狼疮性肾炎孙助民MicrosoftPowerPoint演示文稿

系统性红斑狼疮定义：系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。本文档共35页；当前第1页；编辑于星期二\17点21分狼疮性肾炎系统性红斑狼疮（SLE）的肾损害因肾小球免疫复合物沉积，从而导致肾实质炎性损伤，即狼疮性肾炎（LN）。LN高达60-86%；SLE5年、10年生存率分别95%、92%；LN10年生存率88%；LN是SLE预后不良的主要危险因数。本文档共35页；当前第2页；编辑于星期二\17点21分ACR之LN诊断标准：即蛋白尿持续＞0.5g/d或大于（+++），和（或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。有研究推荐:单次尿蛋白肌酐比＞50mg/mmol可以替代24h尿蛋白定量；“活动性尿沉渣”（除外感染＞5RBC/HP;＞5个WBC/HP）可以替代细胞管型。LN最佳标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎.本文档共35页；当前第3页；编辑于星期二\17点21分评估LN病情：肾活检尿沉渣分析蛋白尿肾功能免疫学检查（抗ds-DNA、C3）综合分析摘自AnnRheumDis——publishedonline5Jul2007本文档共35页；当前第4页；编辑于星期二\17点21分ACR肾脏活组织检查指征:凡临床有活动性LN证据的初治患者，若无明确禁忌，均应进行肾脏病理检查。尤其以下几种情况更应行肾脏活组织检查：无明显诱因（如败血症、低容量、药物等）的血肌酐升高；24h尿蛋白定量＞1.0g；连续2次以上尿蛋白≥0.5g/d，合并血尿（≥5红细胞/HP）或细胞管型（推荐等级C级：专家共识）。本文档共35页；当前第5页；编辑于星期二\17点21分EULAR肾脏活组织检查指征:临床表现、血清学及实验室检查可能无法准确预测肾脏组织学特点，LN肾脏穿刺指征应放宽，所有肾脏受累的征象，尤其是反复24h尿蛋白≥0.5g，以及肾小球源性血尿和（或）细胞管型等，都可以成为肾脏穿刺的指征本文档共35页；当前第6页；编辑于星期二\17点21分LN病理狼疮肾炎（LN）病理分型狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的变化与转归。WHO在1974年、1982年、1995年三次修定了狼疮肾炎病理分型标准2003年国际肾脏病学会／肾脏病理学会(ISN/RPS)又作了第四次修定。被ACR和EULAR一致推荐使用。本文档共35页；当前第7页；编辑于星期二\17点21分

国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年狼疮肾炎分类标准

分型名称特点Ⅰ型轻微系膜型狼疮肾炎:光镜正常，免疫荧光见系膜轻微免疫复合物沉积。Ⅱ型系膜增殖型狼疮肾炎:光镜系膜细胞增殖，基质增多，免疫荧光见免疫复合物沉积限于系膜区。Ⅲ型局灶增殖型狼疮肾炎:内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，＜50%肾小球受累。Ⅲ（A）：活动性损害；Ⅲ（AC）：活动（focalLN）性及慢性损害；Ⅲ（C）：慢性损害。Ⅳ型弥漫增殖型狼疮肾炎:内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，≥50%肾小球受累，分为弥漫节段性（IV-S）或弥漫小球性（diffuseLN）（Ⅳ-G）LN。Ⅳ（A）：活动性损害；Ⅳ（AC）：活动性及慢性损害；Ⅳ（C）：慢性损害。Ⅴ型膜型狼疮肾炎:肾小球毛细血管袢基底膜增厚，免疫复合物上皮细胞下沉积。Ⅵ型硬化型狼疮肾炎:90%以上肾小球硬化，无活动性病变。本文档共35页；当前第8页；编辑于星期二\17点21分本文档共35页；当前第9页；编辑于星期二\17点21分本文档共35页；当前第10页；编辑于星期二\17点21分..本文档共35页；当前第11页；编辑于星期二\17点21分狼疮肾炎病理的活动和慢性指标活动指标

细胞增殖性病变,核碎裂/纤维素样坏死,透明性沉积,细胞性新月体,线圈样损害,间质炎症慢性指标

肾小球硬化,纤维性新月体,间质纤维化,肾小管萎缩Indicatorsarescoredonascaleof0to3,withnecrosis,karyorrhexis,andcellularcrescentsweightedtwotimes.Themaximumofactivityis24,andthemaximumofchronicityis12.

本文档共35页；当前第12页；编辑于星期二\17点21分诊断ARA：1971年制定，1982年修订，1997年修订，2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准；……

本文档共35页；当前第13页；编辑于星期二\17点21分临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔或鼻咽部溃疡4.非瘢痕形成引起的脱发5.炎性滑膜炎：医生观察到的两个或以上肿胀关节或者伴有晨僵的压痛关节6.浆膜炎7.肾脏:

尿蛋白/肌酐异常(或24hr尿蛋白>500mg)或红细胞管型

8.神经系统:

癫痫发作,精神异常,多发性单神经炎,脊髓炎,外周或颅神经病,脑炎(急性精神错乱状态)9.溶血性贫血10.白细胞减少(<4000/mm3，至少一次)或淋巴细胞减少(<1000/mm3至少一次)11.血小板减少(<100,000/mm3，至少一次)免疫学标准1.ANA高于实验室正常参考值范围2.抗dsDNA抗体高于实验室正常参考值范围

(ELISA方法则要两次均高于实验室正常参考值范围)3.抗Sm抗体4.抗磷脂抗体

狼疮抗凝物

梅毒试验假阳性

抗心磷脂抗体–至少两次异常或中高滴度

抗-b2gp15.低补体

低C3

低C4

低CH506.直接Coombs试验阳性（非溶血性贫血状态）SLICC对美国风湿病学会SLE分类标准的修订（2009）1.肾活检证实为狼疮肾炎且ANA（+）或抗dsDNA（+）2.满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准本文档共35页；当前第14页；编辑于星期二\17点21分治疗目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。完全缓解，即尿蛋白肌酐比＜50mg/mmol（尿蛋白＜0.5g/d），且肾功能正常或接近正常（GFR在正常范围±10%以内）。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后6个月内达到，最迟不能超过12个月。本文档共35页；当前第15页；编辑于星期二\17点21分系统性治疗1硫酸羟氯奎：有助于降低其慢性肾损害，减少其慢性进行性肾损害，作为背景治疗。2011年国际改善肾脏病预后组织（KDIGO）颁布的LN诊疗指南中首次推荐2012年ACR2014年3月HCQ治疗风湿性疾病中国专家共识：在无禁忌症情况下，可长期使用；2014年6月SLE国际工作小组推荐意见：不论其他治疗与否，均应重视HCQ/CQ的使用（2B9.35）免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产生(IL-2,6,TNF-α,γ-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白产生。非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑色素代谢；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。本文档共35页；当前第16页；编辑于星期二\17点21分系统性治疗2ACEI/ARB:合并蛋白尿［尿蛋白/肌酐（UPCR）＞50mg/mmol］BP＜130/80mmHgLDL-c＞25.9mmol/l加用他汀类抗磷脂抗体阳性的患者建议使用阿司匹林关注生育问题本文档共35页；当前第17页；编辑于星期二\17点21分治疗策略ACR称为诱导缓解和维持缓解；EULAR则命名为初始治疗和后续治疗。诱导治疗的目的是短期内快速抑制活跃的免疫反应。本文档共35页；当前第18页；编辑于星期二\17点21分LN治疗：Ⅰ型和Ⅱ型LNACR推荐Ⅰ型和Ⅱ型LN患者一般不需要免疫抑制剂治疗（C级）。EULAR认为尿蛋白＞1g/d的Ⅱ型LN患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素（泼尼松0.25～0.5mg·kg·d）或联合应用硫唑嘌呤（azatharaprine，AZA）1～2mg·kg·d。对于出现电镜足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的Ⅰ型LN患者，也可考虑单用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合治疗。本文档共35页；当前第19页；编辑于星期二\17点21分Ⅰ型和Ⅱ型LN新的欧洲肾脏和透析协会（EDTA）指南：Ⅱ型LN患者经RAAS阻断剂治疗后24h尿蛋白仍持续＞1g特别是合并血尿时，可用低到中等剂量的糖皮质激素［泼尼松0.25～0.5mg/（kg·d）单独或联合硫唑嘌呤（AZA1～2mg/（kg·d）治疗本文档共35页；当前第20页；编辑于星期二\17点21分Ⅲ型和Ⅳ型LNACR推荐所有Ⅲ型和Ⅳ型LN的诱导缓解期均可予0.5～1g/d的大剂量激素冲击治疗3d，之后行序贯泼尼松0.5～1mg·kg·d治疗，几周后逐渐减量至最小有效维持量。本文档共35页；当前第21页；编辑于星期二\17点21分ACRNIH方案：环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治疗，CTX剂量可采用500～1000mgm2体表面积，1次月静脉输注，共6个月；或500mg，每2周1次静脉输注，共12次。霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）使用剂量则根据人种不同进行选择，2～3g/d口服（亚洲人剂量为2gd），治疗6个月。6个月后评估疗效，如病情改善，则可改为MMF1～2g/d或AZA2mg·kg·d维持治疗。本文档共35页；当前第22页；编辑于星期二\17点21分ACR如病情未改善，则可行第2轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将CTX及MMF方案互换，剂量同上，再治疗6个月；如仍未缓解，可考虑应用利妥昔（抗CD20）单抗、贝利单抗（belimumab，anti-BLySBAFF）或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素A或他克莫司等）等二线治疗方案。本文档共35页；当前第23页；编辑于星期二\17点21分Ⅲ型和Ⅳ型LNEULAR建议:甲泼尼龙500～750mg/d治疗3d，之后序贯泼尼松0.5mg·kg·d共4周，在之后的4～6个月期间，将激素用量减至≤10mg/d维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至0.7～1mg·kg·d，前3个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。本文档共35页；当前第24页；编辑于星期二\17点21分EULAR建议MMF的推荐剂量为3g/d；欧洲方案：CTX则采取小剂量用法（每2周500mg静脉输注1次）在部分有不良预后因素（如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）的患者，可加大CTX使用剂量，如静脉用0.75～1g/m2体表面积共6个月或口服2～2.5mg·kg·d共3个月。如无上述预后不良因素，AZA2mg·kg－·d－也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。本文档共35页；当前第25页；编辑于星期二\17点21分EULAR建议经初始治疗6个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段可改为MMF2g/d或AZA2mg·/kg/·d联合小剂量泼尼松5～7.5mg/d治疗，维持至少3年。(SLE国际工作小组推荐意见一致)初始治疗无改善者，可将MMF和CTX方案互换，或直接给予利妥昔单抗。EULAR还指出:MMF对非洲裔患者更加有效，且可以用于GFR＜30ml（min·1.73m2）的患者。本文档共35页；当前第26页；编辑于星期二\17点21分Ⅴ型LN2011年国际改善肾脏病预后组织指南推荐：对该类患者进行纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗（1B）。对于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治疗推荐与单纯的Ⅲ型或Ⅳ型一致。对于单纯的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致认为诱导缓解治疗首选MMF（2～3g/d）+泼尼松（0.5mg·kg·d），6个月后如改善则改用MMF1～2g/d或AZA2mg·kg·d维持治疗，如无改善改用CTX钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。本文档共35页；当前第27页；编辑于星期二\17点21分Ⅵ型LN以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用;EULAR指南中提及了替代治疗方式的选择：仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析以避免增加感染发生率.本文档共35页；当前第28页；编辑于星期二\17点21分维持LN缓解是降低ESRD的关键1低剂量CTX组与大剂量CTX组均可诱导缓解，但低剂量CTX组复发率高于大剂量组65例Ⅲ型和Ⅳ型（伴或不伴V型）LN使用MMF平均91.9月分析：使用超过2年5年、10年以上不复发率为88%、82%；短期使用5、10年不复发率为48%、28%.建议MMF维持时间＞2年本文档共35页；当前第29页；编辑于星期二\17点21分维持LN缓解是降低E