第16章 造血干细胞移植的并发症及其预防

第十六章造血干细胞移植的合并症及其预防造血干细胞移植病人接受大剂量放化疗的预处理，其毒性作用影响着受者的器官及组织，包括常见预处理早期的恶心呕吐与粘膜炎以及移植后早期与晚期常见的合并症，这些合并症的发生率及进展情况在对病人生活质量与生存率的影响中，占有重要位置。Ⅰ.早期合并症纪树荃陆道培一、恶心、呕吐及急性胃肠道反应（一）病因及病理生理放化疗后出现恶心、呕吐涉及中枢神经系统和外周多种神经传导途径。这些途径释放了许多神经递质，如5-羟色胺和多巴胺，直接作用于极后区化学感受器（位于血脑屏障外第四脑室脚后部），激活呕吐中枢（延髓外侧网状结构的背面），引起反射性恶心、呕吐，而病人放化疗后持续轻度恶心、厌食如长达3～6周，可能与某些细胞因子如TNF-α、IL-6等释放相关（Chapko，MK1989，Holler，E；1990）。预处理过程中，恶心、呕吐症状最明显，有时伴有腹泻症状。近10年来，由于对病毒、真菌及急性移植物抗宿主病（aGVHD）的有效预防，严重的胃肠道出血在自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）后已不常见，发生率小于1％（KaurS等，1996；NevoS等，1998）。在异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）后<2%。（KaurS等，1996；NevoS等，1998），严重胃肠道出血死亡率仍维持在40％（Schwartz等，2001），在整个预处理过程中注意血小板计数是必要的。（二）分期与治疗1.发生于放化疗24小时内属于急性恶心、呕吐，而发生于化疗后1～7天属于迟发性恶心、呕吐；对接受放疗和化疗后曾发生过急性或迟发性恶心、呕吐控制不理想的患者，在任何时期内条件反射所致的恶心、呕吐均属于反射性（俞立权等，1997）。2.治疗（1）5-羟色胺受体拮抗剂:昂丹司琼（Ondansetron，枢复宁）化疗前24小时单独使用（0.15mg/kg），可预防50％～-60％患者发生恶心、呕吐；对严重放化疗引起恶心、呕吐的病例，可于治疗前缓慢静脉注射8mg，之后间隔2～4小时再缓慢静脉注射8mg。研究发现，与地塞米松磷酸钠联合使用能增强本药疗效；后续治疗可改为口服（8mg，2/日）。格拉司琼（Granisetron，康泉）、托烷司琼（Tropisetron，欧必停）与昂丹司琼疗效比较无显著差异。（2）糖皮质激素:大剂量化疗时与5-羟色胺受体拮抗剂联合使用可防止急性恶心、呕吐，低剂量化疗时可单独使用，激素对迟发性恶心、呕吐十分有效。其作用机制可能与抑制前列腺素活性、影响皮层中枢相关。使用方法：成人大剂量化疗前静脉用或口服地塞米松10-20mg，中剂量化疗用量10mg；儿童中大剂量化疗前静脉用或口服地塞米松0.3mg/kg，最大剂量20mg，24小时不超过1次。（3）多巴胺受体拮抗剂:用于低剂量化疗引起的恶心、呕吐及迟发性恶心、呕吐，其中甲氧氯普胺（Metoclopramide，胃复安）与氟哌利多（Droperidol，氟哌啶）是常用的多巴胺受体拮抗剂。其作用机制是阻断了极后区化学感受器的多巴胺受体。常用剂量胃复安（10mg，q6h）可加强胃与小肠蠕动，大剂量（2-3mg/kg）可阻断极后区化学感受器的多巴胺受体。本药物可预防低剂量化疗引起的恶心、呕吐，对大剂量化疗引起爆发呕吐及迟发呕吐均有效。本药物副作用包括镇静、锥体外系综合征（烦躁不安、神经过敏）、直立性低血压及腹泻等。用量：成人大剂量化疗，胃复安（20mg，静脉用或口服，q6h；或2～3mg/kg，静脉用），氟哌啶（1.25-5mg，q6h）；儿童由于锥体外系综合征发生率高，仅使用胃复安（0.01mg/kg，静脉用或口服，q6h，最大剂量10mg），大剂量化疗可合并使用苯海拉明（0.5mg/kg，q6h）使用。（4）抗胆碱能药物/抗组胺药物:苯海拉明与东莨菪碱作为前庭功能综合征防治药物，是恶心、呕吐的辅助用药，能有效治疗多巴胺受体拮抗剂引起的锥体外系综合征，也可用于放射性呕吐，该组药物的副作用包括昏睡、口干、眩晕、尿潴留、便秘及少见的直立性低血压。用量：成人（12.5～50mg，静脉用或口服，q6h或q4h），儿童（0.5～1mg/kg，静脉用或口服，q6h或q4h）（Viner等，1990）。西米替丁（Cimetidine）和雷尼替丁（Ranitidine）为H2受体拮抗剂，用于预防与治疗放、化疗引起的胃肠道粘膜溃疡和出血。前者对化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防与保护作用，对应激性溃疡与上消化道出血疗效明显。预防剂量为口服0.2-0.4g，饭后及睡前各服一次，静脉可用葡萄糖/氯化钠注射液稀释后静脉注射，或用上述溶液稀释20ml后缓慢静脉注射，每次0.2g，每4-6小时一次（每日剂量不超过2g），也可肌肉注射，静脉注射与肌肉注射生物利用度基本相同。预处理导致的消化道出血对H2受体拮抗剂效果不好，可使用奥美拉唑等质子泵抑制剂等药物，静脉注射用于溃疡出血治疗，每次40mg，每12小时一次，连用3天。本药物主要不良反应是腹泻及皮疹，谷丙转氨酶及胆红素升高也有发生，但多轻微和暂时，不影响治疗。二、口腔粘膜炎（Oralmucositis）（一）病理生理及病因大剂量放化疗主要损伤快速分裂增殖的口咽部位粘膜上皮细胞，发生在大剂量预处理2周左右，易发生严重的口腔粘膜炎。粘膜炎的发生发展除上皮损伤外，许多生物学因素参与其中，SonisST2002等提出粘膜炎有5个不同发展阶段：放化疗对粘膜细胞的直接损伤；损伤细胞释放TNF-α、IL-1b、IL-6等细胞因子；上皮细胞萎缩，细胞因子的逐级传递及扩增；粘膜上皮形成溃疡伴有炎症；溃疡最终修复。这阶段多发生在放化疗结束后1-2周，此期间白细胞常低于0.1×109/L。（Kolbinson等，1988）；此期间病毒感染，也是重要致病原因，如巨细胞病毒（CMV）感染。Leveque(1997)在HCT的预处理或放化疗中，用毛果芸香碱(Pilocarpine)5-10mg,6-8小时一次，可预防或减轻口腔粘膜炎的发生，但其确切机制，并不清楚。（二）预防与治疗1.预防对于移植前放化疗引起的口咽部炎症，保持口腔日常卫生至关重要，包括刷牙、漱口，饮食上注意减少对口腔粘膜的刺激及创伤；使用甲氨喋呤（MTX）后，用甲酰四氢叶酸钙漱口；大剂量马法兰（140～200mg/m2）易导致严重粘膜炎发生，给药前15～30分钟病人口腔含入冰片，在给药期间及给药后4～6小时口含冰片。对照研究发现，口含冰片组发生3度粘膜炎比例为14％，而生理盐水组为74％；口含冰片组中发生3度粘膜炎持续时间为0.5天，而生理盐水组为4.6天（p＝0.0001）；口腔粘膜痊愈时间分别为0.6天与2.7天（董陆佳，1997）。2.治疗（1）局部麻醉：利多卡因用2％-4％溶液含漱或喷雾，每次不超过100mg。也可用2％冻胶剂涂抹口腔、咽喉。苯佐卡因不溶于水，可配成5％～10％软膏涂于口腔粘膜创面。（2）GM-CSF：300ug加入500ml生理盐水中，每日多次含漱。（3）上皮细胞生长因子：2004年12月获美国FDA批准用于临床，它是人类角质细胞生长因子（KGF），用于大剂量放化疗前，60mg/kg，静脉注射，连续给药3天，干细胞回输后再连续给药3天，发生3-4级口腔粘膜炎（WHO标准）持续为3天，对照组9天（p＜0.001）；严重口腔粘膜炎发生率分别为63％与98％（p＜0.001）。（4）口腔粘膜炎:如并发溃疡常合并有多种病毒感染，如单纯疱疹病毒（HSV）、CMV，需使用抗病毒药物，如无环鸟苷等。无环鸟苷用于预防HSV感染和治疗HSV的粘膜感染，静脉滴注，每次用量为5mg/kg，滴注时间1小时，每8小时一次，连用一周，12岁以下儿童按250mg/m2给予，肾功能不全者予以减量。对于CMV感染，使用更昔洛韦，每次用量为5mg/kg，每12小时一次，连用14～21天；本品对HSV感染也有效；主要副作用是粒细胞减少，还可出现发热、腹泻、视觉变化等反应；本药联合骨髓抑制用药，可加大本药毒性；此外，本药不宜与亚胺培南/西司他汀联合使用。在不同预处理方案中发生口腔粘膜炎的轻重程度不一，大剂量全身放射治疗（TBI），大剂量环磷酰胺(CY)、马法兰、鬼臼乙甙等可造成3-4度口腔粘膜炎，在患者主诉中，它是移植过程中最难以忍受的病痛，重视并减低预处理对粘膜的毒副效应是至关重要的。（Schubert等，1990）三、出血性膀胱炎出血性膀胱炎（HaemorrhagiccystitisHC），是造血干细胞移植后常见的并发症，发病率5％～40％不等，平均约20％，发生时间16～95天，67％发生在移植后30天（Giraud等，2006）。陆道培强调HC不同发病时间，病因不同，重视病毒监测及针对性治疗，特别迟发性膀胱炎，有时多种病因交叉存在，包括GVHD。（一）发病机理及病因移植前大剂量放化疗，如CY，它的代谢产物丙烯醛（Acrolein）与尿道膀胱粘膜接触，对膀胱移行上皮造成损伤。一些炎性前细胞因子，如白介素1β，肿瘤坏死因子α及血小板活化因子（pleteletactivatingfactorPAF），刺激一氧化氮合成酶的表达，产生大量一氧化氮，导致尿道上皮的损伤与出血（Souza-Filho等，1997）。Brock（1981）用CY灌注膀胱几小时后即观察到膀胱粘膜层的变性坏死，粘膜内层被腐蚀，有溃疡形成，基底膜及周围毛细血管受损，随着膀胱粘膜的愈合，粘膜乳头灶性增生，并有毛细血管形成（Brock等，1981）。TBI也是膀胱炎的发生因素。照射造成膀胱粘膜损伤，发生局部缺血、溃疡、出血，产生非特异性膀胱炎，放疗使膀胱上皮发生胶原沉积和纤维化，此外放射导致超自由基形成，损伤上皮，使膀胱平滑肌、神经直接接触尿液，受到尿液中有害成分损害，功能受损，表现为膀胱容量的下降。盆腔局部照射也可引起HC，在照射同时用CY，发生率高达34％（Kanai等，2002）。在预处理方案中，CY或异环磷酰胺联合马利兰或长春碱与全身照射均能增加HC的发病率。迟发HC（+25天到+50天），认为与病毒感染直接相关。通过血浆及尿液中提取病毒DNA，用PCR技术，可明确病毒与HC的关系。乳头状多瘤病毒BK或JC二者具有基因同源性。在移植后BK病毒的载量与HC轻重相关，尿中BKVDNA拷贝大于106copies/μl，有助于预见HC（Erard等，2005）。猿猴病毒40（SV40），也属于乳头状多瘤病毒，在HC尿样标本，通过培养，PCR等方法检测BKV、JCV、腺病毒均阴性，经过滤杂交，序列测定证明SV40病毒存在，与移植后HC有关（Comar等，2004）。腺病毒（Adenovirus，ADV）可感染人类多种细胞，包括膀胱上皮、肠道、眼结膜等，常检出的腺病毒类型有11型。造血干细胞移植后腺病毒所致的发病率3％－29％。用实时定量或半定量PCR有助于腺病毒感染早期诊断，移植后最早发病时间是移植后54天，血液与体液中均可检出。腺病毒感染虽然不常见，但在合并GVHD时，使HC症状加重，合并有肺部及肾脏感染，甚至危及生命（Akiyama等，2001）。人类疱疹病毒6（HHV-6），是机会病原体，是外周干细胞移植潜在的致病病毒，可用RT-PCR监测移植后病人血中HHV6DNA水平。HHV6复活与移植后HC和移植后100天巨細胞抗原血症相关，以及移植后1个月皮肤充血发生增多相关（Wang等，2006）。CMV的感染不是HC的直接病因，是CMV的存在激活了其他病毒感染，如促进了BK病毒的扩增。在少数HC患者中，尿中可检出CMV，控制CMV感染有助于控制HC（Bielorai等，2001）。（二）诊断及分级HC表现为下尿道症状，血尿、尿频、尿急、尿痛等排尿刺激症状，结合病史、症状，诊断易明确，在镜下血尿阶段，如高倍镜下，红细胞计数超过每高倍视野50个，血尿诊断成立。HC分4级：0级——无膀胱炎刺激症状，无镜下血尿。1级——有尿频、尿急及排尿困难，镜下血尿。2级——肉眼血尿。3级——血尿并有小血块形成。4级——血尿，大血块形成伴尿道梗阻。（三）治疗1.预防治疗在接受CY与马利兰等组合药物，作为造血干细胞移植预处理时，HC最佳的治疗手段是预防。在没有预防治疗的HC发病率高达70％，而接受预防治疗的HC发生率为1％～25％。CY导致的HC，给予水化、碱化与适当利尿，可减少药物在膀胱的残留。为预防移植后早期的膀胱炎，道培医院在使用CY预处理方案中，前一天即补液3000ml/m2；并予速尿20mgIV小壶；15％氯化钾10ml静脉滴注Q12h；美司钠以CY总量60％～80％，在CTX用后0h，4h，8h静注，并在CY停后延长一天美司钠使用；NaHCO380mlivgtt10:30/AM--1:00/PM。上述的预防治疗收到较好的预防效果。此外，CY的用量与HC发生率明显相关，口服量>90g，或静脉>18g，HC发生率显著增加。2.全身及局部治疗一旦HC出现血尿及血块，需留置粗导尿管行膀胱冲洗，并给予有效的血小板支持，血块清除后要充分静脉水化，防止新的血块形成，血块大可用膀胱镜清除血块。膀胱内可使用膀胱收敛剂膀胱内冲洗，甲基前列腺素与肾上腺素可起到抗炎、血管收缩、减少渗出的作用。重组人粒－巨噬细胞因子（rhGM-CSF），重组人类表皮生长因子（rhEGF），均有粘膜修复，加速细胞生长，有较好的治疗效果（Dortico等，2003）。高压氧对迟发性HC有效。对于放射导致的HC的治疗效果优于CY所致的HC。高压氧可诱导血管生成、粘膜愈合（Hattori等，2001；Gine等，2003）。许多迟发性膀胱炎与病毒复发有关，病毒检测一旦明确，陆道培强调应尽早抗病毒治疗，并需对免疫抑制剂做调整，包括减停免疫抑制剂（郭乃榄等1996）。道培医院长期临床经验证实，如仅抗病毒治疗，没有减停免疫抑制剂，非但HC控制不好，病毒性间质性肺炎也常随后发生。抗病毒常用药物包括：（1）西多福韦（Cidofovir）:是胞嘧啶核苷酸类药物，对多瘤病毒效果明显，可对抗多种DNA病毒。本药除静脉使用外，也用于膀胱内灌注，副作用小（Fanourgiakis等，2005）。对于CMV并发HC，本药治疗也可使病毒量明显下降，CMV复发可持续被控制（Held等，2000）。（2）阿糖腺苷(Vidarabine):对腺病毒、巨細胞病毒疗效明显，抑制病毒DNA合成，它可减少多瘤病毒在尿中分泌，改善HC症状（Michelle等，2005）。（3）病毒唑(Ribavirin)，对腺病毒感染治疗效果较好，多用于腺病毒感染的HC，静脉用病毒唑作用明显，使用中注意骨髓抑制的作用。（4）更昔洛韦(Ganciclovir):对巨細胞病毒有较强的抑制作用，是核苷类抗病毒药。本药进入细胞内被迅速的磷酸化形成单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用，转化为三磷酸化合物。在已感染的巨細胞病毒内，本药的三磷酸盐竞争性抑制DNA多聚酶，对病毒DNA多聚酶抑制。本药在预防CMV感染中，5mg/kg/d，存在病毒血症；治疗量5mg/kg，1次/12h，连用2－3周。内科治疗失败的病例必要时可采用外科治疗。经髂内动脉栓塞介入治疗，病人多能耐受。此外，尚有回肠膀胱成形术，经皮穿刺肾造瘘术，膀胱镜下激光局部烧灼止血，皮肤输尿管造口术及膀胱切除术等。移植后HC是常见的合并症，尽管多年来对CY及病毒研究取得很大进展，但仍有许多新的危险因素需要研究。Pheeters，MC（2006）等报告，移植后CY导致的HC与美司钠减少使用无相关性，提示HC发生可能是多因素的，HC的多种病因相互关连尚有许多研究课题。四、移植后早期血管内皮损伤导致的合并症造血干细胞移植后30-60天，由于血管内皮损伤，出现一些并发症，它们在临床表现、发病机制等方面有许多关联之处。（一）肝窦阻塞综合征1.发病机制与病因肝窦阻塞综合征（Sinusoidobstractionsyndrome，SOS）既往称为肝静脉闭塞病（HepaticVeno-occlusiveDisease,VOD），随着近来研究的深入，本病肝窦的损伤是最早的病理改变，肝静脉的损伤不是主要的病理改变，故VOD被重新命名为SOS（DeleveLD,2002）。目前文献报告VOD及SOS均在使用，本书使用SOS为本症的病名。SOS是一种累及细胞毒性、免疫、炎症和凝血机制诸多因素异常的病理生理过程。血管内皮细胞受损是一个主要原因，移植前放、化疗造成高凝、血栓形成前状态，损伤的内皮细胞释放细胞因子进一步活化凝血过程，低纤溶状态，血小板在肝窦内的聚集增多参与SOS的发生。SOS的病变主要是肝细胞小叶区（Ⅲ区）窦状内皮细胞（SEC）和肝细胞损伤，保持肝细胞谷胱甘肽（GSH）水平可以预防损伤因子对肝脏的损伤。Ⅲ区GSH相对缺乏，对多种化疗药物等的毒性损害更为敏感，SEC似更易受到损伤。多种炎症因子和凝血因子水平的变化与肝损伤有关。SOS患者单核细胞、网状内皮细胞在受到放疗、化疗、感染及缺氧刺激时释放细胞因子，如转化生长因子（TGF-β）具有促凝活性、可引起窦状隙的静脉硬化、胶原沉积和窦状隙纤维化，最终导致静脉闭塞。TGF-β1血清水平升高是SOS重要的预测指标（DeleveLD等，2002）。纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）由内皮细胞合成，造血干细胞移植过程中内皮损伤使PAI-1大量表达和过度释放，促进了静脉血栓的形成。PAI-1是纤溶系统的重要调控因子，同时在细胞粘附与迁移、细胞外基质降解中也具有重要的作用。移植前肝功能正常与否直接决定SOS发生的危险系数。肝炎可能是引起致死性SOS的一个独立因素。移植前有发热或用过抗生素，如万古霉素、无环鸟苷、两性霉素B及广谱抗生素，均与SOS的发生有关。以Bu＋Cy为预处理方案的移植组中SOS的发生率为28％（Ozkayniak等，1991），以Cy＋TBI为预处理方案者也有较高的SOS发生率，尤其是TBI剂量>10～12Gy的条件下，分次照射并不减少SOS的发生率，并且与SOS严重程度无关，但总剂量低于10GY，而剂量率在2～3cGy/min，则降低SOS发病率。采用这两种预处理方案的移植患者观察SOS的发生情况，结果Bu＋Cy组更为高危，表明Bu和Cy在SOS的发生机制中存在协同作用，这是因为Bu体内代谢过程需GSH参与并使细胞色素P450降低，而Cy体内代谢过程需要细胞色素P450及GSH。因此，两者合用会减少GSH的生成，Cy清除减慢，使药物在体内积聚并进一步使GSH生成减少，导致肝中央小叶肝细胞及静脉窦内皮细胞的受损，使SOS发生率更高。Grochow等（1989）观察到预处理方案含Bu的移植患者中SOS的发生率高，在时间浓度曲线下Bu所占面积越大或稳定血药浓度越高，SOS发生危险指数也越大（Dix等，1996），在含多种药物的预处理方案中，先用Bu也增加SOS的发生率。此外，在预处理中用药如马法兰、鬼臼碱、顺铂、卡氮芥、丝裂霉素，以及GVHD防治用药如环孢菌素＋MTX预防GVHD较用环孢菌素＋皮质激素时SOS有更高的发病率，这可能与MTX药物性肝损害有关。易发因素中还包括：年龄>10岁、女性受者（可能与用避孕药有关），CMV血清阳性、除急性淋巴细胞白血病以外的恶性疾病复发、自确诊至移植间隔时间长（>13个月）等。2.病理变化终末肝小静脉和肝血窦内皮细胞及肝小叶第三带（Ⅲ区）肝细胞损伤是SOS的病理基础。不同病期病理改变不同，急性期肝脏体积增大、表面光滑，状似槟榔肝，光镜下见小叶中央静脉及小叶下静脉内膜显著肿胀、管腔狭窄、血流受阻，中央静脉周围肝窦明显扩张、淤血，伴有不同程度肝细胞坏死，坏死区肝细胞消失、网状纤维支架仍然残留，红细胞外渗进入肝窦或Disse腔，呈典型出血坏死改变，不伴炎性细胞浸润。亚急性期仍有肝窦扩张、淤血和肝细胞出血性坏死，中央静脉周围出现纤维化，但尚未形成假小叶。此期肝脏肉眼观可见表面呈网状区域性收缩，中央静脉及小叶下静脉内皮增生、增厚，形成纤维化和管腔狭窄、闭塞，出现持久性血液回流障碍，病变过程中较大肝静脉多不受累。慢性期呈类似心源性肝硬化改变（McDonald等，1993）。3.病理生理变化在不同的移植方式，SOS发生频率与程度存在差异。自体移植、去T细胞移植、同基因移植以及CD34＋细胞分选移植，发生SOS者较少也较轻，这可能得益于无需环孢菌素、激素类或MTX预防用药或需要量小，因而降低了移植后肝功异常的发生率。异体抗原特异性识别受抑制，以及T细胞去除也降低了细胞因子释放水平。无关供者和单一骨髓来源的HSCT者的SOS发生率较高。研究表明，以外周血和骨髓联合作为干细胞来源的移植组其肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平低于单一骨髓来源移植组，可能是不同干细胞来源的移植物造血重建速度不一（接受外周血干细胞移植的患者速度较快）或外周血动员效应不同（Fisher等，1998）。但也有学者通过临床观察认为，无论是外周血和骨髓来源干细胞移植、或自体体和异体移植之间，SOS的发生率并不存在显著性差异（Villalon等，2000），而HLA不完全相合移植由于输入异体免疫活性T细胞引起各种细胞因子释放使SOS的发生率高。4.诊断与分期SOS多出现在HSCT后第一周，急性GVHD在造血干细胞植入后（14-21天），病毒感染一般发生在移植后40天。按照Baltimore标准，在+100天仍存在SOS症状或死于SOS者为严重SOS。临床以肝肿大、黄疽、水液潴留为主要表现。骨髓移植后53例报告SOS的主要表现及发生时间，如表16-1。表16-1SOS的主要临床表现及发生时间（McDonald等，1993）指标发生率(%)发生时间(天)胆红素升高987.3体重增加936.2右上腹痛7511.2肝肿大6812.7腹水5112.7脑病4713.3美国西雅图移植中心的临床诊断标准，以下3个条件中具备两项方可诊断为SOS：（1）黄疸:血清总胆红素>2mg/dL或34.2umol/L；（2）肝脏肿大或肝区疼痛；（3）体重在短期内迅速增加，与基础体重比较>2％，排除其他原因。VOD严重程度差异甚大，直接决定其预后。有学者统计收治的SOS患者临床征象及严重度如表16-2。表16-2SOS的临床征象及严重程度（McDonald等，1993）轻中重体重增加（％）7.0±3.510.1±5.315.5±9.220d内最高血浆胆红素（mg/dl）4.7±2.97.9±6.626±15.2肢端水肿237085伴有腹水(%)5164820d内血小板悬液输注需要量（次数）53.8±27.683.6±35.0118.3±51.8100d内死亡率（包括全部病因％）32098实验室检查异常除有高胆红素血症外，还可有转氨酶升高，碱性磷酸酶上升，凝血酶原时间和凝血酶时间也可明显延长。SOS时多伴随严重的血小板减少，血小板悬液输注需要量显著增加。不同严重程度者，指标异常程度也不相同。典型的SOS根据临床和实验室检查诊断并不困难，在20天之内确诊大多无须做肝脏活检。鉴别诊断包括早期真菌感染、aGVHD、其他药物所致肝脏损害以及慢性感染性胆管炎。当SOS诊断不能确立时，可通过行肝细胞活检或测量肝静脉与楔压之间的压力曲线协助诊断。经皮的肝活检易出血且技术要求高。因此，近年来多推崇经颈静脉进行肝活检。如经肝静脉测得肝楔合静脉压高于1.3kPa时，患者以前没有肝脏疾病，对SOS诊断有高度特异性(Carreras等，1993；Groszmazz等，2004)。HSCT相关SOS死亡率各移植中心报道不一，从6%～67%。数据差异的原因可能是各中心的SOS诊断和严重度分型标准不同，患者群体不同，所用预处理和其他药物治疗方案不同。SOS后发生多脏器功能衰竭（MOF）者甚多，系患者主要死亡原因，提示肝损害与MOF有一定的因果关系，而且各脏器功能衰竭似乎有一定的时间性，肺部侵润性改变、胸膜渗出、心脏扩大，大约在SOS后1周出现；肾功不全发生在10天，呼吸衰竭发生在12天，而肾功衰竭大约在15天发生（McDonald等，1991）。Bearman(1995)等报告移植后20天内出现SOS与各脏器衰竭的相关发生率如表16-3。表16-3SOS与各脏器衰竭的相关发生率无SOS（n＝86）（％）轻至中度SOS（n＝136）（％）重度SOS（n＝54）（％）肾功能衰竭013（10）29（54）心功能衰竭12（14）35（26）34（63）呼吸衰竭1（1）6（4）23（43）5.SOS的预防和治疗SOS一旦诊断明确，治疗效果并不理想，所以，对于SOS预防显得更为重要。对肿瘤更具选择性的化疗药物进展不大。制定个体化的预处理方案可防止SOS发生率的增加对SOS有预防作用的药物包括肝素、小分子肝素、PGE1、己酮可可碱（pentoxifylline）和熊去氧胆酸（ursodeovycholicacid）等。不同药物作用于SOS发生机制的不同环节，确定的临床疗效各研究报道不尽相同。综合国内外各移植中心的研究报道，主要预防方案如表16-4。表16-4SOS的预防方案方案作用机制备注肝素预防凝血物质在终末肝静脉沉积随机对照试验证实肝素持续静脉滴注可显著降低SOS发生率，但肝素使用剂量以及时问跨度各家报道不一。在严重SOS预防方面肝素持续静脉滴注的有效性尚未证实（BarkerCC等，2003；AttalM等，1992）肝素+新鲜冰冻血浆(FFP)补充消耗凝血因子，纠正抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平，增加肝素功能。预处理期间肝素+FFP800ml/d。移植后使用PGE1,降低VOD发生率低分子肝素机理同上。与常规肝素比较生物利用度更高，血浆半衰期更长，抗凝作用更明确，安全性高不需实验室检测异基因移植组SOS的发性率为28%，移植后+100d总生存率为85％（Forrest等，2003）肝素＋去氧胆酸去氧胆酸下调炎性介质水平随机对照试验证实去氧胆酸在SOS的预防中有肯定疗效，但对于此二药联合与单用肝素预防SOS的疗效比较有不同报道（Ruutu等，2002；Ohashi等，2000；Park等，2003）前列腺素E1强血管扩张剂，抑制血小板凝集和保护血管内皮细胞道培医院、人民医院与Gluckman，E使用前列腺素E预防SOS，剂量为0.3ug/(kg.h)，疗效明显，治疗组SOS发病率为12.2％，对照组为25.5％，道培医院观察发现，特别对于急性白血病与患肝病者，其疗效更为显著，是道培医院常用方案。前列腺素EI+肝素同上为目前国内常用方案，二药联用无明显毒副作用。前列腺素E1＋门冬鸟氨酸门冬氨酸参与肝细胞核酸合成利于受损肝细胞修复，鸟氨酸提高血中GSH浓度保护肝细胞有关此方案预防SOS的病例报道不多，尚需进一步临床观察PIXPIX是一种黄嘌呤衍生物，可下调TNF-α的产生在临床I-II期研究中，患者于预处理开始至移植后出院一直接受PTX治疗，与历史对照组比较，治疗组发生严重肝、肾并发症较少，但与平行对照组比较并无显著优势（Holler等，1990；Ferra等，1997）新疆紫草提取物(Arnebiaeuchroma)抑制血小板激活因子（PAF）抑制胶原引起血小板聚集陆道培、赵婷对紫草提取物的药理及临床研究，证明新疆紫草含羟基萘醌总色素有效成分为37.9%，在预防和治疗SOS中，均显示极好疗效。用法：新疆紫草40g/d水煎服，应用3-4周，无副作用。大宗严格平行对照结果，尚在进行。大蒜素(Allitrid)抑制真菌，抑制病毒，降低血小板粘附功能道培医院在骨髓移植中，常规对SOS及感染预防上，使用大蒜素，口服剂量40mg3/d。静脉滴注50mg用5%葡萄糖500ml缓慢静滴2-3h，2次/日，无副作用。防治SOS有一定效果。其他N-乙酰葡萄糖胺/L-谷氨酞胺均为GSH的前体，可提高血中GSH浓度保护肝细胞降低预处理毒性国外有限经验显示此类药物可降低SOS发生率，期待进一步研究PAI-1(Plasminogenactivatorinhibitor)纤维蛋白溶解酶原激活因子抑制物过度释放可促进血栓形成，下调表达能有效地抑制肝静脉血栓形成，而NO可抑制PAI-1产生，促进肝脏微循环，维持内皮细胞完整性。PAI-1及其信号传导通路可能是防治SOS的重要干预靶点。SOS的治疗以对症治疗为主：包括限制钠盐摄入，改善微循环，应用利尿剂，改变肾血流纠正低蛋白血症，避免使用前列腺素抑制剂等。有脏器功能衰竭者血液透析和机械通气是有效措施。鉴于SOS患者移植后高凝血栓形成前状态，在重度SOS需要溶栓治疗。Bearman等（1992）治疗严重SOS的经验为：tPA10mg/kg隔天连续滴注，每次时间>4h；肝素150U/kg·d，总量1000U。有两个重要实验证实肝素可提高动脉再灌注，而tPA能促进静脉血栓溶解；tPA联用PGE1较单用组织型纤溶酶原激活物（Tissuetypeplasminogenactivator，tPA）能显著促进溶栓（Rapold等，1991；Vaughan等，1989）。，陆道培临床经验也证明这一点。这些药物联用能明显减少tPA总体剂量，缩短溶栓时间，降低出血危险性，因此tPA被认为适用于重度SOS（Bajwa等，2003）。但治疗最佳剂量以及所用时间尚未有定论，仍需进一步随机对照研究。外科治疗（经颈静脉肝内门体循环分流术TIPS）仅适于重度患者而其他治疗确实无效时（Azoulay等，2000）。近年来去纤核苷酸（Defibrotide，DF）具有抗栓、溶栓和纤溶作用，已引起广泛重视。DF选择性对微血管表面具有活性作用，修复血管内皮损伤，不会造成严重出血及其他明显不良反应；在SOS、TMA及HUS等内皮损伤性疾病中，显示良好的治疗效果。它是哺乳动物肺中提取的脱氧核糖核酸，经控制降解制成的单链多聚脱氧核苷酸，它除具有抗血栓作用外，还有纤溶与溶血栓作用（Niada等，1985；Pescador等，1983）。DF与肝素合用，协同作用明显，与乙酰水杨酸、低分子肝素、肝素钠和血栓素受体拮抗剂协同作用不明显（Giedrojc等，1991）。Pellegatta等（1996）报告了DF对白细胞与内皮细胞之间粘附作用的影响，发现DF（1mg/ml）抑制白细胞对内皮细胞粘附效果为（17.3±3.6％，P<0.05），内皮细胞受TNF-α（0.5mg/ml）激活后，DF的抑制效率为（28.5±3.4，％，P<0.05），提示DF可保护内皮细胞免受TNF的侵害。tPA在重症SOS有促进静脉血栓溶解作用，但是价格昂贵，而DF使用可促进内源性tPA的合成与释放；前列腺素I2（ProstaglandinI2，PGI2）抗栓有较好疗效，但在人体内半衰期为2～3min，而DF可刺激血管内皮细胞合成与释放PGI2，优于外源性PGI2给药（周泉升等，1988）。使用DF（800～1200mg/d）预防SOS，时间从预处理至移植＋28天，与既往病例对照研究发现，SOS发生率下降（Chalandon等，2002）；使用DF（5～60mg/kg·d，中位时间为15天）治疗HSCT后88例合并重症SOS与MOF的病例发现，其有效率为36％（Richardson等，2002）；Chopra等（2000）综合报告发现，在150例发生中度至重度SOS与MOF的病例中，使用DF（20～60mg/kg.d，使用时间为14～20d）治疗，其有效率为35～60％，使用中无明显毒性，但在重症SOS及MOF中，DF促进恢复病例较少，主张疾病早期使用疗效明显。DF是用于防治SOS、TMA、HUS的有效药物之一，无毒性反应(HOVT2007)。预防使用量为800～1200mg/d，使用时间从预处理至移植＋28天，治疗量为20～60mg/kg.d，每6小时一次，滴注2小时以上。有一些DF联合其它药物使用报告，如HSCT出现VOD，用DF加N-乙酰基半胱氨酸（N-acctylcysteine,NAC），高剂量NAC150mg/Kg，静脉推注，然后用50mg/(Kg·d)和DF10-30mg/(Kg•d),VOD治疗成功。(Gerecke等，2005)。SOS是造血干细胞移植患者与预处理相关的最危及生命的并发症。目前，在异基因外周血干细胞移植中SOS的发生率为20～40％，死亡率为50～70％，仍是外周血干细胞移植后初期重要合并症之一（Bearman，1995；Carreras等，1998）。（二）植入综合征植入综合征（EngrafmentsyndromES）发生于造血干细胞移植后中性粒细胞恢复早期，部分患者出现发热、皮疹、非心源性的肺水肿、多器官功能衰竭(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)等临床症状的统称。此概念是在1994年由Radford等首先提出。此临床综合征，过去曾描述为单一反映毛细血管通透性增高的“毛细血管渗漏综合征（cabillaryleaksyndrome，CLS)”，自体干细胞移植后的“侵袭综合征（autoaggressionsyndrome）”及非清髓移植后的植入综合征，现认为均发生在中性粒细胞恢复期中，主要为非感染性的综合征。其发病率在7%～88%之间（Spitzer等，2001；Gorak等，2005；Lee等，1995）。1.发病机制与病因目前确切的发病机制尚未明了。预处理放化疗后，机体经受2次攻击。第1次攻击为骨髓空巢期，血液中的细胞因子水平升高，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素1、2(IL-1、IL-2)等，出现炎症样发热表现，但无感染证据；第2次攻击为中性粒细胞恢复期，此时出现血管内皮细胞损伤，过去观点认为是DIC或血管内微血栓形成所致，现倾向于是由于一些刺激因素，如高浓度的环孢素A(CsA)，他克莫司(FK506)或CMV感染等，触发大量中性粒细胞局部迁移浸润血管，中性粒细胞脱颗粒，氧化代谢过程等使血管通透性增加，导致了ES的发生（Takatsuka等，2000；Katzel等，2006），其具体机制如下：（1）细胞因子的释放：在预处理或HSCT后的中性粒细胞恢复过程中，细胞因子风暴和中性粒细胞脱颗粒及氧化代谢引起局部和系统性组织损伤。多种细胞因子参与了ES的发生，包括TNF-α、IL-2、IFN-γ及中性粒细胞再生及发挥功能所必需的IL-8（Huber等，1991）。Auto-HSCT中ES与Allo-HSCT有相似的表现和治疗反应，提示两种移植的ES早期临床表现有相同的病因。异基因移植中的ES的机制更为复杂，涉及活化的T细胞和引发炎症的细胞因子，在粘附分子和组织相容抗原的上调、细胞因子介导的组织损伤、效应细胞的植入和增殖等许多过程中起作用。（2）细胞生长因子：在HSCT过程中，使用细胞生长因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等促进造血恢复，细胞生长因子能够促进中性粒细胞的恢复，而中性粒细胞恢复的速度被认为是ES发病的可能病因（Kawano等，2000）。最近的研究显示，使用G-CSF后，患者体内IL-6的水平异常增高，从而导致ES的发生（Sato等，2004；Nash等，2003。（3）植入细胞的数量：回输高剂量的CD34+/CD33+细胞以促进中性粒细胞尽快植活，内源性细胞因子的释放，引起粒细胞氧化爆发，在组织损伤部位放大这些反应，造成组织损伤并产生临床症状（Akasheh等，2000）。Kawano等（2000）建议当回输CFU-GM>10×105/kg或CD34+细胞>10×106/kg时，可不使用G-CSF促进造血。（4）预处理方案：含大剂量的免疫抑制剂的预处理方案治疗自身免疫性疾病易发生ES（Nash等，2003；Freedman等，2004；）。预处理方案中含有马利兰、TBI及大剂量烷化剂易引起ES的发生；角膜也有受累报告。（Die，2007；Saito等，2007），胸部放疗被认为是肺部发生CLS的易感因素，上述治疗会损伤肺泡上皮和血管内皮细胞，相继发生肺水肿、肺出血（Lewis等，2000；）。（5）其他因素：移植干细胞来源，Spitzer等（2001）认为PBSCT发生ES多于BMT。自体反应性淋巴细胞在自体移植后早期缺乏抑制性调节机制可能是这组症状的重要病因；异基因移植多于自体移植。此外，在Auto-BMT相关的ES中，发现接受两性霉素B治疗者发生ES的机会增加，同样认为是血管内皮受损所致。ES的病理机制是多因素的，主要可能是T细胞、单核细胞间的相互作用，其他效应细胞参与，补体活化、炎症细胞因子的产生和释放等原因。2.临床表现（1）多发生于女性实体瘤移植后，如乳腺癌患者（Edenfield等，2000）。（2）发病时间：ES的主要症状一般是中性粒细胞植入(ANC>0.5×109/L，至少连续2d以上)后发生。发生时间平均在移植后6d(6-7d)（Colby等，2000）到13d(7～13d)（Akasheh等，2000）。（3）主要临床症状：=1\*GB3①发热，体温>38℃，无感染依据；=2\*GB3②皮疹，Auto-HSCT中ES相关的皮疹与异基因移植中aGVHD的表现类似，皮肤活检显示aGVHD的特点，免疫组织化学法表现出血管周围CD2+、CD3+、CD4+、CD5+细胞浸润明显。所以，有学者认为ES可能是aGVHD的早期表现。皮疹发生率可达55%，6/23例皮肤病理有组织学改变，自体干细胞移植在放化疗及干细胞移植后可产生多种细胞因子，如TNF-α、与毛细血管渗漏有关的IL-2、IFN-γ、与中性粒细胞有关的IL-8，均与GVHD发病相关，此外在发生ES的病例，皮肤经活检与aGVHD表现雷同，支持Auto-HSCT发生的aGVHD属于ES的表现，发生率为14.3%。Die等（2007）报道HSCT后并发ES相关双侧边缘性角膜炎；=3\*GB3③液体潴留。Nurnberger等（1997）报道21%(20/96)的自体或异基因骨髓移植发生ES的患者，体重在24h内增加3%以上；=4\*GB3④非心源性肺水肿，非心源性肺水肿可伴有或不伴有胸膜渗出。55%(11/20)的Auto-BMT受者出现非心源性肺水肿和MODS，肺组织病理检查或CLS期间支气管肺泡灌洗有肺泡出血和水肿，尸检发现有明显的纤维化。在总结16例发生ES的乳腺癌患者的胸片，8例有异常改变，包括胸膜渗出和间质性肺水肿，放射线的改变与临床过程相关。在416例Auto-HSCT患者进行分析，4.6%(19/416)在中性粒细胞植入5d内表现出植入早期非感染性呼吸窘迫综合征，临床症状包括发热(T>38.3℃)，肺功能损伤(SaO2<90%)和(或)肺部X线表现浸润征象。由于细胞回输至非感染性呼吸窘迫综合征发病的平均时间是11d(4-25d)，症状出现时平均白细胞为1.3×109/L(0.2～29.6)；中性粒细胞为0.7×109/L(0.1～28.6)；血小板数为25×109/L(6～233)；其中6/19的患者有肺泡出血，与中性粒细胞数有明显正相关，死于非感染性呼吸窘迫综合征4例(21%)。其他症状中，血流动力学异常和MODS是较严重的并发症，无菌性休克也曾被报道（Capizzi等，2001）。但MODS与ES之间的关系常难以确定，因为MODS常独立于植入而出现，似乎是放、化疗引起的弥漫性毛细血管损伤，弥漫性炎症和血栓形成所致，一些情况下这些症状是由中性粒细胞恢复所启动和加剧的。另外，嗜酸性粒细胞增加、腹泻、自身免疫性血小板减少或溶血性贫血、中枢神经系统功能和肝肾功能受损等症状均有出现。3.诊断标准ES缺乏特异的病理学、组织学改变或生化标记，至今尚无统一明确的诊断标准，对于诊断不易明确的病例，可通过输注白蛋白后测定细胞外水（ECW）-菊粉分布容量及生物电阻抗分析，了解胶体渗透压的差异，属于一种无创性的辅助诊断方法（Marx等，2000），由于出现ES的病例大多病史明确，临床表现突出，加之可通过实验室检查明确，多数病例诊断并不困难。根据ES是一种临床表现，不伴有特征性的组织病理学变化或生化指标，推荐下列诊断标准。主要诊断标准为：（1）体温≥38.3℃，无确定的感染原；（2）非药物所致的红斑性皮疹，累及全身皮肤25%以上；（3）表现为弥漫性肺浸润的非心源性肺水肿及缺氧症状。次要诊断标准为：（1）肝功能异常，总胆红素≥34Lmol/L或转氨酶水平≥基值2倍以上；（2）肾功能不全，肌酐≥基值2倍以上；（3）体重增加≥基础体重的2.5%；（4）不能用其他原因解释的一过性脑病。确诊ES需要3条主要诊断标准或2条主要标准加1条或1条以上次要标准。ES应出现于中性粒细胞植入后96h内。至少在诊断ES之初缺乏HSCT其他的临床病理综合征和GVHD的表现。在Allo-HSCT时，更需要排除确切的aGVHD的症状和体征（Spitzer，2001）。4.治疗（1）去除诱因：短暂的低热，一般性皮疹等轻微的ES不需要治疗，停止使用细胞因子及抗生素后会自行消失。（2）糖皮质激素：临床症状较重，尤其对于包括累及肺部的各类ES患者，肾上腺皮质激素多有很好的疗效。在248例自体骨髓或外周血干细胞移植中，出现皮疹、发热（59％）、毛细血管渗漏综合征（88％）（Lee等，1995），使用甲泼尼龙(MP)可使ES的平均病程从11d缩短至7d，90%的患者在使用激素平均1d后迅速退热，31/37例低氧患者在使用MP后3d可恢复，有3例死于ARDS。Ravoet等（1996）的研究系列中2/3病例(4/6)激素治疗48h内有效，1例自发缓解，1例死于MODS。在研究161例自体移植后诊断ES和可疑ES患者共18例，其中1/3的患者以泼尼松30-40mg/d治疗可迅速控制症状，且没有复发及后遗症。尽管激素在ES中经常使用，但使用的机理并未被证明。大剂量激素对部分弥漫性内出血也有效（Spitzer，2001）。在异基因移植61例病例中，24小时内体重增加大于3％占28％（17/61），ES未及时治疗增加移植早期的死亡率。非清髓性异基因移植后的ES，接受0.5～10mg/kg.d的甲泼尼龙治疗，所有患者的症状均达到完全消失。（3）对症及支持治疗：ES并发呼吸衰竭患者的死亡率高，需气管插管机械通气。预防性的使用抗生素，减少血容量，可适当使用襻性利尿剂。在异体移植中，减少血容量可增加CsA、FK506等药物的肾毒性，可以使用血管活性药物，如多巴胺，以增加肾脏血流灌注，但目前尚无严格的对照研究报道（Spitzer等，2001）。（4）其他治疗：在严重的CLS患者予浓缩补体C1酯酶抑制剂治疗，获得较好的疗效，提示补体活化在ES的发病中有重要作用（Nurnberger等，1997）。5.预后ES一般为自限性，极少会危及生命。但在发生呼吸衰竭需要机械通气的患者中仍有很高的死亡率。在Auto-HSCT治疗乳腺癌，发生ES的患者有较高的移植相关死亡率，多数是肺部病变和MODS致死；有进展性病变的女性ES患者移植后复发率和晚期病死率均较高，生存时间缩短，建议对出现ES的患者进行随诊和进一步移植后的相关治疗。ES与进展性硬皮病的复发无明显相关，但增加了移植相关死亡率。合并ES者预后不良的确切机制目前尚不清楚（Oyama等，2002）。总之，明确ES的发病机制和临床特点，提高在移植过程中对ES的认识和诊断，能够及早的加以预防和有效治疗，以免进一步发展成呼吸衰竭、MODS等严重并发症而危及生命，降低移植相关死亡率，增加移植的成功率，使患者能真正从造血干细胞移植中获得更大的益处。（三）非感染性肺部早期并发症1.特发性肺炎综合征特发性肺炎综合征（Idiopathicpneumoniasyndrome,IPS）是指造血干细胞移植后没有明确的感染或非感染因素所致的弥漫性肺损伤。IPS是HSCT后常发生并且易致死的并发症，多发生于移植后3～20个月，发病率约为6%，但病死率可高达70%-80%（Gonzlaez-Vicent等，2003）。Atkinson总结了自1989年使用丙氧鸟苷预防CMV肺炎后的病例，发现肺炎的发生率由原来的12.9%下降到1.7%，而总的肺炎发生率由19.6%下降到12.5%（Atkinson等，1998）。而IPS发生率超过了CMV性间质性肺炎（Kantrow等，1997）。IPS主要的病理学特点为间质性肺炎和弥漫性肺泡损害共存（Clark等，1993）。支气管肺泡灌洗液病原学检查是排除感染的重要诊断手段，(Yanik等，2008)IPS诊断标准包括以下两个方面：（1）弥漫性肺泡损害的证据：胸片或CT可见多肺叶的浸润影；肺炎的症状和体征；呼吸生理异常的证据和肺泡动脉血氧分压差增加；肺功能检查提示新出现的或加重的限制性通气功能障碍。此外，辅助检查中比较受重视的还有高分辨CT、支气管肺泡灌洗液（BAL）（Yousem，1995）。（2）排除活动期下呼吸道的感染：支气管肺泡灌洗液细菌病原体检查阴性和(或)应用广谱抗生素后病情无改善。支气管肺泡灌洗液非细菌病原体检查阴性：常规细菌、病毒、真菌培养阴性；CMV快速病毒壳培养(shell-vialculture)阴性；CMV、真菌和卡氏细胞学检查阴性；呼吸道合胞病毒、副流感病毒等其他检测阴性。患者条件许可，经支气管肺活检结果阴性。获得首次病原学检查阴性结果后2-14d内复查仍为阴性，复查的手段包括支气管肺泡灌洗和肺活检。血浆中凝溶胶蛋白水平对是否较易发生有一定预测价值（DiNubile等，2002）。异基因造血干细胞移植后IPS的发生率在7%～12%，自体造血干细胞移植的发生率为5.7%（Khurshid等，2002）。研究显示IPS发生的危险因素有：移植原因为非白血病恶性肿瘤、强度过大的预处理、年龄较大和严重的急性GVHD。接受减低强度预处理（Reducedintensityconditioning）或称非去髓性预处理(Non-myeloablativeconditioningregimens)的患者IPS的发生率明显低于应用传统大剂量放、化疗的患者，提示IPS可能是放、化疗损伤所致。另外，由于异基因造血干细胞移植后IPS的发生与急性GVHD的出现密切相关，异基因T细胞导致的免疫反应损伤也是一个重要的原因。某些病例也可能是隐源性感染的发作。IPS发生的病理生理学机制尚不清楚。IPS典型的临床症状为呼吸困难，干咳，低氧血症，胸部影像学为累及多肺叶弥漫的浸润影。但实际上临床表现多样，可以全无症状也可出现急性呼吸窘迫综合征的表现。中位发病时间为移植后的6～7周，但移植后2～3周内有高发趋势，然后发生率降低但可持续出现直到移植80d后。本病病程进展快，2/3以上的患者数天内可发展为呼吸衰竭，1/3患者病情进展而死亡（Jason等，2003），（Kantrow等1997）对1165例造血干细胞移植后病例进行分析表明，85例发生IPS，其中自体与异基因造血干细胞移植并发IPS比率分别为5.7％与7.6％，IPS住院病例死亡率为74％。IPS在治疗上基本与GVHD相同，多数研究采取了免疫抑制治疗，主要用泼尼松剂量从20mg/（kg·d）的超大剂量到0.75～1.5mg/(kg·d)的中等剂量（Afessa等，2001）。其他免疫抑制剂，如CsA、6-巯基嘌呤（Shankar等，2001）也有效。激素治疗后症状虽有明显改善但生活质量下降。IPS是移植后肺部合并症的重要构成，早期鉴别并治疗是提高的治疗率和改善患者生活质量的关键。目前有学者提出IFN-α具有较好的治疗作用（Shankar等，2001）。最近研究，在IPS中，肿TNF可介导血管内皮细胞凋亡（Gerbitz等，2004）。有作者报告：用依那西普（Etanercept）一种可容性二聚体重组人类P75型TNF受体，治疗IPS，取得良效，在除外感染因素，联合其它免疫剂，Eteanercept0.4mg/Kg(最大剂量25mg)2次/周,其两次间隔为72～96h。平均7天治疗3个剂量（1-5）剂量，10/15例病例取得缓解（Yanik等，2008）这种治疗方法,值得进一步观察和探讨。2.弥漫性肺泡出血弥漫性肺泡出血（diffusealveolarhemorrhage，DAH）是造血干细胞移植后严重的并发症，多见于自体造血干细胞移植，也可见于异基因造血干细胞移植的患者。DAH的重要特征是非感染性原因所致进展性血性的支气管肺泡灌洗液。DAH的诊断标准如下：多个肺叶浸润影、肺炎的症状和体征和呼吸生理异常包括肺泡动脉血氧分压差增加和限制性通气功能障碍；排除感染；支气管肺泡灌洗结果显示，来自3个不同的支气管亚段的回收液逐渐加重的血性液体，或是20%以上灌洗液的细胞为含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺组织活检至少30%的肺泡表面可见到血液成分存在。需要至少3个肺段的BAL为血性液体是诊断的关键。但有研究发现，从尸检的结果来看，诊断的符合率仅在50%左右。BAL中20%以上为含铁血黄素巨噬细胞可作为另一条诊断标准，但通常需要2～3d的时间上述表现才会出现，没有找到含铁血黄素巨噬细胞也不能排除新鲜出血的发生（Afessa等，2002），Auto-HSCT后DAH的发生率为7%～20%，症状通常出现在移植后的2～3周，也有迟发出现的病例，大约占到42%。Auto-HSCT和Allo-HSCTDAH的发生率基本相同。DAH的发病原因并不清楚，年龄大于40岁、放射线损伤、实体恶性肿瘤、药物中毒、感染、存在高热、严重的黏膜炎和肾功能不全、血小板减少症以及中性粒细胞在肺脏中的聚集、微血管病均有可能是DAH发病的高危因素。DAH的病理生理机制尚不清楚。DAH的临床表现为突发的进展的呼吸困难，干咳，发热和低氧血症，咳血。胸片没有特异性，胸部高分辨CT扫描呈肺泡充填影像伴支气管气相，病变呈两侧、弥漫、不对称或局灶性分布，与其它原因导致的肺泡出血无法鉴别。大部分患者早期可见中下肺轻度的间质浸润影，与肺水肿或机会感染不好鉴别。典型的DAH为暴发性的病程，胸部影像学很快进展为弥漫的严重的肺泡实变影。DAH早期诊断和治疗可改善疾病的预后，自体基因造血干细胞移植患者移植后30d内出现的的DAH预后较好，病死率约为30%，而迟发的或异基因移植后的DAH病死率高达70%（Afessa等，2002）。大部分患者需要入住ICU行机械通气治疗。Kretzschmar等（2005）报告大剂量激素（MF500～1000mg/d）冲击3-4d，然后逐渐减量可改善其生存率。但也有学者认为激素、血小板输注和机械通气的疗效有限，重组人VIIa因子（RecombinanthumanfactorVIIa,rFVIIa.）是甲、乙血友病出血时，解除对VIII因子与IX因子抑制的一种重组因子，在重症DAH中，其它治疗无效，有报告用rFVIIa90µg.kgIV，间隔2小时，2个剂量，DAH得到有效控制。（Pastores等，2003）。DAH常见的死因为多器官的功能衰竭和脓毒血症。（四）血栓性微血管病HSCT相关内皮细胞损伤也可以导致血栓性微血管病（ThromboticMicroangiopathy,TMA）的发生，是移植后早期严重的并发症，与患者的预后密切相关。TMA以微血管性溶血性贫血（伴红细胞碎片）（Coombs’阴性）、外周血小板减少、微血管血栓形成和多器官功能衰竭为主要临床表现，常引起肾功能损害及中枢神经系统异常，死亡率很高，预后差，目前已经受到广泛关注。HSCT后溶血性尿毒综合征（Hemolyticuremicsyndrome，HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（Thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP）均属于TMA范畴。1.发病机制移植相关的血栓性微血管病（TA-TMA）可以由多种因素引起，免疫抑制剂的使用，无关供者或HLA不相合移植，高强度的预处理方案，GVHD、VOD、感染等均为风险因素，而内皮功能的失衡在TA-TMA的发病中起到重要作用。TA-TMA主要见于异基因移植患者，预处理过程中致死剂量放化疗引起的多发性损伤、感染、SOS以及GVHD是其发病的关键因素，可以通过直接机制或细胞因子的诱导作用损伤内皮细胞。内皮损害引起促凝血酶物质的过度释放，促进血小板粘附与聚集，移植相关的多种并发症又通过直接或间接释放炎性因子进一步加剧内皮细胞的损伤与凋亡，如蛋白C降低与大分子血管性血友病因子（vWF）的释放。(Nakamae等，2006)内皮微环境在TA-TMA的发病过程中也起到一定作用，表现为TNF-α、血栓调节蛋白（TM）、循环内皮微颗粒（EMP）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-I）以及IL-8等因子水平的升高。其中EMP能诱导血小板聚集增强，TNF、IL-8促进大分子vWF释放，诱导血小板粘附与聚集（Qu等，2005；）。抗GVHD药物CsA、FK506则可以通过增加血栓素A2的合成和减少前列腺环素（PGI2）生成促进内皮组织的促凝血改变，TMA发生频率分别为3％和1％（Dlott等，2004）。凋亡机制也是引起血管内皮损伤的重要因素，干细胞移植预处理过程中产生的TNF-α能够诱导内皮细胞凋亡，与IL-1共同促进凝血激酶和PAI-I表达升高从而使得血液系统处于高凝状态，引起TA-TMA发生。钙蛋白酶calpain与TA-TMA病变发展有关，研究发现移植后患者calpain阳性结果与神经系统症状有关，同时calpain阳性率在重度TTP患者明显高于轻中度患者。Takasuka等（2004）发现TA-TMA患者幽门螺杆菌（HP）阳性率、IL-12与IL-8水平均有显著增加，认为HP能通过刺激IL-12、IL-8产生，在TTP/HUS致病过程中起到重要作用。2.诊断TA-TMA患者一旦确诊就有很高的死亡率，因此早期诊断和预防非常重要。许多研究表明TA-TMA患者在干细胞移植后初期会出现一系列出凝血指标的改变，如内皮损伤有关指标TM、PAI-I、血管性血友病因子（vWF）抗原等参数早期显著升高的患者易发生TA-TMA；新近研究发现移植后早期TMA患者凝血因子VII、IX、X显著降低，肝细胞生长因子（HGF）明显升高，用以预测TMA的发生（Takatsuka等，2006）。TMA微循环闭塞的主要标志是出现伴有红细胞碎片的MAHA，TTP可以出现发热和局灶性神经系统表现，HUS常表现为急性肾功能衰竭。Uderzo等（2006）根据实验室与临床指标制定了具体的诊断标准，实验室检查至少具备以下项目中的4项：（1）LDH＞600IU/L；（2）红细胞碎片＞2％；（3）已植入患者血小板数＜20×109/L；（4）不明原因的早期血红蛋白＜80g/L；（5）网织红细胞数＞20×109/L；（6）LDH/BPC等TMA指数增加。临床表现至少具备以下项目中的2项：（1）肾功能衰竭者血清肌酐高于正常2倍；（2）神经系统表现；（3）非DIC的持续出血表现。为了便于观察病例，根据LDH及破碎红细胞百分率将TA-TMA分级如表16-5（Zeigler等，1995）。表16-5TA-TMA分级标准分级实验室与临床指标0度LDH正常，红细胞碎片≤1.2％I度LDH正常，红细胞碎片≥1.3％，亚临床病变II度LDH增加，红细胞碎片1.3-4.8％，轻度临床病变III度LDH增加，红细胞碎片4.9-9.6％，中度临床病变IV度LDH增加，红细胞碎片≥9.7％，重度临床病变预处理导致的HUS与CsA肾毒性所致的MAHA预后相对良好，多为I-II度，多因素暴发的TMA与CsA神经毒性所致MAHA预后较差，多为III-IV度。美国骨髓移植临床实验组，将TMA得分度做了补充，把肌肝肾及脑的病变加入了分度中，在存在红细胞碎片中，肌肝增高于正常3倍，毋需透析，划为Ⅲ度，而伴肾衰需要透析合并脑病划为Ⅳ度，（Ho等,2005）,上述的两种分度标准待更多临床结果评定。3.治疗TA-TMA治疗目前尚无统一的指导方案，但CSA或FK506等免疫抑制剂都是allo-BMT后TA-TMA发生的重要危险因素，一旦确诊须停止或减少使用，可以换用霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤和抗T细胞抗体等药物替代进行抗GVHD治疗。但在auto-BMT中，CsA则为TA-TMA有效治疗药物，CsA可促使内皮细胞释放NO，起到扩张血管抑制血小板激活和聚集，抑制TA-TMA发病过程中的免疫介导机制（vanOjik等,1997Stroes等，1997）（1）血浆置换疗法（TPE）或血浆输注（PI）:TPE/PI是经典TMA患者的首选治疗手段，但多数文献资料显示TPE/PI对于TA-TMA患者效果欠佳，仅少数患者有效，一方面由于TA-TMA患者体内VWF金属蛋白酶活性正常有关，另一方面也与多因素引起的内皮损伤发病机制有关。（Peyvendi，2006）TPE疗效与病情轻重都有关系，病变程度较轻的患者以及置换频率增加往往效果相对好，而有神经系统并发症、使用CSA或FK506、移植后120天内即出现的TMA预后较差（Qu等，2005）。联合葡萄球菌蛋白A免疫吸附去除免疫复合物可以增加TPE疗效。（2）免疫抑制剂:糖皮质激素可抑制免疫、减低血管内皮损伤、减少血小板和红细胞被巨噬细胞破坏及血小板表面相关抗体生成，但对于TA-TMA患者，激素是部分有效的治疗手段，特别是在GVHD基础上合并TA-TMA患者效果明显，激素用量：MP（1mg/kg，静脉注射，1/日）。长春新碱（VCR）是作用较强的免疫抑制剂，对于经典的TTP患者，如血浆或激素治疗失败，VCR可以明显提高疗效及生存率（Ferrara等，1999），用法：2mg，d1；1mg，d4、7（每隔一周重复），可适用于TA-TMA患者的治疗尚需积累更多资料。（3）抗血小板凝聚剂:双嘧达莫（Dipyridamole）可作为血浆疗法的辅助用药和取得缓解后的维持治疗，有缓释胶囊与注射液，每日总量在400mg以下，单独应用效果不佳，且剂量过大易加重出血。（4）生物治疗:早期生物干预治疗是TA-TMA患者的有效治疗途径，包括血管内皮生长因子（VEGF）、重组人促红细胞生成素（rhEPO）、TNF-α拮抗剂依那西普（Etanercept），英夫利昔单抗(infliximab)以及去纤核苷酸（DF）等，对改善TA-TMA进程有一定帮助。(Uderzo等2000)VEGF能够促进损伤内皮修复，防止内皮细胞凋亡，但是同时也会加速血小板粘附与聚集而限制其广泛使用；rhEPO能抑制内皮细胞凋亡，但有引起血栓的危险；TNF-α拮抗剂既可以抑制TNF的促凝作用，也可以防止内皮细胞凋亡，不良反应是感染、中枢神经系统脱髓鞘病变。（五）多器官衰竭综合征多器官衰竭综合征（Mutiple-organdysfunctionsyndrome,MODS）是上述并发症,尤其是SOS、ES、TMA、IPS等发展至终末阶段的合并症，其确切发病机制目前仍有许多争议，Bone（1996，1997）提出的“免疫失调学说”得到人们的关注，该学说认为，内毒素及炎症介质的细胞毒作用导致的免疫机制紊乱是引“免疫失调”的重要原因，这些炎症介质包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子和NO等，无论感染或非感染都通过炎症介质和细胞因子失控而过度释放起作用，MODS发生的基础是全身炎症反应综合征（systemiinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）。MODS多发生于预处理开始后20～25天，既往诊断认为出现下述2个或2个以上系统衰竭可以诊断，各器官衰竭标准：1.呼吸衰竭：SatO2<90％，一天内出现两次（间隔超过2小时）2.肾功能衰竭：少尿或无尿（一般<600m1/d），血清肌酐>1.5mg/dl3.肝功能衰竭：血清胆红素>34.2mo1/L，GOT或GPT>正常值2倍，乳酸脱氢酶>正常值的2倍中枢神经系统功能衰竭：由于多种因素可影响脑功能，故判断较困难，两种提法：一是仅在刺激时有痛觉反应；二是存在意识障碍。一个器官衰竭，多延伸到其它器官而不易分割，现更多学者倾向于主要器官衰竭的治疗，兼顾其它受累脏器，强调该组病例进入ICU综合处理的重要性。在多器官功能衰竭中，最多见是呼吸衰竭，通过ICU治疗及机械通气，在无需维持升压的病例中，使1年生存率达45.8%，明显优于未进入ICU护理单位的患者。用低流量吸氧（6ml/kg为标准体重）在急性呼吸窘迫综合征病例中，与高流量吸氧比较，使病死率由39.8%降至31%。而异基因移植后另一个常见受损脏器是肾功能衰竭ARF（Acuterenalfailure）需透析者死亡率高达37%，无需透析死亡率17%，需肾移植的病例死亡率达80%，是否急性肾功能衰竭在造血干细胞移植后是影响预后的一个独立因素，需要更多的临床证实（Kersting等，2007）。MODS一旦发生，属于不可逆性并发症，死亡率达70％以上，治疗原则以迅速处理原发病、消除病因为主，同时纠正组织缺氧及代谢紊乱，维护脏器功能，目前血液净化疗法为MODS的治疗提供了新的途径，包括持续血液滤过、持续血液透析加滤过、血浆置换、血液灌流等。在原发病复发的晚期病例，呼吸衰竭是器械通气伴有3-4度GVHD，及多器官功能衰竭伴呼吸衰竭，经治疗无效，不再推荐持续治疗。Ⅱ.移植物抗宿主病纪树荃陆道培造血干细胞移植后植入成功的骨髓中T细胞，可以损伤宿主组织，导致移植物抗宿主病（Graft-versus-hostdisease，GVHD）。GVHD是allo-HSCT的主要障碍，配型不同的BMT之所以难以成功是由于GVHD，GVHD所引起的各种脏器损伤以及因肺泡与胃肠道的上皮损伤所继发的各种感染，是allo-HSCT的主要风险，免疫极度低下的患者在接受未经照射的血液后，所输注血液中的T淋巴细胞也可引起严重GVHD。GVHD分急性与慢性2种，一般急性GVHD在allo-HSCT后3个月内发生，慢性GVHD在allo-HSCT后3个月后发生，移植后10天以内发生的称为超急性GVHD（hyperacute-GVHD），病情凶险，急性GVHD，包括超级性GVHD，是allo-HSCT的主要死亡原因。但急性和慢性GVHD之间没有明确的间隔期，急性GVHD可直接转化成慢性，但也可在急性GVHD完全缓解一段时间后出现，慢性GVHD也可单独出现，而有些患者无任何一种GVHD出现。一、急性移植物抗宿主病（一）发病机制1966年Billingham阐述急性移植物抗宿主病(Acutegraftversushostdiseases,GVHD)系供体T细胞与受体组织间的免疫反应。其发生需要：移植物中含免疫活性细胞；受体表达与供体不同的组织抗原；受体对移植细胞缺乏免疫反应。GVHD发生尤其与主要组织相容性抗原的相合程度密切相关，其差异越大，发生率越高，程度越严重；供受体间次要组织相容抗原不合也可引发GVHD。此外，研究证实GVHD的发生与供体T细胞的作用环境、预处理方案、感染、前期治疗以及内皮细胞和上皮细胞的原有疾病皆有关。aGVHD人为的可分三个阶段：受者通过移植前放化疗预处理导致组织损伤，供者T细胞活化及克隆表达以