制引起的贫血：不推荐应用ESA：例如早期乳腺癌、早期NSCLC、HL、NHL或睾丸肿瘤等；除SCLC患者以外；

ESA可用于晚期姑息性肿瘤患者贫血的治疗，但是仅限于在治疗期间应用，治疗结束后不应再应用EPO（EpoetinAlpha）的剂量和用药方案：

第45页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三ESA应用的风险缩短无进展生存时间以及总生存期增加红细胞压积，促进血液凝聚，使得发生血栓栓塞事件增加引起高血压和癫痫发作诱导产生ESA中和抗体，可能诱发纯红再障（PRCA）第46页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三铁剂补充

在应用ESA的同时，如果患者存在铁缺乏，可以补充铁剂

功能铁缺乏：血清铁蛋白≤800ng/ml及转铁蛋白饱和度<20%，在应用ESA的同时可以静脉补充铁剂第47页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三皮肤及其附属器光敏感性色素过度沉着回忆反应角化过度症皮疹手足综合征或手足皮肤反应脱发第48页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三光敏及色素过度沉着ActD、MTX、FU、BLM及ADM等可引起皮肤对阳光的敏感性增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不同寻常地变黑；许多药物可以引起皮肤颜色变深，部分也是由于光敏引起，如ActD、BUS、MTX、CTX、6-MP、FU、BLM、ADM及XELODA等角化过度症：BLM对皮肤有独特的毒性，易引起皮肤特别是手掌、足底、手指或脚趾等处皮肤的色素沉着和高度角化，严重时可伴有指（趾）甲和甲床变化，出现手指、足趾甲床的溃疡、坏死和脱甲。第49页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第50页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三回忆反应在曾经接受放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用ActD以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变，称为“回忆反应”，除ActD以外，ADM及FU也可以在化疗时或化疗后再曾照射过的部位发生严重的局部反应，包括急性红斑及色素沉着。第51页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三皮疹细胞毒性药物常可发生皮疹，一旦出现皮疹应果断停药，停药后大多数反应均能消失，以BLM、CB1349、HU、CCNU、ActD、CTX和FU、HCFU等常见，吉西他滨引起皮疹也较常见，可以不考虑停药。培美曲塞也可引起皮疹，采用DXM预处理的目的即为减少皮疹的发生。随着靶向治疗的广泛应用，TKI及抗体引起的皮疹越来越受到临床医生的关注。抗EGFR单抗以及EGFR-TKI引起皮疹的机会较其他靶向治疗似为高。伊马替尼、硼替佐咪等亦可引起皮疹第52页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三西妥昔单抗诱导的皮疹西妥昔单抗诱导的皮疹严重程度和总生存相关LenzHetal.JCO2006;24:4914-4921第53页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三手足综合征&手足皮肤反应肿瘤治疗药物影响手足皮肤的上皮细胞所致，是指一系列症状和体征的组合，它的发生与药物的累积剂量和血浆峰浓度相关。细胞毒性药物主要见于卡培他滨、脂质体阿霉素、BLM、Ara-C及多西他赛，靶向药物以舒尼替尼及索拉非尼多见。出现时间：卡培他滨4-6周及以上

脂质体阿霉素6周以上

索拉非尼2周或更长时间达到最严重重度后逐渐减轻，在6-7周后有明显减轻或者消失第54页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第55页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三卡培他滨HFS分级1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适；3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。第56页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三处理合并应用塞来昔布有可能降低卡培他滨相关HFS的发生率以及严重程度，维生素B6的预防作用不肯定根据HFS的严重程度进行剂量调整，包括药物中断、药物减量或者完全终止治疗，一旦减量，以后不能再增加剂量对于肾功能不全的患者，注意卡培他滨剂量调整，GFR<50ml/min，卡培他滨剂量减半，GFR<30ml/min，终止卡培他滨治疗。第57页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三脱发几乎所有抗肿瘤药物都能抑制头发生长，但是引起严重脱发的药物并不多见，如CTX、ActD、ADM、Taxanes、VP-16、CPT-11等。对部分患者可能是一种精神上和身体上的负担脱发一般发生于首剂化疗后2-3周，在停止化疗后6-8周再逐渐长出，头发的量和分布恢复正常往往要化疗完全停止以后应用特制的冰帽可能有一定的预防脱发作用，其他的预防脱发的措施在研究之中，例如米诺地尔、免疫调节剂如AS101等、头皮止血带、高压脉冲电场。这些措施主要从三方面着手：降低头发长出头皮的速度、药物保护毛球以及局部灭活化疗药物.第58页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三心血管系统高血压心脏毒性QT间期延长第59页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三高血压由于药物本身的药理、毒理作用以及用药方法不当引起的高血压，称为医源性高血压，属于继发性高血压的一种。抗肿瘤药物导致继发性高血压主要见于具有抗血管生成作用的靶向药物，传统的药物主要见于糖皮质激素、铂类药物和紫杉类药物等。可以引起继发性高血压的靶向药物包括：贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼、Cediranib等。

贝伐珠单抗：Avf2107g：22％，3度以上11.0％

索拉非尼：Targettrial：43％，3度以上31％

舒尼替尼：anygrade：50％左右第60页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三靶向药物相关高血压处理开始靶向治疗后，定期监测血压出现轻度血压升高，即可开始抗高血压治疗，一般可先采用钙离子拮抗剂治疗，如果一种药物治疗无效，可以联合另外一种抗高血压药物，例如利尿剂、β受体阻断剂以及血管紧张素受体阻断剂等在靶向药物治疗期间，宜联合应用抗高血压治疗如果血压持续升高，联合多种抗高血压药物控制不佳，可以考虑靶向药物暂时中断，待血压恢复正常后减量服用大部分抗血管生成药物相关高血压，经过抗高血压治疗后都能控制在满意的范围之内。第61页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三心脏毒性在临床应用的细胞毒性药物中，以蒽环类抗生素的心脏毒性最为重视，其中以ADM最重要，可引起与剂量相关的心肌病发生，其毒性且不可逆转。类型发生时间临床表现急性心肌心包炎多在用药的几天内发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常；心包积液和心功能不全，不是蒽环类药物应用禁忌亚急性毒性起病隐匿，可在末次用药后0-231天发生，以3个月发病多心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭，应用强心药物可使病情稳定迟发性心肌病临床表现在用药后5年或5年以上，包括亚急性心脏病恢复患者所表现出的失代偿及突发心衰心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭第62页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三药物毒性剂量范围柔红霉素500～600mg/m2阿霉素450～550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏病、纵隔放疗以及高龄（>70岁）者应减至300～450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为1100mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌100～140mg/m2常用蒽环类抗生素的毒性剂量范围第63页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三ADM心脏毒性的机理抑制Na+-K+-ATP酶活性及钾离子的运输抑制核酸代谢自由基的作用抗心脏自身免疫反应抑制细胞呼吸钙离子超负荷螯合二价阳离子氨基糖可能引起心脏毒性光镜下表现为心肌细胞广泛退行性变及间质水肿第64页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三蒽环类心脏毒性预防及处理措施预防

最佳预防方法就是减少总累积剂量。其他预防措施如改变用药方法（如持续灌注替代快速注射）、使用蒽环类似物（如伊达比星、表柔比星、米托蒽醌）或使用脂质体蒽环类药物也可降低心脏毒性，也可在使用蒽环类药物时应用心脏保护剂（如右雷佐生）目前尚没有针对癌症患者HF治疗的具体指导原则，通常是按照ACC/AHA和美国心衰学会（HFSA）的指南蒽环类药物导致的CMP可使用ACEI，ACEI可使患者获益，但并不能降低所有患者心功能不全进展的风险。β受体阻滞剂治疗蒽环类药物导致CMP的疗效。其中卡维地洛因抗氧化作用而更具优势。在近期一项研究中，使用卡维地洛可保护蒽环类治疗者的心脏收缩和舒张功能。第65页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三其他细胞毒性药物导致的心脏毒性VCR、VLB可引起心肌梗死大剂量CTX可引起急性出血性心包炎紫杉醇可以导致心律失常及传导障碍FU类药物可以导致心前区疼痛、ST-T改变、心律失常、心肌梗死、心功能不全甚至猝死DDP对心脏的影响可有房颤、心绞痛及ST-T改变第66页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三靶向药物相关的心脏毒性靶向药物心脏毒性类型及发生率贝伐珠单抗乳腺癌：3/4度HF或心肌病变（CMP）的患者分别为2.2%和3%。曲妥珠单抗单药：心脏功能障碍发生率为2%~7%；联合紫杉醇：2%~13%，联合蒽环类和CTX：HF发生率27%。风险因素包括年龄大于50岁、治疗前左室射血分数（LVEF）为临界值、心血管病史、化疗序贯以及既往接受过蒽环类药物治疗（累积剂量>300mg/m2）拉帕替尼3689例患者中，60例（1.6%）有心脏毒性，其中无症状事件为53例（1.4%），有症状事件为7例（0.2%）。在既往接受过蒽环类、曲妥珠单抗或两者均未使用的患者中，心脏事件的发生率分别为2.2%、1.7%和1.5%舒尼替尼224例舒尼替尼治疗者中有6例（2.7%）发生HF。与HF相关的唯一危险因素是冠状动脉疾病。发生HF的平均时间从22天至27周不等.硼替佐米669例多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大剂量地塞米松治疗后，心脏毒性的发生率分别为15%和13%，HF事件的发生率分别为5%和4%第67页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三肺毒性呼吸窘迫综合征肺纤维化间质性肺炎第68页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物相关的肺毒性药物毒性剂量范围评价BLM>400U（总量）间质性肺炎/纤维化，早期症状为呼吸困难/咳嗽，早期体征为细罗音/弥散能力下降及限制性病变MMC常规量间质性肺炎BCNU>1g/m2间质性肺炎/迟发性纤维化BUS常规量支气管肺发育不良/延迟数月或数年发生的肺纤维化CTX大剂量治疗间质性肺炎/纤维化CB1348常规量间质性肺炎/纤维化Melphalan大剂量治疗间质性肺炎Ara-C常规量肺水肿MTX常规量间质性肺炎Fludarabine常规量间质性肺炎Gemcitabine常规量轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征Gefitinib常规量间质性肺炎Rituximab常规量（?）间质性肺炎第69页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三BLM肺毒性的特点约3-12%的病例有X线或生理功能改变，1-2%可发生致死性肺损害；病理改变与其他药物所致肺间质改变相似，包括：纤维性渗出，透明膜形成及肺泡纤维化BLM总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关肌注给药肺毒性可能较静脉给药为小高龄>70岁、慢性肺疾患、肺功能不良、曾经肺或纵隔放疗均需慎用或不用，用药中宜每3个月作肺功能及胸部X线检查。第70页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三肺水肿及成人呼吸窘迫综合症侯群为特征

主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性通气功能障碍、低氧血症。肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化。第71页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗药物肺毒性的防治措施

用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg;BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的阈值为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。第72页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三肝脏毒性肝细胞功能不全和化学性肝炎静脉闭塞性肝病（Veno-occlusivedisease，VOD）慢性肝纤维化第73页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物相关的肝毒性药物毒性剂量范围评价L-ASP常规量转氨酶/ALP↑、弥漫性脂肪变、凝血因子降低Nitrosoureas常规量转氨酶/ALP↑6-MP常规量转氨酶/ALP↑,肝细胞病变MTX常规量转氨酶↑,总量>1.5g后门脉纤维化/硬化Ara-C常规量转氨酶↑HU常规量转氨酶/ALP↑MTH>30ug/kg/d或>10doses转氨酶/ALP↑,出血素质/剂量有关的凝血因子↓(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ)DTIC常规量转氨酶↑，肝细胞坏死，肝静脉血栓形成CPT-11常规量脂肪性肝炎，肝脂肪样变性L-OHP常规量肝血窦阻塞第74页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三化疗药物肝损伤的防治措施药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、γ-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：

了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；

化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。第75页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三泌尿系统毒性出血性膀胱炎肾毒性第76页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物相关的肾毒性药物毒性剂量范围评价DDP50-200mg/m2肾毒性为DLT，对肾小管呈剂量相关/累积效应，低血镁/低血钙CBP常规量肾功能不全较DDP少见BCNU>1200mg/m2肾功能不全/累积剂量效应，肾小球硬化/肾小管萎缩，间质纤维化STZ常规量剂量有关/累积肾毒性，早期表现蛋白尿，间质性肾炎，肾小管萎缩CTX>50mg/kg出血性膀胱炎（可发生于低剂量每天给药），肾小管损伤/水潴留IFO1.2g/m2/d*5d见CTXMTX不定与药物及代谢物经肾排出发生沉积有关MMC>30mg/m2（总量）肾功能不全/溶血性尿毒症综合征第77页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三DDP所致肾毒性特点在抗肿瘤药物中，DDP肾毒性最为突出用药后可出现BUN及Cr↑，肌酐清除率↓一般发生于7-12天，可于1月左右恢复，少数需数月，个别出现不可逆性肾衰病理学上主要表现为肾小管细胞局灶性到弥漫性变性、坏死预防和处理措施：

避免和有肾毒性药物同时应用，如氨基糖甙类抗生素

充分的水化，维持足够的小便量

水化应维持2-3天，以尽量促进DDP的排出

应用氨磷汀可减轻DDP肾毒性的发生

对于肌酐清除率<60ml/min的患者，不应给予DDP治疗，可以换用其他铂类，如卡铂和奥沙利铂

第78页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三HD-MTX的肾毒性HD-MTX对肾脏有直接毒性，损害肾小球滤过和肾小管排泄HD-MTX疗法在早期研究阶段曾出现过药物有关的死亡水化、碱化、CF解救是减轻HD-MTX不良反应的必备措施，监测血药浓度有助于CF解救的调整第79页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三烷化剂的肾毒性大剂量CTX及IFO由于其代谢产物丙烯醛可发生出血性膀胱炎，采用巯乙磺酸钠（Mesna）可预防其发生CTX无任何肾毒性，IFO可引起多种肾功能异常，IFO所致肾损害发生率约为5-30%临床应用危险因素可能包括：儿童患者、剂量、一侧肾切除、肾放疗和DDP治疗史临床表现为肾小管功能异常和血清肌酐升高，可在IFO停用很少时间后出现CCNU及Me-CCNU可引起肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化而导致肾衰。第80页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三神经系统毒性药物毒性剂量范围评价MTX>12mg/m2IT急