第三章药物作用的理化基础

概述药物作用的分类1药物-受体相互作用的理论

2药物-受体相互作用能34本文档共63页；当前第1页；编辑于星期三\10点24分第一节药物作用的分类药物对机体的作用和因之引起的效果（药效和毒副作用）机体对药物的作用或处置（药动范畴）药物与机体的相互作用本文档共63页；当前第2页；编辑于星期三\10点24分第一节药物作用的分类药物分成两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物。区分的主要依据——是否存在特异的化学基团或结构片断。本文档共63页；当前第3页；编辑于星期三\10点24分一、Ferguson原理Ferguson认为:药物起作用时，分布在生物相和外环境相中,引起某特定活性的药物浓度主要由药物在这两相间的分布状态所决定。生物相是药物活性出现的部位。若药物在生物相←→外环境相，虽在两相中的浓度不同，但从各相离移的趋势是相同的，这种趋势称作热力学活性，约为各相中药物的饱和度。外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具有相关性。测定外相如血浆中药物的热力学活性，提供了内相如组织细胞内的热力学活性的量度。本文档共63页；当前第4页；编辑于星期三\10点24分一、Ferguson原理药物的热力学活性：A.挥发性的药物pt/ps。pt为药物产生活性时溶液中的分压，ps为该物质在实验温度下的饱和蒸汽压。B.非挥发性药物St/So。St为产生活性时的药物摩尔浓度，So为实验温度下的溶解度（摩尔浓度）。按热力学活性值的大小，可推断药物的作用是与物理化学性质相关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结构）。本文档共63页；当前第5页；编辑于星期三\10点24分二、结构非特异性药物作用主要取决于分子的物理化学性质，而对化学结构或化学性质的要求无特异性。在体内具备某种相同的物理化学性质，就能产生相同的生物活性，与化学结构的差异关系小pt/ps或St/So一般比较大，通常为0.01~1。生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影响了物理化学性质（吸附性、溶解性、pKa、氧化-还原电位——膜的通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成）。全身吸入麻醉药、巴比妥类等。本文档共63页；当前第6页；编辑于星期三\10点24分三、结构特异性药物范围：临床应用的大多数药物生物活性主要是因化学结构的特异性，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。影响因素：化学反应性、分子形状、大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结合的可能状况本文档共63页；当前第7页；编辑于星期三\10点24分微小的结构变化可能会导致生物活性的强烈改变本文档共63页；当前第8页；编辑于星期三\10点24分三、结构特异性药物热力学活性<0.01，用药剂量很小其活性是由于与机体特定部位的某些大分子，称作受体（receptor）形成复合物，启动一系列生物化学和生理学反应。不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子反应，即与靶受体反应。本文档共63页；当前第9页；编辑于星期三\10点24分第二节药物—受体相互作用的理论1.占据学说2.亲和力和内在活性学说3.速率学说4.诱导契合学说5.大分子微扰学说本文档共63页；当前第10页；编辑于星期三\10点24分1.占据学说(occupytheory)Clark和Gaddum：基于质量作用定律药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强度越大。k1和k2：药物和受体的吸附与解吸附作用本文档共63页；当前第11页；编辑于星期三\10点24分1.占据学说(occupytheory)受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和单位面积（或体积）的受体数目。缺陷：它不能解释某些重要现象

拮抗剂与激动剂？应用大剂量仍达不到最大效应？本文档共63页；当前第12页；编辑于星期三\10点24分2.亲和力和内在活性学说

(affinity—intrinsicactivitytheory)占据学说的补充和修正Ariens认为（1954）：①药物与受体发生复合作用；②构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。用公式表示为：k3：表征内在活性的参数本文档共63页；当前第13页；编辑于星期三\10点24分2.亲和力和内在活性学说表征内在活性的参数是k3，即：

E=k3[DR]

k3=1时，为完全激动剂；

k3＜1时，为部分激动剂；

k3=0时，为竞争性拮抗剂。激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只有激动剂（k3≤1）有内在活性，而拮抗剂（k3=0）不能引发生物效应。本文档共63页；当前第14页；编辑于星期三\10点24分2.亲和力和内在活性学说激动剂通常是含有极性基团的小分子，如果引入非极性的大基团，就有可能变成拮抗剂。缺陷：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的改变（激动剂和拮抗剂作用于相同受体？）。本文档共63页；当前第15页；编辑于星期三\10点24分3.速率学说

(rattheory)Paton和Rang——速率学说：药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与占据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。不需要形成稳定的复合物。激动剂——较高的解离速率，部分激动剂有中等的解离速率，而拮抗剂的解离速率很小。不足：1.有些激动剂容易同受体结合，而不能迅速的解离，与前提矛盾。

2.无法解释激动剂和拮抗剂（分子水平）本文档共63页；当前第16页；编辑于星期三\10点24分4.诱导契合学说(inducedfittheory)Koshland：在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的酶活性中心被诱导发生构象变化，因而产生互补性结合。这种构象的诱导变化是可逆性的，可复原。受体分子与药物结合和解离时，构象发生可逆性变化。激动剂与受体诱导契合后，使受体构象变化引起生物活性；拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。发生在受体与药物之间的诱导契合是相互的，在受体构象变化的同时，药物分子也会发生构象的改变。本文档共63页；当前第17页；编辑于星期三\10点24分本文档共63页；当前第18页；编辑于星期三\10点24分5.大分子微扰学说

(macromolecularperturbation)Belleau——药物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用：①特异性构象微扰：底物或激动剂与大分子结合的过程；②非特异性构象微扰：抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。药物分子若对生物大分子产生以上两种作用，则为部分激动剂。产生的效应与相对自由能变化有关。本文档共63页；当前第19页；编辑于星期三\10点24分第三节药物—受体相互作用能药物在体内的随机转运中能够到达作用部位，并与受体分子产生特异性结合，这个过程的基础是分子识别配体-受体、酶-底物、抗原-抗体、DNA双螺旋、转录、转译

一、分子识别与相互作用二、药物-受体的键合类型

三、立体作用

四、药物与受体分子间共价键结合本文档共63页；当前第20页；编辑于星期三\10点24分一、分子识别与相互作用由两个分子的多个特定的原子或基团在性质上的互补性和空间的适配性——分子识别的特异性。药物与受体的分子识别并发生相互作用，大都是非共价键作用。药物与受体的非共价键作用与维持机体生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相同的。非共价键作用是弱作用力。众多的非共价键作用的总和，构成了特异性的结合，其亲和力的强度与共价键键合力相近。

本文档共63页；当前第21页；编辑于星期三\10点24分一、分子识别与相互作用配体-受体结合的特异性，还表现在非共价键合的生成不需要越过较高的能垒，因而在动力学过程上是有利解离常数Kd与热力学参数标准自由能△G°的关系：△G°=-RTlnKd支配分子识别和结合的作用力可大体分两个方面：焓作用与熵作用。焓因素包括静电作用和立体作用；熵因素包括疏水作用、转动和移动熵以及构象熵等。本文档共63页；当前第22页；编辑于星期三\10点24分二、药物—受体的键合类型(一)影响焓变的相互作用

1.离子-离子相互作用2.离子-偶极作用3.偶极-偶极作用能4.氢键作用5.阳离子-π相互作用6.电荷转移作用7.螯合作用8.范德华作用9.芳环-芳环相互助作用本文档共63页；当前第23页；编辑于星期三\10点24分离子-离子静电作用无方向性，这对随机转运过程中的药物分子与受体的初始识别、趋近和结合具有重要作用。在受体与药物的离子间的识别是长程作用。正负离子间的静电作用的本质是一个分子带正电的原子核与另一分子的带负电的电子的吸引力，可用库仑定律加以表征。本文档共63页；当前第24页；编辑于星期三\10点24分2.离子-偶极作用N:阿伏伽德罗常数,q:电荷量;μ:分子偶极矩;θ:偶极方向与电荷至偶极中心连线的夹角；D:介电常数；r:电荷至偶极中心的距离；d:偶极长度本文档共63页；当前第25页；编辑于星期三\10点24分偶极矩是个向量，电荷与偶极的取向会影响药物与受体作用的强度，随方向的变化而增强或减弱，体现了特异性相互作用。离子-偶极作用能与距离平方成反比，属于长程作用，但弱于离子-离子作用能。本文档共63页；当前第26页；编辑于星期三\10点24分3.偶极-偶极作用能两个偶极分子或偶极键的相互作用，其作用能取决于两个偶极矩μ1和μ2的大小，和两个偶极的方向与偶极中心的两个夹角的余弦cosθ１和cosθ２，两个偶极中心间的距离和介电常数，如式所示:本文档共63页；当前第27页；编辑于星期三\10点24分偶极-偶极作用能低于离子-偶极作用。但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在有偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和结合的特异性有重要的贡献。本文档共63页；当前第28页；编辑于星期三\10点24分4.氢键作用由于氢原子核外只有一个电子，电负性较低，当氢原子与强电负性原子直接相连时，造成价电子的偏移，氢原子有部分的正电性，犹如裸露的原子核，可与带有未偶电子对的原子形成静电引力，这就是氢键。氢键具有方向性，需要药物-受体在识别过程的原子或基团的空间有适宜的位置，因此，这种空间配置决定了特异性结合。

本文档共63页；当前第29页；编辑于星期三\10点24分羟基-羟基羧基-酪氨酸胺基-羧基羟基-肽链肽链-肽链生物体内氢键类型本文档共63页；当前第30页；编辑于星期三\10点24分结合力降低1000倍本文档共63页；当前第31页；编辑于星期三\10点24分5.阳离子-π相互作用芳环的π电子云具有较大的四极矩，可与阳离子相互作用，在分子识别和结合中有重要贡献。阳离子-π相互作用是由有机或无机阳离子与π电子体系的负电势间形成的静电引力，能量强度与氢键相近。本文档共63页；当前第32页；编辑于星期三\10点24分6.电荷转移作用当分子或其结构片断是良好的电子给体，并以适宜的方向与另一电子接受分子或片断相趋近时，给体可将部分电荷转移到接受体上，该过程称电荷转移作用,可认为是分子的偶极-偶极作用。电荷的给体大都是富含电荷的分子或基团，例如烯、炔、含推电子的芳环，含孤电子对的杂原子等。电荷接受体是缺电子基团，例如含吸电子的芳环（四氯苯醌）或含有弱酸性氢的基团等。本文档共63页；当前第33页；编辑于星期三\10点24分本文档共63页；当前第34页；编辑于星期三\10点24分7.螯合作用螯合作用——具有供电子基团的化合物与金属离子结合并形成环状结构的化合物。配位体（氮、氧和硫原子），如氨基酸、蛋白质和羧酸二齿或多齿配位体螯合环金属离子：铁、镁、铜、锰、锌和钴等。体内某些2价或3价金属离子浓度过高，会引起中毒，许多螯合剂可用作解毒剂。本文档共63页；当前第35页；编辑于星期三\10点24分肝豆状核变性本文档共63页；当前第36页；编辑于星期三\10点24分去铁胺（Deferoxamine）是含三羟肟酸的化合物，可与Fe3+螯合生成水溶性化合物，用于原发性和继发性血色病和小儿铁中毒。本文档共63页；当前第37页；编辑于星期三\10点24分本文档共63页；当前第38页；编辑于星期三\10点24分螯合剂或生成的螯合物有时呈现细胞毒作用抗肿瘤药顺铂（Cisplatin）的铂离子与核酸中两个相邻的鸟苷（供电子体）形成三元复合物，嵌在DNA上，使核酸发生交叉连结而失活。本文档共63页；当前第39页；编辑于星期三\10点24分丙亚胺和阿霉素都是抗肿瘤药物。前者在细胞内水解呈EDTA样分子，与癌细胞中必需的金属离子发生螯合作用；阿霉素嵌合于DNA双螺旋中，引起DNA链的断裂。丙亚胺的代谢物与铁离子螯合，减少了阿霉素与铁的复合物生成，阿霉素与铁结合是引起脂质过氧化,产生心肌毒性的主要原因，丙亚胺与阿霉素合用有降低毒性的作用。本文档共63页；当前第40页；编辑于星期三\10点24分8.范德华作用分子中原子的振动导致原子核与核外电子有瞬息的偏移，产生瞬息偶极，当两个未成键原子互相靠近，会有短暂的吸引力，即范德华作用（色散力）范德华引力是瞬息间作用力，时间大约为10-8s,作用力与原子间距离的6次方成反比，在药物和受体相互作用中，只有非常接近（4-6Å）方能出现作用。然而,当受体与药物的众多原子或基团在空间上配置适宜和接近时，这种作用十分重要，表现为特异性结合。范德华半径：由原子中心到可允许另外原子进入到最近的空间外廓间距离。本文档共63页；当前第41页；编辑于星期三\10点24分常见原子和基团的范德华半径和共价键半长原子或基团范德华半径（Å）共价键半长（Å）H1.200.30O1.400.740.62S1.85-F1.350.64Cl1.80-Br1.951.14C0.770.67CH32.00P1.901.10N1.500.740.62NH32.10-苯环的一半厚度1.70-本文档共63页；当前第42页；编辑于星期三\10点24分9.芳环-芳环相互助作用芳环间的相互作用虽弱，但在分子识别与结合中很重要。不同芳环间相互作用方式不一。本文档共63页；当前第43页；编辑于星期三\10点24分(二)影响熵变的相互作用药物与受体结合前：分子处于自由状态，以多种构象存在;与受体结合后：降低了自由度，体系有序状态升高，熵效应发生变化；影响药物-受体结合的熵变因素：转动和平动自由度受阻、疏水作用、构象限制、疏水固缩作用。本文档共63页；当前第44页；编辑于星期三\10点24分1.转动和平动自由度受阻(不利的熵变)随机转运的药物分子，当与受体识别和结合时，被“固定”在结合部位，使得系统有序程度最高，使熵变小，这显然对结合自由能变化是不利的。需从系统的焓变得到补偿，总能量决定药物-受体复合物的牢固程度。柔性分子与受体的结合时构象受到限制。刚性分子与受体的结合不发生构象变化，因而与受体结合的自由能变化比柔性分子有利。本文档共63页；当前第45页；编辑于星期三\10点24分2.疏水作用(有利的熵变)非极性的化合物不溶于水，不能被水溶剂化，因而当它们被水包围时，有很强的互相联合的趋势，以减少与水接触的界面，使界面上有序排列的水分子减少,熵值的增高，系统自由能降低;非极性分子或基团相互融合和收缩，增加系统中水分子的无序状态的推动力即疏水作用。本文档共63页；当前第46页；编辑于星期三\10点24分构成蛋白质的氨基酸侧链若为疏水性基团，例如苯丙、异亮、亮、缬和甲硫氨酸，在相近的空间可互相融合，这种疏水堆集形成蛋白质的疏水腔或疏水缝隙可与药物分子的疏水基团或片断发生疏水相互作用。本文档共63页；当前第47页；编辑于星期三\10点24分3.构象限制(不利的熵变)柔性药物分子存在多种构象体，以低能构象群占优势；药物与受体相互作用,结合构象是最低能量构象，能量损失较小；若处于高能量构象，则需得到能量补偿。柔性键的自由转动受阻，构成对结合不利的熵损失,约5-56j/mol/每个单键。刚性分子与受体结合时，一般构象不变，影响较小。本文档共63页；当前第48页；编辑于星期三\10点24分4.疏水固缩作用疏水固缩作用:疏水性分子在水相中，由于发生去水合作用引起的构象变化。疏水性分子在水溶液中的构象与在有机溶剂中有明显不同。水分子对疏水性柔性分子与受体结合前后的构象有重要影响。本文档共63页；当前第49页；编辑于星期三\10点24分本文档共63页；当前第50页；编辑于星期三\10点24分三、立体因素对药物-受体相互作用的影响药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，药物与受体分子的立体化学，包括结构骨架、原子和功能基在空间的位置(构型和构象)都起着重要作用。药物与受体的相互作用中非极性键的相互作用也有重要贡献，特别是在较近的距离内作用很强。这种作用在很大程度上取决于原子或基团的立体位置。本文档共63页；当前第51页；编辑于星期三\10点24分1.构型对药物作用的影响影响药物-受体相互作用的立体因素，除构象外，需考虑药物分子的构型—光学异构与几何异构。本文档共63页；当前第52页；编辑于星期三\10点24分旋光异构体和几何异构体在穿越生物膜（吸收、分布和排泄）以及生物转化的速率是不一样的。旋光异构体与其他非对称物质相互作用或处于非对称环境中，显示出差异。几何异构体之间的物理化学性质如pKa、溶解度、分配系数等都不同，吸收、分布和排泄的速率不同，因而药代动力学性质往往有很大的差异。本文档共63页；当前第53页；编辑于星期三\10点24分本文档共63页；当前第54页；编辑于星期三\10点24分2.药效构象--构象异构柔性分子由于单键的自由旋转可采取多种构象，构成了构象异构现象。低能量构象称优势构象，呈现药理活性的构象称为药效构象，其能量一般高于优势构象。内源性物质如活性肽