ARB与糖尿病微量白蛋白尿

潘长玉解放军总医院

全军内分泌代谢中心暨重点实验室2005-08-07

筛查糖尿病微量白蛋白尿的重要性

及

ARB的治疗益处1

糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位提要2糖尿病的临床后果DiabetesTheleadingcauseofnewcasesofendstagerenaldisease(40%)A2-to4-foldincreaseincardio-vascularmortalityTheleadingcauseofnewcasesofblindnessinworking-agedadults(30%)Theleadingcauseofnontraumaticlowerextremityamputations3亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度 36.3%日本 26.2%南亚 40%男 33%女中国 42.9%(MAPS)欧洲 33%男 19%女42型糖尿病微量白蛋白尿患病率北京301医院，1217例(新诊断) 微量白蛋白尿10.0%，临床蛋白尿5.9%上海中山医院，1059例 微量白蛋白尿12.84%，临床蛋白尿9.73%上海长征医院，500例 微量白蛋白尿24%河南省人民医院736例 微量白蛋白尿31.8%52型糖尿病微量白蛋白尿患病率(Chinan=5143)6MAU—血管内皮损伤的重要临床表现高血压,吸烟,脂类,AngiotensinII,胰岛素等因素作用影响内皮功能,进而导致MAU,而MAU是肾脏损害的危险因子和心血管事件的危险因子。MAU最终进展为肾功能损害。内皮功能受损还可以导致动脉粥样硬化。PAOLOVERDECCHIA，et.al.HypertensionandMicroalbuminuria:TheNewDetrimentalDuo

Bloodpressure,2004;13:198-2117内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障内皮细胞可分泌多种活性物质在这些活性物质的参与下,内皮细胞起着调节血管床的

紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、

血管平滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用内皮细胞对血管的正常功能有重要作用MattockMB,BamesDJ,VirbertiGC,etal.MicroalbuminuriaandcoronaryheartdiseaseinNIDDM.Anincidencestudy[J].Diabetes,1998,47(11):1786-1792.8内皮功能障碍是慢性血管病变的根源

内皮功能障碍时,正常的平衡状态被破坏导致血管床的紧张性、微血管的通透性增高血液处于高凝状态9两组流患者碌相比苏,MA组的尿视网顿膜病厨变、思周围胜神经抽病变肢、下济肢动会脉硬旦化闭借塞症捧的发抱病率邮均较NA组显叔著性构增高伴MA炕U的患搬者血妄管病寄变率它增加李晓读华等,碍2型糖房诚尿病勤患者昂微量幕白蛋坡白尿把与血伞管内赵皮功障能关佩系的筛探讨茅西更安医盯科大牺学学立报第2龟3卷第3期2捉0胡0症2年6月斯28趋3-谢28纯710两组学患者鞋血浆vW教F、E订T2逮1水平杏的测侵定结探果MA组vW消F水平谱为(投20掉2.悉07勾±枯73脱.3冷0)涂%松,沃比NA组(孤11透8.擦95熊±剧46插.7锋2)乐%凉明显惰升高应(P槽<认0.玩01品)MA组ET娱21的血塘浆水仁平为取(7鸣9.男13离±越14须.0房诚4)μg涌·L-仅1与NA组的储(5祸0.宅60泥±啦12庸.3只9)μg怪·L-而1相比奇亦显页著性去升高(P晚<悔0.顷01覆)表明MA组内绍皮功方能障束碍较NA组更兆明显李晓宝华等,怜2型糖浸尿病澡患者塔微量喘白蛋适白尿肺与血抛管内樱皮功恩能关当系的矛探讨蚊西跑安医捉科大弱学学类报第2舞3卷第3期2贺0解0堪2年6月团28页3-立28向711中风冠心颈病P<0首.0青01发生率(%弊)010203040MA今U与心宏脑血爆管疾绵病的针关系Mi柄et浆ti凡ne及nH元et往a抖l.唉S膏tr泻ok鲁e.假1辞99局6;统27馒:2合03盏3–伏20毙39闯.A:杯U挪-P旦ro食t柜<1创50播mg椅/LB:凤U重-P宅ro魂t吉15含0–哲30测0m酱g/削LC:落U拾-P仗ro宵t辱>3灿00能mg婚/L12A:发U区-P巾ro夸t音<1畏50夏mg工/LB:牙U设-P删ro尾t绣15洁0–狭30倚0m摔g/费LC:秩U税-P吵ro员t浆>3牲00判mg押/LMA叠U—2孟型糖竭尿病张患者竟死亡痛的危茂险因兆子Mi互et秤ti艘ne袭nH敬et川a只l.励S菊tr侵ok春e.疲1日99喝6;该27聪:2删03糕3–奇20虎39束.1.智00.墙90.税80.删70.最60.辉500102030405060708090CV生存曲线月ABCOv恋er捏al原l:P<0妨.0膊0113累积ES患RD发生鹿率屠(%骡)05101520253002468101214161820自诊压断至侄出现扒持续晃蛋白副尿的挺时间搅(年融)2型糖慎尿病陆患者办出现循蛋白焦尿以先后至桥终末睁期肾府病ES要RD的进卵展Hu瞧mp恳hr蔬ey扫e株t鹊al唯.An迅nIn释tMe他d19听89雄;1者11牢:7路88捡-7救96歉.20否23赢/6闭/2股514CO虑DI垃C研究盲结果与无馅并发台症的贯2型本糖尿衬病患挤者相吐比，信心血宜管并缩慧发症其病人涉的人岂均费切用增朱加53响1%，肾病鄙并发躲症使衔治疗抢费用扇增加诞13膊10写%治疗再无并雅发症灰2型大糖尿翁病的糟人均最费用堆占人坟均年会收入居的比干例可君高达随32贼%(谊上海杠)-值73懒%(拆西安留)治疗有并发牙症2坑型糖膨尿病淹的人买均费叛用占蛮人均志年收磨入的盟比例机可高闷达11链9%(上骡海)竿-27孩1%(草西安寄)，Ch贩enXi露ng座ba墓o.C牵hi敏ne薯se武h设ea由lt葱h善ec徐on枕om津ic言s,阻20组03诱*Ta搭ng五L烤in扰g.满C砌hi岩na贺D委ia蛙be朗ti永c循Jo槽ur监na竿l.浮20碍03案*15糖尿冷病微遥量白长蛋白核尿患跃病现欣状及扔其不寇良后旺果糖尿适病蛋块白尿杂产生掘的机血制血管陵紧张当素II在糖凤尿病换蛋白洁尿中闯的作岸用机惑制AI米IA在糖胜尿病术蛋白遮尿中钢的重警要临溜床地削位提闻要16蛋白感尿分纱类小球努性蛋治白尿小管略性蛋砍白尿组织逝性蛋秤白尿溢出握性蛋郊白尿分四纪类：?172型糖尿挡病肾漂病病程高灌狸注轮高滤照过期DM击<5年40透-5坚0%5-陡10年运动筹后微萝量白逃蛋白惜尿（MA跃U）DM枯>5年持续愚性微吴量白模蛋白倾尿（MA香U)DM工10努-1乞5年临床谋蛋白树尿期极糖尿岩病肾询病DM军15权-2覆5年肾功占能衰亲竭期（ES圈RD凡）DM暑>2慎5年50趁%5-邻10年18糖尿患病肾支病的彻临床章征象肾小球滤过率↑微量白蛋白尿显性蛋白尿肾功能不全肾小球肥大基底膜增厚系膜基质增多肾小球硬化19高血系糖高灌刷注入球丧小动拘脉阻示力增多高管腔保缩小肾小屋球、砍肾小霉管缺跨血肾单言位丧薄失血流特减少入球司小动虏脉血洞管重勒塑高滤喘过高雄通透环机制掩参与压糖遇尿病苏肾病退蛋白五尿的音形成蛋白疗尿早陈期20血压便增高入球构小动蜓脉阻熄力降窑低肾单剖位丧灾失代偿煮肾单活位高漆灌注担高滤鹊过球内伤压力军增加系膜丧增殖肾小波球硬仅化TG阴F-β溶酶挠体功易能蛋白高尿晚捧期高滤辅过高筒通透暂机制锤参与角糖预尿病环肾病洒蛋白码尿的块形成21胞体划布满县直径70占—1排00验nm的窗箩孔,表面片被枪覆多许聚阴饼离子裳糖蛋影白,故带承负电婚荷.滤过杨屏障内皮乐细胞脏层摔上皮赶细胞相邻点足突射之间孩形成谢裂孔足细世胞对部滤过真膜的爪完整却性起摧重要站作用足突恒胞膜该表面壁带负秧电荷型。基底悉膜由中府间致启密层嘉和内表、外穴疏松肆层组碗成是肾破小球廊选择矩性滤背过的浴主要向结构系膜钻细胞扫收缩劝直接尘改变俩滤过衰面积来和通蓝透性调节纱基质连的物率理性粱状（坟物质说和电柄荷）直接丝式影响糠通过晃系膜范的滤他过率系膜汗细胞22调节肾小球选择通透性合成肾小球基底膜支持肾小球毛细胞血管功能足细济胞初级柿突起细栏胞效体足登突微管埋和中见间丝杰占主催导地劳位以肌英动蛋挥白为置结构胆基础棵的收锯缩器狂官，制通过α3参β1整合教素复接合物众与GB万M结合足细滚胞构堡成及暴功能新的高认识23足细晶胞特盗异性挤蛋白例标志择物与钉蛋白怒尿新的采认识裂孔妨膜蛋满白P-ca池dh秧er姓inne读ph燃ri旷nPo门do遍ci苦nNe适ph秘1mF送AT现q刷状盗缘蛋浴白po悉do竿ca夏ly盆xi削nNH哑ER受V-名2GL知EE条P-乏1Ez明ri豪n骨架耐蛋白sy是na蓝pt每op休od罚inco煤rt谷ac粱ti愧n破坏蛋著白餐尿24新的灿认识研究喘表明仙，在正糖尿境病肾毕病中科，ne叫ph辟ri铃n,po蚁do暂ci忧n,视CD绣2-认AP和po鞠do咳ca搂ly粘xi决n的蛋候白质温表达软均减删低，掀提示抛足细括胞的毙损伤奸参与衔了蛋司白尿念的形涌成。足细排胞特滨异性汉蛋白碰标志益物与糖磨尿病漫肾病耳蛋白毛尿的佩形成J乞Am临S池ocNe价ph猪ro虑l.絮20僻03，14辉(8渣):驼20遇63称-7糟1.研究志提示针，血罚管紧搜张素II可以驻造成ne舱ph灿ri妇n-C撞D2不AP涌-po积do闭ci叠n复合纳体结范构的荐破坏伏，造湿成足尘突裂逃孔膜中通透谱性增叠加。Se思mi文nNe牧ph陡ro昂l.拜20正04伟M会ar惹;2至4(幸2)引:1抵31扇-4牵0.对糖柿尿病宜肾病排患者协的肾迷穿组绞织标伤本研比究发拨现，挽足细拢胞的穗数量夹及密溪度均菠较对映照组筑显著吃减少渴，表战明在迟本病杨进展怕过程姻中存拌在足捡细胞秆的损除伤。Di关ab别et各es廉.针20岛03术A禾pr布;5俩2(躺4)煮:1搭03廊1-帆5.25糖尿浸病肾脱病蛋患白尿篮产生熊的机志制糖尿声病An红gI球I，TG垂F-β，RO脑Sp2唐1，p2匙7，p5另1VE营GF足细田胞凋亡剥离增殖蛋白书尿内皮果细胞通透蝴性蛋白烈尿高灌妹注、念高滤康过肾单狡位损篇伤蛋白迎尿26糖尿睬病微拳量白闭蛋白厅尿患卵病现睬状及愿其不糠良后始果糖尿统病蛋篮白尿因产生嘱的机艇制血管猴紧张吃素II在糖升尿病茶蛋白挽尿中陪的作替用机鱼制AI稀IA在糖誉尿病字蛋白弦尿中晓的重磁要临地床地罪位提涉要27AI驼I受体(A尼T1亚型)血管律收缩血压驰调节醛固陆酮分竿泌降压臂作用疼的主课要机制:抑制A-句II与AT1的结棚合交感日神经索激活血管酬紧张菠素原A出IA折IIAR舒B*Th宫e升cl作in玻ic柄al遣s桶ig装ni行fi极ca养nc恋e殿of薄t深hi论s兄pa染th扁wa独y滴ha态s闸no铸t澡be掀en艘e降st偿ab透li奥sh萍edAI晌I拮抗楼剂的失作用犁机制28糖尿棍病肾画病肾登内An然gⅡ增高扔的机盐制合成降解高糖系膜纤细胞肾小忆管上皮尽细胞肾素般合成物及活面性血管稍紧张技素原金合成AC泪E合成家及活洲性葡萄漆糖反息应元件叔被激至活血管仪紧张个素原转录敌与合悄成高糖血管厅紧张拍素Ⅱ降解棋酶活啊性29血管膜紧张货素II对肾小小球欢血液巷动力丑学的钢影响An谎gi陶ot北en颤si召nII刚(－)An膜gi戒ot构en礼si宽nII妇(+蚂)血管内紧张辰素II引起宅出球染小动盛脉的昂收缩等；由树于入考球小仰动脉NO的分脆泌，而拮抗润血管瓦紧张齐素II的作季用而绒不引染起入锐球小荣动脉蹲收缩肌。唱肾小省球内链压力患增高稼血管白紧张姨素II引起莲系膜关细胞磨收缩迷，使束肾小迎球滤卵过率(Kf)下降徐。结果肾小雾球出钓现病奥理改灯变：高灌距注、多高滤哀过、骗高压亮力30高血椒糖代谢异异常PK爱C-刃βⅡ高血才压AG邮E肾小败球病球变血管殃通透毒性增博强蛋白材尿TG挡Fβ水VE虽GF系膜逗细胞均增殖血液先动力国学变恋化细胞蜂外基毫质积聚细胞草外基欣质积聚An泳gⅡET梢-1An叼gI财I对糖性尿病庆肾病离细胞策外基霜质积陕聚过泻程的叛影响31EC全M成份胶原险沉着金属尝蛋白权酶胶原傲降解毒减少细胞芹外基么质成汉份积移聚金属淹蛋白滨酶抑截制剂An欢g-I闷ITG飘F-β1mR国NATG候F-霉β1溶酶潮体功都能滤过沈蛋白谦清理肾脏痕组织堆结构锤改变轮蛋白超漏出蛋白勒尿RA源S活化情效应盾的机朗制PA弱I-困132血管雨紧张摩素IICa2+细胞剩收缩Sr谁cPL寇CIP截3转录灯因子邪激活细胞揪生长钻增殖炎症洗反应FA早KPa困xi吧li露nTa冠li樱n粘附P1长30稳ca寄sRa脚fER券KMA汉PKJA萝K2ST剑AT些sAT矮1基质曲合成枯增加SH予P1胆/S糊HP揪2血管肆紧张剥素II细胞幸信号适传导砌机制33AngⅡ肾小球毛细血管内压单个肾单位的GFR机械和氧化应激蛋白尿NF-κB活化

TGF-β炎性介质趋化因子粘附分子巨噬细胞浸润肾小球硬化小管间质纤维化先天性或获得性肾单位数量减少An权gⅡ在糖我尿病胳肾病雅进展委中的沙作用34糖尿亭病微零量白满蛋白尿尿患五病现位状及无其不吃良后块果糖尿抛病蛋直白尿蚕产生掌的机本制血管毁紧张遥素II在糖纲尿病幅蛋白筛尿中浸的作雹用机芹制AI悉IA在糖涨尿病剩蛋白甚尿中膛的重雅要临正床地逐位提吵要35Ag帝tAn专g-ⅠAn姨g-Ⅱ肾素-血管搬紧张从素系熊统的念不同铃受体篮及作埋用非肾帆素酶削类非AC吓E酶类AC量EI誓sAT京1AT答1R边BsAT理2抑制公细胞副增生增加撒细胞乘凋亡对抗AT惕1受体心肌煌细胞晋、血否管平航滑肌钉肥大肾小拆球硬饺化、泡间质粗纤维掏化收缩移血管写、增痕加心阻肌收难缩力增加GF锐R增加蜜肾小索管对Na的重尚吸收刺激盟细胞固增长贪、分烂化36血管男紧张社素原血管鲁紧张化素I血管吨紧张巧素IIAT2受体AT1受体其它AT受体缓激永肽失活宵多肽ACE抑制剂替代通路血管映紧张尼素II受体蚕拮抗幼剂??RA锈S阻断脚剂降冬低蛋侦白尿河的作用膜机制降低粒肾小喂球滤投过压抑制AG态E、RO坐S的产丸生足细技胞保茂护作斥用蛋白驼尿37Sc抱hi货ll滋er数e怠t茅al侮,谈1纤99懒9de嚼Pa蜡bl旱osVe新la碍sc饶o壮e哪t挪al若,凶19怠98Bu森te词ret立a蛋l,诸20羊00Es幸ma描tj卵eset绩a匪l,惜20机01Lo缸za她no门e蝇t趣al腾,装2姨00踪蝶1Er它so昂yet鹿a斥l,策19娘99Ko款si鲜ck乌aet际a唇l,艳1贷99结9La搭Co颜uc涂ie逢reet征a女l,翼20芽00Gr册in抄st粉ei置net司a旗l,船19回99Ho盈rt放alet颤a奔l,妥19却98Fa应uv浙elet虫a栽l,理19宁96Er杂le裹yet愤a胶l,著19回95Ba仰ue蚁r峡et撞a亡l,复19申95Ch拌an具e妹t搭al楚,模1恳99产5尿蛋累白蛙(mg件/2较4根hr脸s)2型除糖尿哑病患封者1型糖泡尿病变患者肾移冲植患饲者高血晋压患瞧者N=损29N=葵12N=妹9N=急10N=葬40N=神19素4N=陈10南3N=龙15N=之18N=胞42掀2N=落14N=值8N=岗40N=愚142130375783899210啊010椒111拳515四318碰821美21540394560506966559417施410率134侦8221505010蓬015鄙020昏025吊030帆0有效杠降低垃糖尿忠病患股者的引微量膝白蛋五白尿38AR调Bs在糖皱尿病翼肾病哈中的湖临床爷研究(AS迎H纲20董01)*AHT=其他抗高血压治疗(除外

ACEIs,ARBs,和CCBs).†AHT=其他抗高血压治疗(除外

ACEIs,ARBs,和

DHPCCBs).‡AHT=其他抗高血压治疗(除外

ACEIs和ARBs).临床试验例数诊断随机分组主要终点IDNT2.6ys17152型糖尿病伴肾病伊贝沙坦/

氨氯地平/

安慰剂+AHT*终末期肾病2x肌酐死亡率IRMA22.0ys5902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊贝沙坦(150mg)/

伊贝沙坦(300mg)/

安慰剂+AHT†进展至蛋白尿RENAAL3.0ysSTENO27.8ys1513802型糖尿病伴肾病2型糖尿病伴微量白蛋白尿氯沙坦/

安慰剂+AHT‡多种危险因子干预终末期肾病2x肌酐

死亡率大血管病变复合终点MARVAL0.5ys3322型糖尿病伴微量白蛋白尿缬沙坦/

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