伊伐布雷定证据转变心衰治疗课件

伊伐布雷定证据转变心衰治疗课件ESC2012年心衰指南新的治疗药物？只有一个：窦房结抑制剂伊伐布雷定伊伐布雷定研究概述20052008201320112010冠心病心衰SHIFT研究If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭研究研究背景和目的

心率加快预示多种心血管疾病预后不良尽管多数心衰患者经β受体阻滞剂治疗，但静息心率仍较高伊伐布雷定是选择性、特异性窦房结If通道抑制剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统研究目的：评价在常规治疗基础上联合伊伐布雷定是否能进一步改善静息心率≥70bpm的心力衰竭患者预后

国际多中心研究欧洲

德国

葡萄牙比利时

希腊

西班牙丹麦

爱尔兰

瑞典芬兰

意大利

土耳其法国

荷兰

英国

保加利亚

捷克共和国

爱沙尼亚

匈牙利

南美洲阿根廷巴西智利北美洲加拿大亚洲中国香港印度韩国马来西亚澳洲拉脱维亚

立陶宛

挪威

波兰

罗马尼亚俄罗斯

斯洛伐克

斯洛文尼亚

乌克兰6505例患者,37个国家,677个中心入选标准EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.≥18岁心力衰竭NYHA分级II–IV级缺血性∕非缺血性病因左室收缩功能不全(EF35%)心率≥70次∕分窦性心律12个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史伊伐布雷定5mg，2次/日安慰剂，2次/日每4个月随访一次D0 D14D28M4根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5mg,bid3.5年筛选期

7-30天研究设计方案EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.研究终点心血管死亡及因心衰恶化入院的复合终点主要终点：其它终点：全因死亡、心血管死亡或心衰死亡全因入院、心血管源性入院或因心衰入院心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院组成的复合终点NYHA分级、患者和医生的整体评价EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.基线资料Ivabradine3241Placebo3264

Meanage,y60.760.1Male,%7677Ischaemicaetiology,%6867

NYHAII,%4949

NYHAIII/IV,%5151PreviousMI,%5656

Diabetes,%3031

Hypertension,%6766SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.Ivabradine3241Placebo3264Meanheartrate,bpm8080MeanLVEF,%2929MeanSBP,mmHg122121MeanDBP,mmHg7676eGFR,mL/min/1.73m27575SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.基线资料β-受体阻滞剂用量情况0102030405060708090100β受体阻滞剂随机剂量至少50%

每日目标剂量达到每日

靶剂量895626895626患者

(%)伊伐布雷定安慰剂Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.禁忌症/低血压/呼吸困难等是未处方

β受体阻滞剂或未达目标剂量的主要原因未处方β受体阻滞剂

的主要原因（%）伊伐布雷定

n=344安慰剂

n=341COPD3732低血压1720哮喘1011心代偿失调*79疲劳、乏力56β受体阻滞剂未达到目标剂量

的主要原因（%）伊伐布雷定

n=2099安慰剂

n=2126低血压4445疲劳、乏力3232呼吸困难1414眩晕1312心动过缓66Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.SHIFT研究入组前，研究者被要求在入组前上调受试者β受体阻滞剂的使用剂量，如仍未达到目标剂量，经治医生需说明原因70%的受试者使用伊伐布雷定的剂量为7.5mgbid02周148121620242832（月）90807060506775758064心率（bpm）安慰剂伊伐布雷定伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定使主要终点事件风险降低18%累积发生率(%)HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001061218243040302010018%安慰剂伊伐布雷定（月）主要终点事件：心血管源性死亡及因心衰恶化而入院3个月Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.6558例EF<35%且HR>70bpm的慢性心衰患者伊伐布雷定主要终点获益:

源于心衰住院及死亡率的显著降低0612182430302010026%HR=0.74,95%CI:0.66~0.83p<0.0001累积心衰入院率(%)（月）安慰剂伊伐布雷定06121824301050HR=0.74,95%CI:0.58~0.94p=0.014累积心衰死亡率(%)（月）安慰剂伊伐布雷定26%心衰入院心衰死亡Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.其它次要终点的疗效终点事件HR95%CIp值全因死亡0.90[0.80;1.02]p=0.092心衰死亡0.74[0.58;0.94]p=0.014全因入院0.89[0.82;0.96]p=0.003心血管入院0.85[0.78;0.92]p=0.0002心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院0.82[0.74;0.89]p<0.0001Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.年龄

<65岁

≥65岁

性别

男性

女性Beta-阻滞剂s

未使用

使用心衰病因

非缺血

缺血NYHA分级

NYHAclassIINYHAclassIIIorIV糖尿病s

无

有高血压

无

有基线心率

<77bpm≥77bpmTestforinteractionp=0.0291.51.00.5Hazardratio伊伐布雷定更好安慰剂更好伊伐布雷定

在预设亚组中的疗效出现不良反应事件的患者比例伊伐布雷定

n=3232,%(n)安慰剂

n=3260,%

(n)p值全部严重不良事件45%（1450）48%（1553）0.025症状性心动过缓5%(150)1%(32)<0.0001无症状性心动过缓6%(184)1%(48)<0.0001房颤9%(306)8%(251)0.012眼内闪光(phosphene)3%(89)1%(17)<0.0001视力模糊1%(17)<1%(7)0.042伊伐布雷定不良反应发生率Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.结论:在推荐标准治疗基础上

伊伐布雷定能带来进一步获益012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定SHIFT研究带来的思考心衰的临床预后与心率相关吗?伊伐布雷定带来的获益与其降低心率的作用相关吗？伊伐布雷定能逆转心衰患者的左室重构吗?伊伐布雷定能够改善左室功能吗？伊伐布雷定对于CHF临床治疗有什么影响？基线心率能够预测心衰预后504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.001达到主要复合终点的患者(%)心率每增加1bpm心血管死亡及心衰入院风险增加3%主要复合终点：

根据治疗28天的心率情况

≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm发生主要复合终点事件的患者(%)Months0612182430Day2850403020100接受伊伐布雷定治疗的患者如果心率反应较好（下降较多），则预后较好超声亚研究伊伐布雷定显著改善心室重构0507570656055D-7.0mL/m2

D-0.9mL/m2

=-5.8;p=0.0002

基线

第8个月伊伐布雷定

(n=208)基线

第8个月

安慰剂

(n=203)左室收缩末期容积指数I,mL/m2TardifJCetal.EurHeartJ2011;32(20):2507-15=2.7;p=0.0003D=+2.4%D=-0.1%65.2±29.10510152025303540LVEF(%)

基线

第8个月伊伐布雷定

(n=204)基线

第8个月

安慰剂

(n=199)TardifJCetal.EurHeartJ2011;32(20):2507-15超声亚研究伊伐布雷定显著改善射血分数伊伐布雷定的不良反应总体安全性、耐受性良好SHIFT研究中，严重不良反应发生率低于安慰剂组临床研究撤药率与安慰剂组相似常见不良反应心脏：心动过缓视觉：眼内闪光（Phosphenes）心动过缓发生率3.3%伊伐布雷定降低心率依赖于基础心率（BorerAm.JofTher.2008）依赖于患者的活动强度(ASSOCIATEStudyAnalysis)对日间心率的降低大于夜间心率的降低(SHIFTHolter)能够保留心输出量（SHIFThemodynamics），从而减少症状性心动过缓因此，避免了对心率的“过度降低”。眼内闪光（Phosphenes）发生率14.5%，与部分人视网膜I

h通道存在变异有关表现为光线变化时视野局部的亮度增加通常出现在治疗的2个月内,大多为轻到中度，77.5%在治疗过程中缓解特点一过性可逆性对驾驶能力及机器操作能力无影响欧洲药监局批准适应症目前欧洲药品管理局（EMEA）已批准伊伐布雷定如下适应证:窦性心律、对β受体阻滞剂不耐受或存在禁忌症的慢性稳定型心绞痛(2005年，Initiative研究)靶剂量的β受体阻滞剂不能充分控制病情且心率高于60bpm的慢性稳定型心绞痛（2009年，A