妇科肿瘤标志物应用新进展

关于妇科肿瘤标志物应用新进展第1页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三中国女性恶性肿瘤现状卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第9位数据来源：中国肿瘤登记年报2012第2页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状“沉默的肿瘤”-卵巢癌

家族史

腹部/盆腔检查

CA-125

经阴道超声检查（TVU）

CT

胸片

胃肠功能评估

血常规

生化检查探查手术

组织病理检查

良性恶性

面临的挑战：1、卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现2、CA125是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足3、TUV的检查依赖于B超检查人员的经验水平2011NCCN卵巢癌诊疗指南中国版>70%诊断时已是晚期卵巢癌第3页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三病理类型Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Database;Confirmedcases2003-2007.卵巢癌(OvCa)非上皮性卵巢癌10%上皮性OvCa(EOC)90%浆液性~60%子宫内膜样癌~10%粘液性

~6%透明细胞瘤~5%生殖细胞肿瘤性索间质肿瘤生殖细胞间质肿瘤CA125+？CA19-9CEA第4页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三CA125cancerantigen&carbohydrateantigen是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原存在于成人体腔上皮衍生而来的组织如胸膜、心包膜、腹膜间皮和苗勒氏管上皮如输卵管、子宫内膜和宫颈管，肺、乳腺、结膜。胎儿中除了体腔上皮外还存在于羊膜组织中。正常婴儿和成人卵巢表面的上皮细胞不表达。黏液性肿瘤不表达。半衰期：6天。第5页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三卵巢癌CA125的作用:正方推荐CA125联合经阴道超声对高危人群进行筛查，提早干预可改善预后推荐CA125用于盆腔肿块良恶性的鉴别诊断，特别是绝经后女性推荐CA125用于卵巢癌的监测，早期发现复发和转移CatharineM.,ClinicalChemistry54:12(2008)第6页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三卵巢癌CA125的作用：反方筛查特异性和阳性预测值都低，即使联合B超，也不会增加卵巢癌的诊断率，因此不用CA125进行筛查治疗监测：术前CA125浓度与预后无关III-IV期90%阳性，但I期阳性只有50%黏液性癌不表达CA125第7页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三正确评价CA125初治化疗结束后CA125转阴的患者，仍有50%遗留肉眼可见的小病灶，对判断病灶残留程度，CA125敏感性有限对发现复发CA125具有很好的敏感性治疗过程中CA125的变化与疗效有很好的正相关性上皮癌，CA125和影像学检查同时阴性即为临床缓解第8页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三正确评价CA125初治结束后频繁检测CA125不改善患者预后单纯CA125升高即开始治疗不改善预后CA125升高到出现临床复发中位时间为2～6个月CA125在正常范围内发生倍增也是复发危险因素，倍增距复发中位时间为6个月第9页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三正确评价CA125初次手术后化疗第三疗程后CA125转阴是预后良好独立因素术后无肉眼残留病灶但CA125>35U/mL或有肿瘤残留且CA125>65U/mL，提示预后差III-IV期患者，第二疗程化疗后CA125水平具有重要意义：转阴者中位生存时间为26个月，阳性者仅15个月下降＞50%中位生存时间为21个月，＜50%者仅10个月第10页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三正确评价CA125盆腔包块鉴别诊断要结合患者年龄和绝经状态绝经后女性若CA125升高则更有意义，绝经后女性和子宫切除术后女性，采用20U/mL、26U/mL作为上限更为合适。绝经前女性，CA125升高超过200U/mL时有意义。因盆腔包块而就诊的患者中，引起CA125明显升高的最常见病因是子宫内膜异位症。--Guidelinesforreferralofthepatientwithanadnexalmass,ClinObstetGynecol.2006第11页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三正确评价CA125手术对CA125水平的影响妇科手术时激惹腹膜会诱发非感染性腹膜炎，使CA125异常升高，因此术后进行随访时应排除手术的影响。CA125半衰期为6天，4～6个半衰期后，即至少4周后再复查可排除手术的影响。第12页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三CA125升高恶性肿瘤良性肿瘤和其他疾病生理状态上皮性卵巢癌子宫内膜异位症月经来潮子宫内膜癌子宫肌瘤妊娠宫颈癌PID手术后肺癌OHSS放疗肝癌卵巢良性肿瘤胃肠道恶性肿瘤心衰、糖尿病胰腺癌腹膜炎、腹水、结肠炎胆道癌急性肝炎、胰腺炎乳腺癌肺炎、心包炎、肾病第13页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三有没有比CA125更优秀的指标？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性优化敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究近期的研究发现有多种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高第14页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三卵巢癌标志物的研究组织类型样本量（n）标志物/7项良性卵巢肿块166HE4/CA125/CA72-4/SMRP/Activin/Inhibin/Osteopontin/EGFR/Her2卵巢癌67Moore,et.al.,GynecologicOncology108(2008)402–408第15页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三Moore,et.al.,GynecologicOncology108(2008)402–408单一标志物：HE4拥有最佳的性能（ROC=0.908)

7种标志物单独和联合检测的性能第16页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4生物学特点乳清酸性蛋白家族(WAP家族）由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.第17页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4的发现之路1991HE4在人附睾中发现（Kirchoffetal）1999HE4在卵巢癌组织呈过表达（Schummeratal）2002HE4单克隆抗体和HE4EIA试剂的雏形HE4证实为卵巢癌的血清标志物（Hellstrometal）Fujirebio公司从PNRI获得HE4专利（糖尿病及癌症研究机构即太平洋西北研究中心PNRI）2007HE4IUOEIA试剂研发HE4显示是卵巢癌发现最有效的标志物ROMA指数模型2008前瞻性多中心的ROMA验证研究完成HE4EIA通过欧盟批准HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准2011FDA批准ROMA指数欧盟批准ElecsysHE4上市2012SFDA批准ElecsysHE4上市第18页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4对卵巢癌诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较

特异性=95%(绝经前和绝经后)敏感性%Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%HE4第19页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三标志物最佳的cut-offI/II期的敏感性III期的敏感性特异性（n=133)%(n=67)%(n=396)%HE482.792.586.3Glycodelin63.264.279.0MMP745.962.789.4SLPI54.271.671.7Plau-R69.974.675.8Muc-153.455.273.0InhibinA45.134.370.3PAI-I65.468.776.0CA12545.958.598.2各个分期卵巢癌的诊断敏感性就单一标志物而言，HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（I-II期）LauraJ.，GynecologicOncology110(2008)374–382第20页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4水平临床病理特征例数阳性率%（阳性数）未绝经组I+II1361.5%（8）III+IV1580.0%（12）无淋巴结转移1457.1%（8）有淋巴结转移1485.7%（12）总计2871.4%绝经组I+II862.5%（5）III+IV4689.1%（41）无淋巴结转移1369.2%（9）有淋巴结转移4192.7%（38）总计5487%HE4与卵巢癌分期及转移的关系郭林等，中华检验医学杂志2009年第12期第21页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4评估卵巢癌手术的效果25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化手术治疗的25例EOC手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例郭林等.中国癌症杂志2010年第9期第22页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4预测肿瘤细胞减灭术是否满意TangZJ,etalHE4界值：473pmol/LCA125界值：500U/ml敏感度（%）特异度（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）HE481566773CA12580385964HE4+CA125656970641、血清术前HE4值评估卵巢癌PDS满意度的价值可能优于血清CA125,是术前评估的一个重要因素2、术前HE4值≥473pmol/L的患者行PDS结局不满意的可能性大大增加，该值可作为预测初次肿瘤细胞减灭术结局的界值点第23页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三卵巢癌复发监测卵巢癌术后患者进行为期16-20个月的随访监测HE4和CA125的水平变化Emanuela,etal.,TumorBiol.(2010)31:113–119未出现疾病复发的病例HE4和CA125保持在低水平疾病复发的病例HE4和CA125出现升高，HE4比CA125提前5-8月出现升高HE4CA125水平超过参考值的时间月月第24页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三卵巢癌的预后评估卵巢癌化疗前HE4的水平高，无进展生存时间（PFS）和整体生存率（OS）降低HE4的水平是PFS和OS的独立预后因素CA125未显示为PFS和OS的独立预后价值KarinaDahlSteffensen.,IntJGynecolCancer2011;21:1040Y1047第25页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4与CA125性能比较异常升高%HE4(>140pmol/L)CA125(>35U/mL)健康人1.1%9.9%良性疾病12.3%37%肝脏疾病4.5%45.5%肾衰或肌酐>115μmol/L84.5%59%排除肾衰肺部疾病或肌酐>115μmol/L10.3%24.1%妇科良性疾病1.3%33.2%其他良性疾病7.1%4.8%HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特异性更好HE4的检测主要受肾脏疾病的影响Molina.,ClinicalChemistry57:11(2011)第26页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4与CA125性能比较阳性率HE4(>140pmol/L)CA125(>35U/mL)卵巢癌75.2%80%子宫内膜/内膜宫颈癌28%50%宫颈鳞癌016.7%乳腺癌5.6%59%消化道恶性肿瘤11.3%41.5%肝癌16.3%33.3%NSCLC29.3%83.3%SCLC26.9%34.6%泌尿系统肿瘤21.5%35.7%CA125在多种恶性疾病升高HE4主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面HE4特异性显著优于CA125Molina.,ClinicalChemistry57:11(2011)第27页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4和CA125在卵巢癌的分布Yipetal.,OvarianCancerBiomarkers,2011粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如CA19-9第28页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4是否可替代CA125？多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA125来源于不同的组织

-20%卵巢癌CA125不表达或低表达

-HE4升高的卵巢癌超过50%不表达CA125第29页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HE4和CA125联合检测改善诊断价值类别ROC-AUC敏感度%P值以盆腔良性疾病组+正常组作参照HE40.902670.000CA1250.88170.000HE4+CA1250.920500.125以卵巢癌良性肿瘤作参照HE40.983700.000CA1250.890100.031HE4+CA1250.904300.002以盆腔良性疾病作参照HE40.900700.000CA1250.84070.000HE4+CA1250.894500.070以正常组作参照HE40.904670.031CA1250.914871.000HE4+CA1250.914870.031崔恒等，中华妇产科杂志2008年12月HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测，两者联合检测可以提高诊断能力第30页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三

HE4和CA125联合应用减少漏诊

卵巢癌HE4(-)CA125(-)HE4(-)CA125(+)HE4(+)CA125(+)HE4(+)CA125(-)EOC(n=129)总计

Brownetal,DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer;ASCO2007MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4<140pmol,CA125<35U/ml9%(n=12)9%11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)91%(n=117)CA125联合HE4可以减少30-50%单一肿瘤标志物阴性导致的卵巢癌漏诊第31页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三联合应用更早发现早期卵巢癌对照组StageI-IIStageIII-IVMontagnanaMetal.JClinLabAnal,2009,23:331-335对照组StageI-IIStageIII-IVln(CA125)HE4:对早期卵巢癌有很好的诊断作用CA125:仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用第32页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三更好的鉴别诊断子宫内膜异位症HE4:子宫内膜异位症不升高HE4:卵巢癌升高CA125:子宫内膜异位症升高CA125:卵巢癌也升高GraphadaptedaccordingTab.2ofHuhtinenetal.Br.J.Cancer,2009,100(8)第33页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三联合检测评估手术效果和生存预后

【据2012年6月ASCO会议报道】

HE4联合CA125对原发性上皮性卵巢癌患者的手术结局和肿瘤无进展生存期及总生存期的预测价值（作者IoanaBraicu等）

德国多个医学中心随访了欧洲OVCAD项目登记的275位原发性上皮性卵巢癌根治减灭术和接受第一次以铂类为基础的联合化疗，治疗后6个月检测HE4和CA125的水平结果：HE4联合CA125在预测卵巢癌手术结果和上皮性卵巢癌患者铂耐药有着显著的价值第1次以铂类为基础的联合化疗治疗6个月后HE4和CA125水平与铂敏感患者总生存期和无瘤进展生存期显著相关第34页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三

卵巢癌风险分级（ROMA）

盆腔肿块:RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)绝经前绝经后PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA-value[%]=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100(exp(PI)=ePI)<11.1% ≥11.4%

lowrisk highrisk<29.9% ≥29.9%

lowrisk highriskCut-offvalueformRocheElecsysHE4packageinsert第35页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三ROMA可改善HE4和CA125

联合应用的价值MenopausalstatusDiseaselowriskHighriskTotalSensivititySpecificityPPVNPVN%N%NcombinedBenign26393.98939.935288.7%74.7%60.1%93.9%Cancer176.113460.1151Total280100.0223100503PremenopausalBenign15195.05166.220276.5%74.8%33.8%95.0%Cancer85.02633.834Total159100.077100236PostmenopausalBenign11292.6382615092.3%74.7%74.0%92.6%Cancer97.410874117

Total121100.0146100267

Moore,etal.,GynecologicOncology112(2009)40–46ROMA计算三要素：HE4+CA125+绝经状态第36页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三ROMA对卵巢癌的临床意义

风险评估妇科或妇瘤专科妇瘤专科医师妇瘤专科医师(更专业的医疗机构)普外科探查手术诊断二次手术有临床症状的患者提高患者在妇瘤专科的就诊率减少不必要的手术第37页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三ROMA对卵巢癌的临床意义

HE4和CA125联合比单独应用具有更好的预后作用盆腔肿块RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)绝经前绝经后HE4权重更高HE4特异性更高 HE4和CA125权重