动脉硬化与调脂治疗

关于动脉硬化与调脂治疗第1页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化与血脂紊乱

血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化性心脏病危险度分层和调脂目标调脂主要药物2第2页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三血浆胆固醇主要存在于LDL和LDL之中

甘油三脂主要存在于CM和VLDL之中.

载脂蛋白表面是单层磷脂和游离胆固醇核心为甘油三酯和胆固醇酯血浆中胆固醇、甘油三脂以脂蛋白的方式存在脂蛋白3第3页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三1.201.1001.0631.0191.0060.95510204060801000乳糜微粒残体VLDLLDLHDL2HDL3颗粒大小(nm)密度

(g/ml)乳糜微粒VLDL残体

血浆中

脂蛋白的种类Lp(a)IDL在斑块中发现的脂蛋白1.050LDL是与动脉粥样硬化，冠心病发生正相关的脂蛋白HDL是与动脉粥样硬化，冠心病发生负相关的脂蛋白4第4页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三

胆固醇的两大来源:

合成与吸收*和肝外组织摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类

(~700mg/天)胆汁

胆固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*

(~800mg/天)肠(1300–1700mg/天)饮食胆固醇

(~300–700mg/天)肝外

组织第5页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性

AdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.糖尿病LDL颗粒LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL

颗粒

LDL颗粒数目apoB浓度低冠心病危险高小而密的LDL结合更多的

apoB

apoBLDL6第6页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运抗炎症抗氧化抗血栓形成促进血管舒张RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

7第7页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三TG总甘油三脂HDL-C高密度脂蛋白胆固醇LDL-C低密度脂蛋白胆固醇TC总胆固醇测血脂是测什么8第8页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三血脂异常临床简易分型

分型胆固醇甘油三酯

高胆固醇血症升高正常高甘油三酯血症正常升高混合型高脂血症升高升高低HDL-C血症9第9页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化与血脂紊乱

血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化性心脏病危险度分层和调脂目标调脂主要药物10第10页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化的形成LDL进入内皮下LDL被氧化成ox-LDL巨噬细胞吞噬ox-LDL后变为泡沫细胞泡沫细胞0x-LDL巨噬细胞泡沫细胞增多形成脂质池平滑肌细胞迁移形成纤维帽斑块破裂动脉粥样斑块形成过程11第11页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化过程正常血管管腔动脉粥样斑块血管管腔缩窄狭窄的血管被血栓阻塞12第12页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化的临床后果AmericanHeartAssociation,2000.心绞痛心肌梗死缺血性心肌病猝死冠心病CHD脑血管病CVA外周血管病PAD卒中短暂性脑缺血发作TIA间歇性跛行PeripheralArterialDisease13第13页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化的临床后果冠脉造影：左前降支狭窄头颅CT：梗塞低密度灶下肢血管病14第14页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化与血脂紊乱

血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化性心脏病危险度分层根据不同分层确定调脂目标15第15页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三心血管病:

我国成人“头号杀手”顾东风,JiangHe,吴锡桂,等.中国成人主要死亡原因及其危险因素.中国慢性病预防与控制2006;14(3):149-154.16第16页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三0255075100125150GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%血清胆固醇(mg/dl)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)每1000人中冠心病发病数Framingham研究(n=5,209)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%胆固醇与冠心病发病率

和死亡率紧密相关17第17页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三为何提出急性冠脉综合征概念不稳定性心绞痛急性心肌梗死易损斑块不稳定性心绞痛，急性心肌梗死的共同病变是斑块易损18第18页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三易损斑块是事件的元凶59%的心梗发生在血管管腔的狭窄程度小于50%的病人中因为不稳定斑块的破裂19第19页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三

Circulation1995;91:2844不稳定斑块的特点：大的脂质池薄的纤维帽稳定斑块的特点：小的脂质池厚的纤维帽20第20页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三动脉硬化与调脂治疗

血脂动脉粥样硬化动脉粥样硬化性心脏病危险度分层和调脂目标调脂主要药物21第21页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三调脂治疗的目的、目标调脂治疗的目的——减少心脑血管事件调脂治疗目标的制定依据——根据缺血性心血管病综合危险因素，结合血脂水平确定22第22页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三23降脂治疗指南的演变:

需更有效的降脂药物更低的LDL-C目标;更广泛的目标人群;需要更强效的他汀治疗ATPIII2001ATPII1993ATPI1988ATPIII更新(2004)欧洲2003欧洲1998欧洲1994第23页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三中国指南血脂紊乱定义中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.200-239(5.18-6.18)边缘升高60(1.55)240(6.19)升高<40(1.04)减低>40(1.04)<200(5.18)合适范围150-199(1.76-2.26)>200(2.27)<150(1.76)TG甘油三酯mg/dl(mmol/l)HDL-C高密度脂蛋白mg/dl(mmol/l)130-159(3.37-4.13)160(4.14)<130(3.37)LDL-C低密度脂蛋白mg/dl(mmol/l)TC总胆固醇mg/dl(mmol/l)

mg/dlx0.026=mmol/l(TG为0.0113)24第24页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三调脂个体化－主要危险因素中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.

高血压血压≥140/90mmHg或接受降压药物治疗吸烟低HDL-C血症(HDL-C<40mg/dl)肥胖(BMI≥28kg/m2)早发缺血性心血管病家族史一级男性亲属发病年龄<55岁一级女性亲属发病年龄<65岁年龄(男性≥45岁，女性≥55岁)25第25页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三TC200-239mg/dlLDL-C130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C160mg/dl无高血压且其他危险因素数<3低危低危高血压或其他危险因素数3低危中危高血压且其他危险因素数

1中危高危冠心病及其等危症高危高危*

有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险>20%为冠心病等危症。*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.根据危险因素的数目、有无高血压、有无冠心病及其等危症，结合血脂水平对人群进行危险度分层。调脂个体化－危险度分层26第26页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三重视达标－

不同危险度药物治疗开始值和达标值危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险性<5%高于目标值TC≥6.99mmol/l(270mg/dl)LDL-C≥4.92mmol/l(190mg/dl)TC≤6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C≤4.14mmol/l(160mg/dl)中危：10年危险性5%-10%高于目标值TC≥6.22mmol/l(240mg/dl)LDL-C≥4.14mmol/l(160mg/dl)TC≤5.18mmol/l(200mg/dl)LDL-C≤3.37mmol/l(130mg/dl高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15%高于目标值TC≥4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl)TC≥4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C≤2.59mmol/l(100mg/dl)极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病高于目标值TC≥4.14mmol/l(160mg/dl)LDL-C≥2.07mmol/l(80mg/dl)TC≤3.11mmol/l(120mg/dl)LDL-C≤2.07mmol/l(80mg/dl)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.27第27页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三

调脂药物种类代表药物商品名厂家主要特点胆酸螯合剂考来烯胺又名消胆胺－烟酸烟酸肌醇酯缓释烟酸诺之平德国默克调脂疗效与治疗前血脂水平有关副作用颜面潮红，高血糖，高尿酸贝特类非诺贝特吉非罗齐力平之维绛知苏威制药三维制药主要降甘油三酯升高高密度脂蛋白他汀类*辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀舒降之普拉固来适可立普妥可定默沙东施贵宝诺华辉瑞阿斯利康目前应用最广泛的调脂药主要降低LDL-C，不同程度的降低TG，升高HDL-C胆固醇吸收抑制剂依折麦布益适纯默沙东安全，降脂效果一般可与他汀合用降脂效果一般，对TG无效。消化道副作用明显临床应用较少，孕妇可用28第28页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照

–

与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益

证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块SPARCL

ASTEROID2009

COSMOS

他汀15年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位第29页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P<0.001）NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究-IVUS：

瑞舒伐他汀40mg治疗后，

动脉粥样硬化斑块的典型改变ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第30页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三ASTEROID研究-QCA分析：

管腔狭窄直径百分比(%DS)变化Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66.管腔狭窄直径百分比

(n=292)均数(SD)中位数(范围)均数自基线的变化(SD)中位数自基线的变化(Q1-Q3)基线37.3%

(8.4)35.7%

(26.0-73.0)研究结束36.0%(10.1)34.5%

(8.0-74.0)-1.3%

(8.00)-0.50%

(-4.0,2.0)P<0.001ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第31页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三ASTEROID研究-QCA分析：

最小管腔直径(MLD)变化Q1=25th

分位;Q3=75th

分位*WilcoxonSignedRanktest

BallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-66.最小管腔直径

(n=281)均数(SD)中位数(范围)均数自基线的变化(SD)中位数自基线的变化(Q1-Q3)基线1.65mm

(0.36)1.62mm

(0.56~2.65)研究结束1.68mm

(0.38)1.67mm

(0.76~2.77)+0.03mm(0.20)+0.02mm

(-0.04,0.11)P<0.001*

ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第32页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三CAMELOT4

placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE6

Atorvastatin+torcetrapibASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinILLUSTRATE6

Atorvastatin

动脉粥样斑块体积改变的百分比(PAV)*(%)平均LDL-C(mg/dL)进展逆转

406080100120140160180-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4MARSPLACILCASPLACICCAITLCASMAASMARSASTEROIDrosuvastatinCCAITLDL-C(mg/dL)MAAS每年管腔直径狭窄改变的百分比(DS)IVUS(2006ACCpublished)QCA(2008ACCpublished)ASTEROID研究证实：IVUS及QCA测定的结果一致NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.BallantryneCM.Circulation.2008;117(19):2458-66.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第33页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比＊的变化（％）1NEnglJMed2006;354:1253-1263.;

2Circulation2004;110:3372-3377;3JAMA

2006;295(13):1556-1565;4JAMA2004;292:2217-2225;5JAMA2004;291:1071-1080病变进展-1.0-0.500.51.01.52.05060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第34页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三不同他汀的疗效差异1.降低LDL-C的差异2.增高HDL的作用的差异3.降甘油三酯作用的差异35第35页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者参加研究.治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比†P<0.002与阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

‡P<0.002与阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg‡STELLA研究：可定®10mg强效降低LDL-C46%*指起始剂量。按可定®说明书，常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次可定®首剂*强效，10mg瑞舒伐他汀显著降低LDL-C第36页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三STELLAR研究：

可定®10mg有效升高HDL-C达7.7%JonesPHetal.AmJCardiol2003;92:152-603.2%4.4%5.6%102040801020400246810125.7%4.8%4.4%2.1%*

7.7%†9.5%5.3%6.0%5.2%6.8%剂量

(mg)HDL-C自基线的改变(%)10204080102040

*p<0.002与普伐他汀10mg相比;；†p<0.002与阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。

‡P<0.002与阿托伐他汀20,40,80mg;辛伐他汀40mg;普伐他汀20,40mg相比。STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症患者(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)参加研究.瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀可定40mg未在中国注册‡9.6%第37页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.可定®首剂*强效，高达标STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者参加研究.#LDL-C目标＜100mg/dl(高危患者)；＜130(中危患者)&＜160低危患者)(NCEPATPIII标准)*P<0.002与辛伐他汀10mg和20mg;普伐他汀10mg,20mg和40mg相比

†P=0.007

瑞舒伐他仃10mg与阿托伐他汀10mg相比020406080100n=47310mgn=47320mgn=63310mgn=63320mgn=63340mgn=63380mgn=63310mgn=63320mgn=63340mgn=63380mgn=48520mgn=48540mgn=48510mg82%89%69%75%85%82%51%63%66%82%31%44%55%*†LDL-C达标#的患者(%)瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀82%患者达标n=47340mg89%STELLA研究：可定®10mg使82%患者LDL-C达标(NCEPATPⅢ)可定®10mg，使超过8成的患者LDL-C达标(NCEPATPⅢ)*指起始剂量。按可定®说明书，常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次第38页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三降脂可以数周达标，

降事件却需要数年实现数天数年LDL-C降低*炎症减轻斑块稳定内皮功能恢复缺血事件减少心血管事件减少*39第39页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三（治疗组76,359；安慰剂71,962）试验时间危险性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)

LawMR.BMJ,2003;326:1423坚持长期治疗是他汀获益的必要条件58项他汀临床试验荟萃分析的结果40第40页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三药物的安全性是依从性的关键依从性有效药物降脂达标费用其它药物耐受性良好卓越的临床效益JAMA200241第41页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三他汀类药物常见不良反应肝脏转氨酶升高0.5-2%剂量依赖性肌痛、肌炎、横纹肌溶解头痛，失眠，抑郁消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.42第42页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三他汀引起转氨酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀治疗的共性特征：剂量依赖性绝大多数转氨酶升高<3xULN见于开始治疗或增大剂量的前3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系43第43页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三他汀类药物相关性肌病肌痛：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高肌炎：肌肉症状＋CK升高横纹肌溶解：肌肉症状＋CK升高（≥10ULN)+肌酐升高发生率在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.44第44页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三45他汀类药物禁忌症对本品有过敏活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值以上严重的肾功能损害肌病患者妊娠、哺乳期间，及可能怀孕而未采取适当避孕措施的妇女第45页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三他汀类药物的代谢途径CYP3A4CYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀60%以上的药物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8药物代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导，即药酶。肝药酶除使少数前体药物(prodrug)代谢后生成活性代谢物起作用外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。46第46页，讲稿共52页，2023年5月2日，星期三可定®与CYP4503A4抑制剂合用，

无CYP4503A4引起的药代动力学改变NeuvonenPJ,etal.PharmacolTher.2006D