遗传代谢病的饮食治疗

2022遗传代谢病的饮食治疗(全文)遗传代谢病(IMD)又称为先天代谢异常(IEM),是指一类有异常生化代谢标志物的单基因遗传病，大部分疾病属常染色体隐性遗传，极少部分为常染色体显性遗传或X染色体连锁遗传。人类IMD有数千种，常见的有5~6种，单病种的患病率较低，属罕见病，但总体发病率不低，约为活产婴儿的1/5。由于基因变异，其编码的维持机体正常代谢所必需的酶、辅酶、受体或载体等蛋白出现功能缺陷，导致机体生化代谢紊乱，引起底物和/或旁路代谢产物异常蓄积，代谢产物缺乏或能量供应不足，导致器官组织损伤，患儿出现一系列临床症状。IMD有多种分类方法，如根据遗传方式分为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁伴性遗传及线粒体遗传等；根据受累的细胞器分为溶酶体病、线粒体病及过氧化物酶体病等；根据代谢物分为氨基酸代谢障碍、尿素循环障碍及有机酸尿症等；也可根据主要的受累底物分类，如氨基酸和肽类代谢障碍、碳水化合物代谢障碍、脂肪酸和酮体代谢障碍、脂质和脂蛋白代谢障碍、能量代谢障碍、嘌吟/嘧啶和核苷酸代谢障碍、甾醇代谢障碍、卟琳和血红素代谢障碍、先天性糖基化障碍和其他蛋白质修饰障碍、溶酶体障碍和过氧化物酶体障碍、神经递质代谢障碍、维生素和辅因子(非蛋白质)代谢障碍、微量元素和金属代谢障碍，其中氨基酸代谢障碍、碳水化合物代谢障碍及脂类代谢障碍等相对常见。20世纪50年代，研究发现低苯丙氨酸饮食可预防或改善苯丙酮尿症患者的临床症状，从而创立了IMD的饮食疗法。此后，饮食治疗逐步成为多种代谢性疾病治疗的主要方法。因为蛋白质、碳水化合物、脂质是人类膳食的三大营养要素，所以饮食治疗对于这些物质代谢障碍至关重要。尽管少部分病种有特异性的药物治疗，但饮食治疗仍是大部分IMD的治疗基础。现主要阐述常见的IMD饮食治疗。1氨基酸及肽类代谢相关疾病及饮食治疗氨基酸及肽类代谢相关疾病包括氨基酸代谢病（高苯丙氨酸血症、枫糖尿病、酪氨酸血症、蛋氨酸血症及高同型半胱氨酸血症等）、有机酸血症如甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症及戊二酸血症1型等）及尿素循环障碍类疾病等。通常该类疾病主要由代谢底物及其旁路产物蓄积致病，部分疾病合并能量产生不足。尽管这类疾病中部分有特异药物治疗，如甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症患者对羟钻铵治疗反应良好；部分枫糖尿症患者对硫胺素治疗有效；尼替西农可改善酪氨血症I型患者预后；部分同型半胱氨酸血症患者对大剂量维生素B6治疗有效。但无特异性药物治疗或药物治疗效果不佳的代谢病则主要靠饮食治疗，必要时加用辅助性药物治疗，如继发肉碱缺乏时需补充左卡尼汀；合并高氨血症时补充苯甲酸或苯乙酸钠及精氨酸等。对于疾病控制不良、反复严重发作者，部分可考虑器官移植治疗。由于氨基酸是构成蛋白质的基本单位，故氨基酸肽类代谢障碍相关疾病饮食治疗的重点是低蛋白饮食，限制天然蛋白摄入量，同时补充特殊医学用途配方食品，维持代谢稳定，保证能量充足，满足生长发育需求。目前很多针对氨基酸代谢异常的特殊医学用途配方食品已商品化，包括全面营养补充和单一营养补充的特殊医学用途配方食品，前者以L-氨基酸为基础同时添加脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等营养素，摄入量足够的情况下患者不易出现必需氨基酸和必需脂肪酸缺乏，一般适用于婴幼儿；后者主要指以L-氨基酸为基础的蛋白粉，未添加其他营养素，不能作为唯一营养来源，一般用于大年龄患者。可根据疾病类型及年龄状况选用相应的配方。部分常见疾病的饮食治疗方案见表1。饮食治疗过程中对于需要限制摄入的必需氨基酸，应定期监测其在患者血液中的水平，避免因过度限制导致相关的必需氨基酸缺乏引起的并发症。如枫糖尿症患者必要时在使用特殊食品同时少量补充亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸等。由于L-氨基酸在体内生物利用率较天然蛋白质低20%以上，故添加特殊医学配方氨基酸混合物的患者在蛋白质总量的计算上应予调整。为维持体内代谢稳定，提高特殊营养食品的利用效率，推荐每日将天然蛋白和特殊医学用途配方食品分次食入。由于高蛋白饮食、手术及感染应激等易诱发这些疾病患者发生急性代谢紊乱，出现代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症及能量代谢危象等，急性代谢紊乱期需更加严格限制天然蛋白，甚至同时停用特殊配方营养粉，依靠葡萄糖、脂肪保持能量供应，必要时使用胰岛素促进合成代谢。但是完全限制蛋白质的时间不应超过48h，长时间限制外源性蛋白，可造成必需氨基酸缺乏及内源性蛋白分解，进一步促进体内有机酸及氨的产生，加重病情。由于不同的患者残存酶活性不同，对天然蛋白的耐受不同，需动态监测体液中相应的生化指标及必需氨基酸状况，依据检测指标的水平个体化调整饮食营养比例，以维持各项指标在允许范围内。表1常见氨基酸代谢相关疾病的饮食治疗疾病饮食治疗高苯丙氨酸血症血苯丙氨酸>360unol/L需进行饮食治疗。低苯丙氨酸饮食，限制天然蛋白，每日总蛋白质推荐量：0~6个月：2~3g/(kgd);7~12个月：2.0~2.5g/(kgd);1.0~4.0岁:1.5~2.1g/(kgd);4.0岁—成人：高于中国居民膳食指南推荐量的20%~40%;孕妇：>70g/d。其中50%~85%蛋白质来自不含苯丙氨酸的特殊配方医学营养食品，每日蛋白质供能<20%酪氨酸血症I型低酪氨酸低苯丙氨酸饮食，限制天然蛋白，每日总蛋白质推荐量：0~12个月：2.0~2.5g/(kgd);1~4岁：1.5g/(kgd);4~10岁:1.2g/(kgd);10~14岁：1.1g/(kgd);>14岁：1.0g/(kgd)，其中70%~90%蛋白质来自无酪氨酸、低苯丙氨酸特殊配方医学营养食品。当血液苯丙氨酸水平低于20umol/L时应增加牛奶或食物蛋白摄入枫糖尿症限制天然蛋白，补充不含支链氨基酸的特殊医学配方营养食品，保证每日总蛋白质摄入量：0~6个月：2.5~3.5g/(kgd);7~12个月：2.5~3.0g/(kgd);1.0~3.0岁:1.5~2.5g/(kgd);4.0一8.0岁：1.3~2.0g/(kgd);9.0~18.0岁：1.2~1.8g/(kgd);19.0岁以上：1.1~1.7g/(kgd)。其中80%一90%的蛋白质靠不含支链氨基酸的特殊配方医学营养食品提供。天然蛋白的耐受量需依据血中支链氨基酸状况调整，为避免必需氨基酸缺乏，必要时补充亮氨酸60~90mg/(kgd),异亮氨酸和缬氨酸40~50mg/(kgd)单纯型甲基丙二酸血维生素b12治疗无效或反应差的患者，需低蛋白饮食，每日总蛋白症质摄入量在1.0~2.5g/(kgd)，其中天然蛋白质摄入：0一7岁：1.5~2.1g/(kgd);>7岁：0.8~1.2g/(kgd)，另外10%~50%通常需靠不含异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊配方医学营养食品提供丙酸血症参照维生素b12治疗无效的单纯型甲基丙二酸血症戊二酸血症I型低赖氨酸饮食，限制天然蛋白摄入，6岁以内患儿每日由天然蛋白提供赖氨酸的量：0~6个月：1mg/(kgd);7~12个月：90mg/(kgd);1~3岁：80~60mg/(kgd);4~6岁：60~50mg/(kgd);另一部分蛋白质由不含赖氨酸、低缬氨酸特殊配方医学营养食品提供，<1岁：1.3~0.8g/(kgd);1~6岁：0.8g/(kgd)6岁以上患儿摄入低赖氨酸含量的天然蛋白质，同时避免富含缬氨酸的食物尿素循环障碍低蛋白饮食，不同年龄蛋白质摄入的安全水平：0~5个月：1.31~1.77g/(kgd);6~12个月：1.14~1.31g/(kgd);1.0~2.0岁:0.97~1.14g/(kgd);3.0~10.0岁:0.90~0.92g/(kgd);11.0~18.0岁：0.82~0.91g/(kgd);18.0岁以上:0.83g/(kgd);妊娠期：1031g/d;哺乳期：1319g/d;必要时可添加占总蛋白质摄入量的20%~30%必需氨基酸配方医学营养食品，在精氨酸血症患者中甚至可高达50%(因精氨酸血症患者往往需更严格限制天然蛋白质摄入)。除精氨酸血症和瓜氨酸血症外，可视情况补充精氨酸1~3mg/(kgd),瓜氨酸1~250mg/(kgd)2脂质和脂蛋白代谢障碍及饮食治疗脂类代谢异常表现为血浆中三酰甘油、胆固醇、乳糜微粒及某些脂蛋白生成增多和或代谢减少，在体内多脏器储积而致病。这类疾病呈常染色体显性或隐性遗传，多具有家族聚集性，故通常称为家族性高脂血症，常见疾病包括家族性高胆固醇血症、原发性高三酰甘油血症、高乳糜微粒血症、家族性混合型高脂血症及家族性0脂蛋白血症等。这类疾病的治疗包括饮食及生活方式干预治疗、药物治疗、血浆置换及肝移植。生活方式上注意适当运动，控制体质量。饮食上主要为低脂饮食，如高三酰甘油血症患者饮食脂肪限制在总热量的10%~15%，并减少含糖饮料及高糖食品摄入。对于家族性乳糜微粒血症者，膳食中增加中链脂肪酸含量。高胆固醇血症者每日摄入脂肪热量少于膳食总热量的30%，其中饱和脂肪酸热量少于7%，胆固醇摄入＜2mg/d，增加蔬菜、水果、全谷物、鱼及其他低脂食品摄入。饮食生活干预效果不佳者需联合应用降脂药或血浆置换，甚至器官移植。他汀类药物是治疗家族性高胆固醇血症的一线药物，必要时可联合其他降脂药，如PCSK9抑制剂、小肠特异性胆固醇转运蛋白抑制剂（依折麦布）、胆汁酸吸附树脂（如Colestimide和考来烯胺）、普罗布考、贝特类和烟酸制剂等，贝特类药物最常用于降低三酰甘油。但10岁以下儿童降脂药的使用受到限制，需谨慎。3脂肪酸和酮体代谢障碍及饮食治疗脂肪酸代谢障碍是一组与脂肪酸线粒体内氧化代谢有关的疾病的总称。由脂肪酸在线粒体进行价氧化酶过程中的酶缺陷或转运蛋白功能障碍所引起。常见疾病包括原发性肉碱缺乏症（PCD）、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（SCAD）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）及极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）等。酮体代谢障碍包括酮体的合成和分解代谢障碍，其中0酮硫解酶缺乏症相对常见。这类疾病主要病理机制为能量代谢障碍及继发的低血糖、高氨血症，酮体代谢障碍及并酮体过度蓄积中毒。过度饥饿、劳累、感染及手术等应激易导致病情加重，出现急性代谢紊乱。急性代谢紊乱时，立即限制脂类摄入，静脉补充葡萄糖维持血糖水平及保持能量供应，予左卡尼汀治疗及其他对症、支持治疗。急性代谢紊乱期的能量支持需较平时增加20%~50%oPCD患者需终生补充左卡尼汀治疗。部分MADD患者需服大剂量维生素B2治疗。其余无特异性药物治疗或效果不佳的，主要靠生活干预和饮食治疗，部分疾病也需服左卡尼汀等药物辅助治疗。患者应避免劳累，避免长时间空腹，婴幼儿需多餐饮食。一般新生儿平均3h喂养1次；＜6个月的婴儿4h喂养1次；6~12个月时，白天4h喂养1次，夜间可间隔6~8h喂养1次；1~7岁时，白天4h喂养1次，夜间可间隔10h喂养1次；成人一般可空腹8h(4~12h)。空腹时间较长时可服生玉米淀粉。代谢相对稳定的患者对日常膳食能量、碳水化合物的需求不比普通人高，但应避免高脂饮食，推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%~30%。对于长链脂肪酸(LCT)代谢缺陷患者，应限制膳食LCT的摄入，添加中链脂肪酸(MCT)并补充必须脂肪酸。VLCAD患者婴儿期膳食脂肪供能占总能量摄入的40%~45%，严重患者LCT供能10%，MCT供能30%。对于轻、中度患者，LCT和MCT各提供20%的能量。在儿童期和成年期，脂肪供能减至25%~30%，严重者需将LCT限制在5%~10%的能量范围内，补充MCT提供约20%~30%的能量。轻度或中度患者LCT供能限制在15%~20%。对于无症状的VLCAD患者是否限制LCT尚有争议，有学者认为低脂饮食的情况下无需刻意限制LCT。对于线粒体三功能蛋白缺乏或长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者，不论有无症状均建议尽早开始限制LCT，增加MCT，参照严重VLCAD患者的标准。LCT代谢障碍患者运动前进食碳水化合物或MCT(0.25~0.50g/kg)可增强耐受性，减少代谢损伤。对于MCAD，脂肪供能占30%，频繁喂养，夜间可给予生玉米淀粉服，如某些婴幼儿配方奶粉、天然椰子油含MCT相对高，应避免。0酮硫解酶缺乏症缓解期适当限制蛋白和脂肪摄入，推荐每日蛋白摄入量1.5~2.0g/kg,可适当提高碳水化合物比例。脂肪酸氧化障碍类疾病患者易继发肉碱缺乏，需补充左卡尼汀，但LCT代谢障碍类疾病对补充左卡尼汀治疗有争议，因为长链酰基辅肉碱积累有引起心律失常的风险。值得注意的是，低脂饮食易导致必须脂肪酸缺乏及脂溶性维生素缺乏，需定期监测并补充。核桃油或亚麻籽油必需脂肪酸含量高，比例适宜，适合补充。4碳水化合物代谢障碍及饮食治疗碳水化合物代谢障碍包括糖原累积症、半乳糖血症、果糖1，6-二磷酸酶缺乏症、遗传性果糖不耐受等。目前除部分糖原累积症有特异性的酶替代治疗外，其余主要依靠饮食治疗。此类疾病患者易在饥饿、不当饮食、感染应激等情况下，诱发急性代谢紊乱，出现低血糖、代谢性酸中毒等，病情可突然加重。急性代谢紊乱时应立即祛除诱因，及时予葡萄糖服或静脉输注，维持血糖平稳，保证能量供应，根据病情予其他对症治疗，纠正酸碱、电解质紊乱等。这类疾病患者膳食热能及营养需求与普通人群无差别。对于与糖原代谢及糖异生过程相关的疾病，如糖原累积症、果糖1，6-二磷酸酶缺乏者需频繁喂养，以避免低血糖发生和异常代谢途径的激活，6个月以上的婴幼儿可在两餐间服用生玉米淀粉［广2g/(kg•浏，避免低血糖发作。半乳糖血症患者需终生避免半乳糖饮食，特别注意避免含乳糖较高的食物，如大豆、酪蛋白水解物或含乳糖配方奶及其他食品。遗传性果糖不耐受果糖二磷酸醛缩酶缺乏）及果糖1,6-二磷酸酶缺乏患者应避免进食含有果糖、蔗糖或山梨醇的食品（主要为水果类或食品添加剂）或药物。果糖1，6-二磷酸酶缺乏患者，婴幼儿单次摄入果糖应＜1g/kg，全天不超过2g/kg。在水果和蔬菜摄入限制的情况下，患者易出现微量营养素缺乏，尤其是水溶性维生素缺乏及膳食纤维摄入不足，应注意补充"无糖"复合维生素及膳食纤维，并定期监测，评估代谢状态，注意避免体质量增长过快。5其他代谢障碍及饮食治疗除三大供能营养物质代谢缺陷外，肝豆状核变性、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷等也较常见，饮食干预也是重要治疗手段。肝豆状核变性，又称Wilson病，是由于编码铜转运P型ATP酶B的基因（ATP7B）突变，导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中致病。本病治疗主要为限制铜摄入和促进其排泄。对于无症状患者，无需严格限制饮食，避免食用含铜量特别