下肢静脉曲张发病机理研究近况

下肢静脉曲张发病机理研究近况

【关键词】静脉曲张・腿

20世纪80年代初期，一些学者提出逆向重力作用增强，使瓣膜游离缘松驰、下垂，引起下肢深、浅静脉的瓣膜关闭不全是下肢静脉曲张的主要原因。以后又有学者指出，静脉管壁强度减弱是静脉曲张的发病因素。但是对管壁和瓣膜的改变，究竟是下肢静脉曲张的原因还是其后果未能取得共识。近年来，在有关的基础研究方面又有了一些新的认识。

1静脉管壁病变

2002年，Michiels等［2］报道曲张静脉的大体改变是扩张、扭曲和伸长，失去正常的机械性特征，有些部位呈明显的片状增厚。另一些管壁则变薄和塌陷，增厚的范围可延及内膜和中膜深处。新生内膜的分布并不均匀，可见机化不良并含大量多层和成束弹力纤维的结缔组织聚集在平滑肌细胞间；内弹力层断裂成碎片状，将新生内膜与中层隔开。在电镜下，可见新生内膜中大多数SMC呈现增生和有分泌活性细胞与具收缩力型之间的中间表型，其中部分SMC已回复为后者，说明新生内膜是曲张静脉管壁在慢性病变过程中，SMC增生并迁徙入内膜所造成的后果。在管壁中层，也可见SMC增生和细胞外基质的沉积。Travers等［3］报告在曲张静脉管壁内胶原组织明显增多。2000年，BadierCommander等［4］发现金属蛋白酶和其抑制物的比值增高，可使细胞外基质大量积聚。

2002年，Wali等［5］通过对下肢近侧段和远侧段曲张静脉的组织学研究，发现两者的病理改变相同，主要为胶原组织侵入内膜和中层，替代SMC并使其裂开；中层内胶原纤维明显增多，使呈规则片状排列的环状SMC破裂分解；正常的内弹力层消失，弹力纤维分散沉积于内膜、中层和外膜之间。正常大隐静脉在内膜和中层间，内弹力层清晰可见，细胞外的弹力纤维甚少，平均分布于内膜下层。在曲张的静脉管壁内，内弹力层消失，弹力纤维失去正常时规则的束状排列，在内膜下可见含有类脂物质呈螺旋状的弹力纤维；在内膜的有些部位则有弹力纤维和钙化弹力纤维碎片堆聚；在电镜视野内多可见到在胶原纤维束或蛋白样物质间的弹力纤维碎片，或者被它们所包绕。弹力纤维与胶原纤维的比值降低；在有些部位的内膜中，弹力纤维分裂成大量小碎片，分散在胶原纤维间，这两者的密度无明显差异。由于内膜的上皮细胞脱落失去内膜屏障，弹力纤维碎片可于邻近管腔的内膜下见到，并且有规则和钙化的弹力纤维落入管腔中。在正常大隐静脉，可见排列整齐，并与管壁其它成分成比例的胶原纤维。在内膜下结缔组织中，成束的胶原纤维不论于纵切或横切面，均呈正常的规则性排列。在曲张的静脉中，胶原纤维显着增多，失去正常规则的束状排列和均匀的厚度，碎裂和未成熟的原纤维随处可见。在被分裂的正常胶原纤维和裂解纤维间有巨大胶原纤维出现，其横断面呈不规则的花瓣样外形。还可见到刺状胶原纤维。总之，曲张静脉管壁失去正常胶原和弹力纤维的规则结构。

2003年，Wali等［6］报道在下肢各个不同部位的曲张静脉中，都因纤维组织浸润、局部肌肉层变薄、内膜和中层SMC减少，使内膜明显增生，弹力纤维稀少，正常的弹力/胶原网络格局散在消失，并且肌肉/胶原和弹力/胶原比值均降低，从而使静脉管壁在正常压力和压力增高时，都发生管壁张力大幅度减退，终至引起管壁扩张。

2郁血和内膜作用

静脉曲张主要的原因是管壁中结缔组织异常以及SMC分化不良，失去正常的收缩能力，造成静脉内郁血、压力升高、液体外渗和缺氧等病理变化。

学者们早已认识到，静脉内膜并非是血液和组织间一个被动的屏障，而是对静脉管壁的各种功能，包括SMC收缩能力和增生等起重要的调控作用。内膜能合成多种中介物质作用于SMC、血小板、白细胞等，以调控凝血、血栓形成或炎症等生理性反应，因此，内皮细胞代谢障碍即可使静脉管壁的功能和组织结构发生病理改变。早在20世纪80年代，Ross等已发现主动脉内膜的轻微损伤，即可引发管壁硬化性病变。静脉的情况也是如此，静脉郁血可引起组织缺氧，长期或反复发生的氧分压下降，即能导致静脉壁的病变，从而使静脉曲张。近来据Mildenberger等［7］报道，当静脉内氧分压低于25mmHg时，即可激活内膜，发生白细胞粘附等一系列有害的生物学反应。

白细胞粘附于内膜是其渗入有损伤或感染组织的第一步，其整个过程均为炎性反应。粘附于缺氧内膜的白细胞受刺激后，释出氧自由基、蛋白酶和白细胞三烯类B4等炎症中介物。这些物质进入静脉管壁后，即可破坏细胞外基质，在此处可发现水解酶和可溶性胶原组织。学者们观察到，在静脉郁血时，白细胞的流变学失常，出现白细胞“嵌陷”现象。同时，内皮细胞合成白细胞趋化因子，以及炎症中介物如前列腺素和血小板活化因子等。这些反应都是因一些离子泵的代谢变化和功能障碍引起的［8、9］。除有炎性反应外，还可释出促有丝分裂因子作用于SMC。正常SMC排列成规则的束状，呈有收缩功能的表型分化。但各种生长因子如碱性成纤维细胞生长因子等，可使SMC增生，去分化为“合成的”表现型，失去收缩能力，并合成大量细胞外基质。这些生长因子具有向化性的特征，被内膜释出后可使SMC从中层进入内膜。Michiels等报道，内膜在体外缺氧状态下，可释出促有丝分裂因子，包括bFGF、前列腺素2α等作用于SMC。在体内也观察到bFGF和β型转化生长因子在曲张静脉管壁和下肢静脉曲张患者的皮肤内均明显增多［10］。

在静脉郁血时，内膜释出的向化性和促有丝分裂因子，可使SMC移行入内膜、增生和合成细胞外基质，终于导致新生内膜形成和中层增厚。这个病理过程的持续和不断重复，以及白细胞浸润引发细胞外基质的改变，最后因管壁的变化而造成静脉曲张。除静脉血流迟缓引起的局部缺氧的原因外，导致静脉曲张的因素还包括静脉高压、切应力和激素的变化等［11］。

3白细胞与溃疡形成

2002年，ColeridgeSmith［12］指出，下肢静脉曲张患者踝部溃疡形成的病因远较单纯局部缺氧的传统说法复杂得多。他认为，对人体具防护作用的白细胞，可被激活以杀伤体内的细菌或异物，但在组织缺氧的条件下，白细胞可释出各种酶和氧自由基等，反而对组织产生损害作用。静脉压升高时，大量白细胞粘附于毛细血管后微小静脉的内膜上，对此学者们已通过血样和免疫组织化学检查作了深入的研究［13］。Guimaraes等［14］首先使下肢静脉曲张患者在平卧时抽取股静脉和上肢静脉血液，然后使患足处于下垂45°，平卧30min后再同样抽血，结果发现当患足下垂引发患肢静脉高压后，白细胞计数下降27%。血浆中血栓烷B2增加158%。本实验说明，发生静脉高压时细胞迅速“嵌陷”于小静脉内，并且被激活释出一些炎症中介物质。此时在血液中还可检出白细胞的碎屑如弹性蛋白酶和乳铁蛋白等。这些现象在下肢静脉曲张伴有或不伴有并发症时都可见到。Pappas等报道，下肢静脉曲张单核细胞的功能减退。Powell等［15］发现下肢静脉曲张患者血液中单核细胞血小板复合物增多，同样白细胞血小板复合物也由对照组的%增为曲张组的%。这个情况在下肢静脉曲张的各个时期均被发现。因此学者们推测，血小板在发病中也起着重要的作用，这至少是表明体内有炎症反应的病变存在。Coleridgesmith等报道，于患肢踝部皮肤病变处的乳头状真皮的毛细血管内，细胞间粘附分子1表达增高，并且在其周围有T淋巴细胞和巨噬细胞等浸润。有些学者在溃疡的组织中也有同样发现。

下肢静脉曲张皮肤病变部位有显着纤维化改变。近年内发现，此处TGFβ1的基因表达和生成量均显着增高，它是导致纤维化的主要因素之一［16］。因此学者们认为，被激活的白细胞从毛细血管进入有脂类硬化性病变的皮肤，刺激成纤维细胞生成，造成严重的组织纤维化，进而减少踝部血液灌注，终至发生溃疡形成。

ColeridgeSmith综合文献报道指出，下肢静脉曲张CEAP3级和4级患者中，血浆中血管内皮细胞生长因子于平卧时平均为81pg/ml，直立30min后升至98pg/ml，而无下肢静脉曲张病变者平卧时为52pg/ml，直立30min后为60pg/ml。因此他们推测，VEGF也可能与静脉曲张和溃疡形成有关系。

内皮细胞于内膜损伤、郁血和缺氧时，可释出表面粘附分子，已有文献报道下肢静脉曲张时，血浆中其含量升高。Ciuffetti等［17］发现，下肢浅静脉和深静脉功能不全患者，血浆中可溶性ICAM1和VCAM1增多；下肢静脉曲张病情严重者，即使在平卧休息时，其含量也不降低。这些改变究竟来源于受损的皮肤和静脉，还是其它部位，都有待作进一步深入研究。

参考文献

［1］AllaertFA,Causseofthetreatmentofchronicvenousinsufficieneyingeneralmedicine［J］.IntAngiol，2002,21(Suppl1~2)(6):1217.

［2］MichielsC,BouazizN,Remacleoftheendotheliumandbloodstasisintheappearanceofvaricoseveins［J］.IntAngiol，2000,21(Suppl1~2)(6):1825.

［3］TraversJP,BrookesCE,EvansJ,etofwallstructureandcompositionofvaricoseveinswithreferencetocollagen,elastinandsmoothmusclecontent［J］.EurJVascEndovascSurg,1996，11：230237.

［4］BadierCommanderC,VerbeurenT,LebardC,etTIMP/MMPratioinvaricoseveins:apossibleexplanationforextracellularmatrixaccumulation［J］.JPathol，2000,192(2):105112.

［5］WaliMA,Eidofelasticandcollagenfibersinvaricoseveins［J］.IntAngiol，2002,21(4):337343.

［6］WaliMA,DewanM,Eidchangesinthewallofvaricoseveins［J］.IntAngiol,2003,22(2):188193.

［7］MidenbergerE,SiegelG,Versmoldregulationofmembranepotentialandvasculartoneofhumanumbilicalvein［J］.AmJObstetGynecol,1999,181(8):696700.

［8］SignorelliS,ArpaiaG,CimminielloC,etoftheinhibitorofPMNelastaseinvenousbloodreflowingfromchronicallyaffectedveins:theroleofvenousstasis［J］.IntAngiol，1998,17(1):4952.

［9］MichielsC,ArnouldT,Remaclecellresponsestohypoxia:initiationofacascadeofcellularinteractions［J］.BiochemBiophysActa,2000,1497(1):110.

［10］PeschenM,GrenzH,GrotheC,etofepidermalgrowthfactorreceptor,basicfibroblastgrowthfactorandtransforminggrowthfactorβ3expressioninskinwithchronicvenousinsufficiency［J］.EurJDermatol，1998,8(14):334338.

［11］VanhouttePM,CorcaudS,deMontriondisease:frompathophysiologytoqualityoflife［J］.Angiology,1997,48(7):559567.

［12］ColeridgeSmitheffectsofwhitecellsinthecourseofskindamageinCVI［J］.IntAngiol,2002，21(Suppl1~2)(6):2632.

［13］GschwandtnerME,Ehringerinchronicvenousinsufficiency［J］.VascMed,2001,6(3):169179.

［14］GuimaraesPC,PuechLeaoP,NettoBM,etinwhitebloodcount,thromboxaneB2levelsandhematocritinchronicvenoushypertension［J］.RevPaulMed,1998,116:17211726.

［15］PowellCC,RohrerMJ,BarnardMR,etvenousinsufficiencyisasso