糖尿病药物的合理选择

内容糖尿病危害药物合理选择的因素药物分类介绍本文档共60页；当前第1页；编辑于星期二\4点58分本文档共60页；当前第2页；编辑于星期二\4点58分UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低

(P<.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.本文档共60页；当前第3页；编辑于星期二\4点58分2型糖尿病综合控制目标本文档共60页；当前第4页；编辑于星期二\4点58分CDS指南强调控糖目标个体化合理控制目标（HbA1c<7%）适合大多数非妊娠成年患者更严格（如<6.5%）的目标病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者更宽松的目标（如<8.0%）有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症、严重合并症、病程较长，难以达到常规目标者、学龄期儿童、精神病患者。避免出现急性高血糖症状或与其相关的并发症本文档共60页；当前第5页；编辑于星期二\4点58分糖尿病治疗How我们如何治疗糖尿病？生活质量↑死亡率↓减少并发症减少危险因素行为改变本文档共60页；当前第6页；编辑于星期二\4点58分糖尿病综合治疗——5驾马车教育运动饮食监测药物本文档共60页；当前第7页；编辑于星期二\4点58分二块基石本文档共60页；当前第8页；编辑于星期二\4点58分合“理”治疗选择“科学”“人文”药理作用机制循证医学有效性安全性额外心血管保护副作用病人意愿方便性价格（费用效益比）本文档共60页；当前第9页；编辑于星期二\4点58分DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病发病机制复杂未明本文档共60页；当前第10页；编辑于星期二\4点58分糖尿病治疗药物层出不穷192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂达美康缓释片格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂11本文档共60页；当前第11页；编辑于星期二\4点58分去安慰剂效应后的疗效安全性比较传统降糖药新型降糖药本文档共60页；当前第12页；编辑于星期二\4点58分本文档共60页；当前第13页；编辑于星期二\4点58分口服降糖药物联合应用原则机制互补覆盖血糖谱副作用不重叠一般联合应用2种药物，必要时可联用3种药物，避免联用4种及以上药物本文档共60页；当前第14页；编辑于星期二\4点58分双胍类药物药物:二甲双胍苯乙双胍抑制肝血糖输出次要作用降低糖在胃肠道的吸收提高外周组织的葡萄糖摄取15主要作用次要作用促进抑制抑制餐后血糖吸收肝脏血糖输出葡萄糖在外周组织的摄取和利用糖原分解氨基酸甘油脂肪酸乳酸二甲双胍肌肉脂肪糖异生本文档共60页；当前第15页；编辑于星期二\4点58分双胍类：二甲双胍►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：

肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态本文档共60页；当前第16页；编辑于星期二\4点58分肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2本文档共60页；当前第17页；编辑于星期二\4点58分胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性改善ß细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类本文档共60页；当前第18页；编辑于星期二\4点58分PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关本文档共60页；当前第19页；编辑于星期二\4点58分噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●

TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂本文档共60页；当前第20页；编辑于星期二\4点58分可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道本文档共60页；当前第21页；编辑于星期二\4点58分胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈本文档共60页；当前第22页；编辑于星期二\4点58分促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈BT本文档共60页；当前第23页；编辑于星期二\4点58分磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖本文档共60页；当前第24页；编辑于星期二\4点58分胰岛素促泌剂：

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠ß细胞功能减少糖化血红蛋白0.5%-1.5%用量

磺脲类：1—2次/天

格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖本文档共60页；当前第25页；编辑于星期二\4点58分磺脲类药物禁忌症

已知对该药物有低血糖反应

DKA(酮症酸中毒)

1型糖尿病推荐的剂量范围

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药调整剂量

如有需要每周一次(取决于作用机制)本文档共60页；当前第26页；编辑于星期二\4点58分不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长

效制剂半衰期长；有活性

代谢产物有效血药浓度

维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）本文档共60页；当前第27页；编辑于星期二\4点58分磺脲类药物（SUs）28本文档共60页；当前第28页；编辑于星期二\4点58分磺脲类药物（SUs）29本文档共60页；当前第29页；编辑于星期二\4点58分瑞格列奈适应症

单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前1-2mg1-2周可见最大药效本文档共60页；当前第30页；编辑于星期二\4点58分那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分泌胰岛素

迅速

持续时间短

依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险本文档共60页；当前第31页；编辑于星期二\4点58分

α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---本文档共60页；当前第32页；编辑于星期二\4点58分a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡本文档共60页；当前第33页；编辑于星期二\4点58分拜唐苹®控糖“消峰去谷”减少血糖波动EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.一项随机双盲、交叉对照研究，入选OGTT存在单纯反应性低血糖患者(n=9)，随机给予拜唐苹®100mg或安慰剂比较用药后两组血糖变化情况OGTT：口服葡萄糖耐量试验本文档共60页；当前第34页；编辑于星期二\4点58分口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443本文档共60页；当前第35页；编辑于星期二\4点58分“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素本文档共60页；当前第36页；编辑于星期二\4点58分肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者本文档共60页；当前第37页；编辑于星期二\4点58分肠促胰岛激素:GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.本文档共60页；当前第38页；编辑于星期二\4点58分GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取本文档共60页；当前第39页；编辑于星期二\4点58分GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30本文档共60页；当前第40页；编辑于星期二\4点58分Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱本文档共60页；当前第41页；编辑于星期二\4点58分GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能本文档共60页；当前第42页；编辑于星期二\4点58分肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟本文档共60页；当前第43页；编辑于星期二\4点58分DPP-4酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用

胰岛素释放具有血糖依耐性

减少肝糖生成

提高外周组织葡萄糖利用

饱腹感

ß细胞的保护/再生/恢复本文档共60页；当前第44页；编辑于星期二\4点58分二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(DPP-4i’s)45本文档共60页；当前第45页；编辑于星期二\4点58分本文档共60页；当前第46页；编辑于星期二\4点58分小结糖尿病严重危害人类健康危害治疗个体化本文档共60页；当前第47页；编辑于星期二\4点58分本文档共60页；当前第48页；编辑于星期二\4点58分谢谢聆听本文档共60页；当前第49页；编辑于星期二\4点58分ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降本文档共60页；当前第50页；编辑于星期二\4点58分新诊2型糖尿病短期强化胰岛素治疗路径本文档共60页；当前第51页；编辑于星期二\4点58分人胰岛素原本文档共60页；当前第52页；编辑于星期二\4点58分胰岛素3D结构胰岛素二聚体胰岛素六聚体本文档共60页；当前第53页；编辑于星期二\4点58分本文档共60页；当前第54页；编辑于星期二\4点58分胰岛素治疗适用人群1型糖尿病患者新发2型糖尿病有明显高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒者新诊断且与1型糖尿病鉴别困难者2型糖尿病在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上血糖仍然未达到控制目标者糖尿病病程中出现无明显诱因的体重显著下降者本文档共60页；当前第55页；编辑于星期二\4点58分较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c>7%胰岛素起始治疗方案基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长