2023复发性冠状动脉疾病事件的遗传、社会人口学、生活方式和临床危险因素

2023复发性冠状动脉疾病事件的遗传、社会人口学、生活方式和临床危险因素在冠状动脉疾病（CAD）患者中，预防事件复发的现代模式（"二级预防"）侧重于严格控制风险因素,特别是有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、抗血小板和改变生活方式⑴。不幸的是，在过去的二十年里,CAD并发症是全球成年人死亡的主要原因［2-3］。了解导致复发事件残余风险的机制可能会为公共卫生策略和新的试验提供信息。CAD是一种复杂的疾病,其终身管理需要考虑现有的合并症、生活方式和潜在的社会经济环境的多因素策略［4-6］o尽管当代临床指南［7-10］建议既往动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者加强脂质、血压和血糖控制，依从性并不一致［11-13］,即使依从性很高，事件仍然很高［14-16］。基于三项降胆固醇药物临床试验中仅限于公认风险因素的分析［14-17］,当代扌旨南建议将CAD患者分为〃非常高风险〃,以确定需要进一步降低胆固醇的患者［7-8,18］。然而，患有ASCVD的患者表现出心血管健康、管理和继发事件残留风险的梯度35,12］。除了公认的风险因素外，生活方式因素以及临床实践中越来越多的新型生物标志物与CAD风险的增加有关。不良健康行为，即吸烟［19］、肥胖［20］、缺乏运动［21］.不良饮食［22］、独立地增加了未来心血管疾病的风险。此夕卜,添加脂蛋白（a）［Lp（a）］x炎症或肾功能测量，在基于多种族人群的队列和高危个体亚群（如慢性肾脏疾病患者）中产生了超出传统风险变量的适度预后信息［23-25］。最近，单基因变异和全基因组多基因风险评分（PRS）都可靠地预测和完善了CAD风险估计和轨迹，独立于传统风险因素，这意味着有机会在生命早期采取风险减弱策略［26-29］e除了独立的预后信息，遗传倾向和健康行为都会对未来的心血管风险产生加性影响［30］。然而，所有风险因素加在一起对复发性CAD事件的影响仍知之甚少，尤其是在随访期有限的临床试验的事后分析之外。更好地估计这种风险梯度可以更有效地分配治疗强化，并确定值得在试验中采用新治疗策略的高危亚组。新近发表的一项研究在当代人群队列中探讨了遗传、社会人口学、生活方式和临床风险因素对CAD复发的独立相关性和相对预后价值。该研究的数据来自7024例注册时患有CAD的英国生物银行中年成年人。Cox比例风险回归模拟了入组时的年龄、首次诊断为CAD的年龄、性别、吸烟、体育活动、饮食、睡眠、汤森剥夺指数、体重指数、血压、血脂、葡萄糖、Lp（a）、C反应蛋白、估计肾小球滤过率（eGFR）、他汀类药物处方、以及首次入组后CAD复发的CAD多基因风险评分（PRS）。在11.6年的中位随访中，2003年（28.5%）发生了复发性CAD事件。CAD复发的危险比在当前吸烟（HR=1.35）和首次CAD时年龄的每标准差增加（HR=0.74）中最为明显。此夕卜,入组年龄、CADPRS、C反应蛋白、Lp（a）、葡萄糖、LDL-C、贫穷、睡眠质量、eGFR,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）也与复发风险显著相关。基于C指数，最强的预测因素是CADPRS（HR=0.58）、HDL-C（HR=0.57）和初始CAD事彳牛时的年龄(HR=0.57)。除了传统的风险因素外，综合模型将C指数从0.644提高到0.676[31]o上述研究对英国前瞻性队列数据的分析表明，CAD复发与一系列遗传、社会人口统计学、生活方式和临床风险因素有关，并且关联强度和相对贡献与初级预防环境不同。值得注意的是，该研究观察到，更大的CAD遗传易感性是其复发的最强预测因素,伴随着HDL-C和首次CAD事件的年龄。此外，CAD复发还与入学年龄、社会经济贫穷、当前吸烟、睡眠质量、高胆固醇血症、高血糖和肾功能显著相关。这些结果表明，同时考虑多水平风险因素可以提高首次临床ASCVD事件后的残余风险估计，并有助于指导管理决策和未来的研究机会，以解决复发风险。上述研究结果建立在之前对传统和新出现的风险因素的歧视进行量化的基础上，这些因素对CAD的二级预防具有潜在影响。首先，研究观察到，早期首次CAD事件的病史和CADPRS升高是复发的最强和互补的风险因素。先前的研究表明，过早CAD事件的父系和兄弟姐妹病史与首次CAD事件独立相关[32-34]o这些经验性的家族聚集性观察结果使遗传学对人群中首次CAD事件风险的重要性成为理论[35-36]。然而，自我报告的心血管疾病家族史和CADPRS估计的遗传易感性仅轻度至中度相关，但两者都与首次CAD事件风险独立相关[29,37-38]。类似地，首次事件的年龄和CADPRS均独立预测继发事件[39]。上述研究的观察结果和这些先前的研究表明，未发现的家族风险可能会促进过早和复发性CAD事件。上述研究考虑了潜在的共同生活方式和社会人口因素，这意味着新的遗传和非遗传遗传机制。这些特征可能包括未被识别的生活方式和环境因素以及其他机制，包括转基因表观遗传、细胞质和微生物遗传［40］。此夕卜，目前指南支持的首次事件风险计算器系统地低估了年轻人的风险，因此无法识别那些有过早CAD事件风险的人。识别促进过早CAD事件的新因素可能对人群中复发性CAD风险具有重要其次，社会经济贫穷是CAD复发的中心风险因素,尤其是与CAD相关的死亡。排除贫穷状态的当代预测模型显示，对最贫困人群的风险预测显著不足并高估了最富裕群体的风险［41］。社会经济状况是一个基本上未被认识到的风险因素,反映了代际、家庭和个人层面的财富、就业和教育［42］。事实上，众所周知，教育和家庭收入与心血管疾病结果之间的差异关联在全国经济状况中会进一步变化［43］。因此，分解综合社会经济指数可以更好地确定每个因素对次要事件的最佳贡献程度。第三，这些结果可能为未来CAD试验的设计提供信息。考虑到试验成本和后勤方面的考虑，当代事件驱动的CAD结果试验仅专注于预防流行CAD患者中的主要不良心血管事件［44］。考虑到基于临床实践的筛查容易，当前的CAD试验通常会根据临床风险因素的积累，最大限度地提高给定样本量的能力。这项研究表明，考虑到额外的社会人口、生活方式、生物标志物和遗传因素，复发性CAD风险的可解释性几乎翻了一番。额外的生物标志物［hsCRP、Lp(a)和eGFR］很容易获得，CADPRS也越来越容易获得［45］。因此，正在进行的降低Lp(a)的靶向肝脏合成的临床试验正在研究Lp(B)干预改变继发CAD风险的可行性［46・48］。此夕卜,在二级预防试验中，高CADPRS可增加复发事件［49-50］,并能有力地预测药理学胆固醇代谢的临床益处,超出了探索性分析中胆固醇代谢的预期［45,49-51］e当临床试验参与者被密集地分型并丰富了促进复发CAD风险的各种因素时，新的适应性临床试验可能能够更有效地严格隔离高受益人群［45,52］。第四，绝大多数CAD复发风险仍然无法解释。尽管先前的研究表明，在首次发生事件的个体中，标准可改变的风险因素高度丰富［53-54］;但作者发现，这些因素对复发事件的预测能力较差。目前的二级预防策略旨在对可改变的风险因素(即LDL-C和收缩压)进行适当的积极管理，在高治疗率的情况下，这些特征对后续事件的预测力自然会降低。这种长期趋势对动脉粥样硬化生物学的发展有着重要的相应影响［55］。不出所料，上述研究的分析强调了当前预防模式未被充分重视或未解决的风险因素。然而，随着CAD对公共健康的巨大影响，经验观察表明，大多数复发性CAD风险是无法解释的，这突出了迫切需要进行公正的发现研究。上述研究的优势和局限性，尽管二次预防的累积证据主要基于随机对照试验的事后分析，但上述研究同时基于全国范围的观察性硏究，对众多假定的风险因素进行了广泛的系统表征，检验了CAD复发的多维度风险因素。由于英国生物库代表了反映普通人群的广泛人口统计和风险因素分布，与之前的临床试验研究相比，该研究发现可能更具普遍性。通过在国有化的医疗保健系统中利用国家生物库，预计临床意义事件的敏感性将非尽管目前的数据集中对暴露进行了广泛的表征，但潜在的局限性值得考虑。首先，由于所有个体在入组前都固有地经历了首次CAD事件，因此生存偏差是一个重要的考虑因素。该研究在分析中包括了首次事件的年龄和登记时的年龄，以说明这种风险，并在敏感性分析中进一步考虑了既往事件的总数，得出了稳健的结果。此夕卜，上述硏究只考虑了登记后的事件，以减轻基于登记时确定的暴露的反向因果关系风险。其次，在最初的CAD事件后，个体可能具有不同的血压或降脂药物浓度和目标危险因素目标。此外,首次CAD发病率和队列登记之间的持续时间在参与者中并不一致。治疗增加滴定和由此产生的强化危险因素控制是否能减少继发事件，值得在具有相同临床病史的患者中进行进一步研究。最后，上述研究结果在具有不同风险因素负担、发病率和医疗保健利用率的中高风险地区的可推广性有限［56］。同样,由于英国生物库主要由欧洲白人血统的中年人组成,这些发现是否扩展到不同的人群还需要进一步研究。尽管如此，本研究的复发率与先前的二级预防研究的复发率一致［57］,并且在解决了死亡竞争风险的影响后，估计值保持一致，防止了年龄差异对风险因素的高估。将这一发现扩展