第二十三章 抗慢性心功能不全药

抗慢性心功能不全药drugsusedforthetreatmentofcongestiveheartfailure第二十三章概述定义：充血性心力衰竭（CHF）又称慢性心功能不全，是一种多病因、多症状的慢性综合症。是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态症状:

疲劳、呼吸短促、外周水肿或肺水肿第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类2、结构变化

①心肌细胞凋亡和/或坏死②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量↑，致形态和功能改变）4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多：（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）

三.

受体信号转导变化β1受体下调，密度

β1受体与G蛋白脱偶联，

Gs对β1受体激动药敏感性,cAMP

3、G蛋白偶联受体激酶活性增加

阻断药治疗CHF的依据

1RASS系统抑制药2利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛

4

强心苷类药：地高辛

5

扩血管药：硝普钠、硝酸甘油等6非苷类正性肌力药：米力农7钙拮抗剂：氨氯地平ACE抑制药：卡托普利AT1受体拮抗药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯治疗心力衰竭药物的分类第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药常用药物卡托普利（captopril）依那普利（enalpril）西拉普利（cilazapril）贝那普利（benazapril）培哚普利（perindopril）

一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药治疗CHF的作用机制1.降低外周血管阻力、降低心脏后负荷2.减少醛固酮生成治疗CHF的作用机制3抑制心肌及血管重构特点a与药物的降压作用无关b具有时间依赖性（半年以上）。机制a阻断AngⅡ的生成

b增加缓激肽含量,促进NO及PGI2的合成一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药AngⅡ与其AT1受体结合，经PLC-IP3、DAG-PKC信号转导通路，增加胞Ca2+浓度，诱导原癌基因c-fos、c-myc转录表达，增加心肌细胞内DNA、RNA的含量，增加蛋白合成，诱发心室重构。治疗CHF的作用机制4对血流动力学的影响5降低交感神经活性

一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药*↓全身血管阻力→

CO↑，HR↓*↓

LVSP，LVEDP及肾血管阻力→肾血流量↑*↓室壁肌张力→改善心室舒张功能*恢复下调的β受体数量*增加Gs蛋白量→AC的活性↑*直接或间接↓儿茶酚胺和AVP→副交感神经张力↑临床应用－广泛用于治疗CHF

改善血流动力学，改善左心室功能，

提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚，

改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药二、血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗药

特点*阻断AT1受体，拮抗AngⅡ的作用*对非ACE途径（糜酶）产生的AngⅡ

也有拮抗作用*不易引起咳嗽和血管神经性水肿氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)厄贝沙坦(irbesartan)三、抗醛固酮药三、抗醛固酮药螺内酯（spironolacton）*抑制醛固酮的促生长作用，防止心肌肥厚和心肌间质纤维化，改善血流动力学

和临床症状*单用效果差，常与ACE抑制药合用效果更加

*可明显降低CHF的发病率和死亡率中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪）高效能：呋塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利第三节利尿药二、临床应用

轻度CHF——单用噻嗪类

中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米第五节受体阻断药

作用机制1抗交感神经作用卡维洛尔（阻断受体，抗生长、抗氧化作）2对心脏功能和血流动力学的影响：双向作用，初期应用可能恶化心功能，长期应用，能明显改善心功能。3抗心率失常与抗心肌缺血作用拮抗交感神经和CA对心肌毒性作用；抑制RAAS，逆转心肌肥厚、心室重构和心肌纤维化；减轻心脏前后负荷，减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF血流动力学效应；上调心肌受体，恢复受体-AC系统的信号转导能力，改善受体对CA敏感性。临床应用可用于心功能比较稳定的Ⅱ~Ⅲ级CHF患者，尤其适用于伴扩张型心肌病患者。注意事项1正确选择适应症，以扩张型心肌病CHF疗效最好。2观察时间应比较长随着时间延长，心功能可明显改善，平均奏效时间为三个月。3从小剂量开始使用，并在严格观察下逐步增加剂量4合并使用其他抗CHF药：利尿药、ACEI、地高辛第四节受体阻断药一、来源和化学结构

苷元甾核强心苷不饱和酯环糖元二、分类及药动学

洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙(西地兰）毒毛花苷K（毒K）第五节强心苷类药内酯环

糖元强心苷的化构

表１常用强心苷分类及药动学药物分类吸收率（％）蛋白结合率（％）肝肠循环（％）生物转化（％）肾排泄（％）半衰期（h）长效洋地黄毒苷po，脂溶性高90～1009727

30～

7010120～168中效地高辛po,iv，个体差异大60～85<306.8

5～

1060～9033～36短效iv毛化苷丙（西地兰）－5少极少90～10023毒Ｋ－5少０90～10012～19（一）对心脏的作用1正性肌力作用(positiveisotropicaction

)

加强心肌收缩力特点:

①加快心肌纤维缩短速度

收缩敏捷,舒张期相对↑

（图26-3）

②

增加CHF心输出量压力容积环左下移（图26-4）③

CHF耗氧量不变或↓强心苷类——药理作用心肌收缩力↑→心肌耗氧量↑但基于正性肌力作用→射血时间缩短、心室容积缩小→室壁张力↓和心率↓→心肌总耗氧量并不增加强心苷正性肌力作用毒毛花苷-G5×10-7ＭTimeTime心肌纤维最大缩短速度，收缩有力而敏捷3Na+K+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Na-KATPaseNa-CaExchangeMyofilaments强心苷ContractilityCa2+Ca2+肌浆网Ca2+

强心苷正性肌力机制

（-）Na+-K+-ATP酶胞内Na+↑胞内Ca2+↑Na+-Ca2+双向交换心肌收缩力↑以钙释钙促肌浆网释放Ca2+↑（一）对心脏的作用2负性频率作用（negativechronotropicaction）*间接作用CO↑→反射性兴奋迷走神经→抑制窦房结→心率↓*直接作用兴奋迷走神经→窦房结对ACh敏感性↑→心率↓（阿托品对抗）

强心苷类——药理作用

电生理特性窦房结心房房室结浦氏纤维自律性↓↑传导性↑↓↓ERP↓（短）↓（短）（一）对心脏的作用3.对传导组织和心肌电生理特性的影响迷走N↑→

K+外流↑→增加最大舒张电位→自律性↓,HR↓迷走N↑→

K+外流↑→Ca2+内流↓→房室传导↓

迷走N↑、K+外流↑→

静息电位加大→

0相除极↑→传导↑、ERP缩短抑制Na+-K+-ATP酶→细胞失K+→降低舒张电位(上移)→自律性↑、ERP缩短室速、室颤强心苷类——药理作用（二）对神经和内分泌系统的作用

1.抑制RAAS系统→血浆肾素活性↓→AngⅡ、醛固酮含量↓→心脏保护作用。兴奋脑干副交感神经→心率和房室传导↓

2.中毒量：兴奋延髓极后区催吐化学感受区→呕吐；兴奋交感中枢→神经冲动发放↑→快速型心律失常强心苷类——药理作用（三）利尿作用

1.间接作用

CO↑→肾血流量和肾小球滤过率↑→利尿

2.直接作用抑制肾小管Na+-K+-ATP酶→肾小管对Na+、H2O再吸收↓

→利尿

（四）对血管的作用直接作用直接收缩血管平滑肌→外周阻力↑间接>直接间接作用总阻力↓

CO↑→交感神经活性↓→血管阻力↓

强心苷类——药理作用临床应用

1CHF（病因不同、疗效不同）*伴有房颤和心室率快的CHF疗效最好*高血压、先天性心脏病和瓣膜病所致的低排血量CHF疗效较好*甲亢、贫血、B1缺乏所致的能量产生障碍所致的CHF疗效差*严重的二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎所致的CHF无效第五节强心苷类临床应用2治疗某些心律失常心房纤颤抑制房室结传导，保护心室心房扑动

缩短心房ERP→房扑转为房颤停药后相对延长ERP→使异位节律落入ERP而停止折返→恢复窦性节律阵发性室上性心动过速增强迷走神经功能，降低心房兴奋性第五节强心苷类

不良反应及防治1胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻。2中枢神经系统反应：眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍。3心脏反应（最严重、最危险）快速型心律失常：室性早搏（最常见）房室传导阻滞窦性心动过缓第五节强心苷类

强心苷中毒的治疗1停药2快速型心律失常（补钾、苯妥英钠、利多卡因）3缓慢型心律失常（阿托品）4对危及生命的严重中毒，宜用地高辛抗体Fab片段静脉注射第五节强心苷类药物相互作用

1奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮及钙通道阻滞药可提高地高辛的浓度，合用时应减少地高辛的用量2苯妥英钠可增加地高辛的清除而降低地高辛的浓度3低钾可加重强心苷的毒性，故强心苷与排钾