欧洲抗风湿联盟发布系统性红斑狼疮管理指南

欧洲抗风湿联盟发布系统性红斑狼疮管理指南（全文）《2019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南》于2019年6月发表在AnnalsoftheRheumaticDisease杂志上（表1）。该指南对治疗目标、治疗策略、用药方案等进行了更新，每一项推荐均给出证据等级、推荐等级及同意率（证据级别由高到低分为1~4级，推荐级别由高到低分为A~D级），以下对该指南进行简要解读。表12019年欧洲风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南项目同意率（%）推荐一、治疗目标1.1SLE的治疗目标是达到所有脏器临床缓解或低疾病活动度（2b/B），并预防复发（2b/B），尽可能用最小剂量激素维持治疗。11.2狼疮复发时应根据受累脏器的严重程度调整治疗，包括增加现有药物剂量、换药或增加新的药物（2b/C）。99.5推荐二、治疗药物2.1羟氯喹除非存在禁忌，所有的SLE患者均推荐使用羟氯喹（1b/A），剂量不超过5mg/kg96.5实际体质量（3b/C）。如果无视网膜病变的其他危险因素，应97.5如果无视网膜病变的其他危险因素，应97.5在基线、第在基线、第5年及5年以后的每年进行眼底筛查包括视野检查和（或）3D光学相干断层扫描］（2b/B）。2.2激素激素的应用剂量及途径取决于脏器损99.5激素的应用剂量及途径取决于脏器损99.5伤类型及严重程度（2b/C）。静脉甲泼尼龙冲击（每天伤类型及严重程度（2b/C）。静脉甲泼尼龙冲击（每天250~1098.5mg，1~3d）可以产生立竿见影的疗效，并可适当降低后续的激素起始剂量（3b/C）。在长期维持治疗中，激素应减至泼尼松96.5在长期维持治疗中，激素应减至泼尼松96.57.5mg/d7.5mg/d以下（1b/B），如果病情允许，停用激素。及时应用免疫抑制剂有助于激素减量99.0及时应用免疫抑制剂有助于激素减量99.0或停用（2b/B或停用（2b/B）。2.3免疫抑制剂如果患者应用羟氯喹疗效不佳（单药或98.5如果患者应用羟氯喹疗效不佳（单药或98.5与激素联合与激素联合）或激素不能减量至泼尼松7.5mg/d，可加用甲氨蝶吟（1b/B）、硫唑嘌吟（2b/C）或霉酚酚酯（2a/B）。如果危及脏器功能，如果危及脏器功能，初始治疗时可加用98.5免疫抑制剂（2b/C）。2.3.3环磷酰胺可以作为严重危及脏器功能或危及生命SLE的初始治疗，或作为其他免疫抑制剂无效的挽救治疗（2b/C）。99.02.4生物制剂常规治疗（激素联合羟氯喹，伴或不伴免疫抑制剂）疗效不佳时，指疾病不稳定不能耐受激素减量和（或）频繁复发，可考虑加用贝利尤单抗（1a/A）。92.0如果SLE危及脏器功能，而常规免疫抑制剂疗效不佳、不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用利妥昔单抗（2b/C）。98.5推荐三、系统表现3.1皮肤受累3.1.1SLE皮肤受累的一线用药包括外用药，如激素、钙调蛋白酶抑制剂（CalcineurinInhibitorCNIs）（2b/B）、抗疟药（羟氯喹、阿的平）（1a/A）和（或）全身应用激素（4/C）。1对于疗效不佳或者大剂量激素依赖的患者，可以加用甲氨蝶吟（3a/B）、维甲酸类药物（4/C）、氨苯砜（4/C）或霉酚酸酯（4/98.5C）。3.2神经精神狼疮鉴别神经精神表现是否与SLE相关，需要结合神经影像学、脑脊液检测、风险因素（神经精神表现的类型、是否伴随狼疮发病、患者年龄、神经系统外的狼疮活动表现、是否存在抗磷脂抗体），并除外其他混杂因素（2b/C）。96.5治疗SLE相关的神经精神表现：针对炎症性表现采用激素/免疫抑制剂治疗（1b/A），对于抗磷脂抗体相关表现采用抗血小板/抗凝治疗（2b/C）。98.53.3血液系统受累狼疮相关血小板减少的急性期治疗需要大剂量激素（包括静脉甲泼尼龙冲击）（4/C）和（或）静脉免疫球蛋白（4/C）。99.5维持缓解阶段，可应用免疫抑制剂辅助激素减量，包括霉酚酸酯（2b/C）、硫唑嘌吟（2b/C）或环孢素（4/C）。97.5难治病例可采用利妥昔单抗（3a/C）或环磷酰胺（4/C）。96.53.4LN应早期识别肾脏受累，如存在LN，完99.5善诊断性肾脏穿刺可确保优化治疗方案（2b/B）。3.4.2LN诱导缓解阶段推荐霉酚酸酯（1a/A）或小剂量静脉环磷酰胺方案（2a/B）。指南在补充材料中提到霉酚酸酯诱导剂量3g/d，分2次应用；小剂量环磷酰胺方案指欧洲方案，分别在第0、2、4、6、8、10周应用5mgo在肾功能衰竭高风险的患者中（肾小球滤过率下降、病理存在纤维新月体和纤维素样坏死、或肾小管萎缩/间质纤维化），除3.4.2中提及的方案外，也可以考虑大剂量环磷酰胺方案（1b/A）。大剂量方案指美国国立卫生研究院（NIH）方案，每月应用0.75~1.0g/每平方米体表面积共6个月。3.4.4LN维持缓解阶段，采用霉酚酸酯（1a/A）或AZA（1a/A）。指南在补充材料中提到霉酚酸酯维持剂量1~2g/d，分2次应用如果患者肾功能稳定或改善，但肾脏缓解不完全（免疫抑制治疗1年后仍存在持续蛋白尿＞0.8~1g/d），应重复肾穿刺鉴别急性或慢性病变（4/C）o98.594.597.598.5在严重的肾病综合征（2b/C）或肾脏缓解不完全（4/C）的患者中，如果没有难以控制的高血压、肾穿病理慢性评分高及肾小球滤过率下降等情况，可以在霉酚酸酯的基础上联合小剂量钙调蛋白酶抑制剂。95.0推荐四、共存疾病4.1抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)所有SLE患者均应该筛查抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL）（1a/A）1伴高风险抗磷脂抗体的SLE患者，在权衡出血风险后，可以考虑使用抗血小板药物进行血栓的一级预防（2a/C），尤其合并其他动脉粥样硬化/易栓因素时。94.5如果发生过血栓或病态妊娠，治疗原则与原发性APS一致（1b/B）。14.2感染性疾病需要对SLE患者进行感染的风险评估，是否有以下感染的高危因素：高龄/虚弱（-/D）、糖尿病（-/D）、肾脏受累（2b/B）、免疫抑制剂或生物制剂治疗（1b-2b/B-C）及使用激98.5素（1a/A）。建议采取预防手段预防感染，包括疫苗素（1a/A）。建议采取预防手段预防感染，包括疫苗99.0等，尽量早期识别并治疗感染（-/D）。4.3心血管疾病98.598.5应对SLE患者定期评估传统（1b/B-C）98.598.5和疾病相关的心血管危险因素，包括疾病持续活动（1b/B），长病程（1b/A），中/高滴度aPL（1b/A），肾脏受累（1b/B）（尤其是持续蛋白尿和（或）肾小球滤过率＜60ml/min）和长期应用激素（1b/B）。根据个体化风险分层，可以应用低剂量阿司匹林（2b/D）和（或）降脂药物（2b/D）对SLE患者进行心血管疾病的预防。指南包括治疗目标、治疗药物、系统受累及共存疾病4个方面。首先，SLE目前尚无广泛认可的治疗目标。此次指南中提出了完全缓解的定义（表2），这在临床实践中很难实现，更现实的替代目标是低疾病活动度，有研究表明，低疾病活动度在减少器官损伤累积、预防复发等方面与缓解相当。除此之外，狼疮国际协作组也提出了系统性红斑狼疮缓解期定义（DORIS）缓解标准（表2），按严格程度从严到宽排序为2019年EULAR完全缓解标准＞DORIS停药缓解标准＞DORIS带药缓解标准＞EULAR低疾病活动度，主要在激素剂量及医生整体评估（PGA）评分方面有差异。除整体治疗目标外，指南还明确了LN的治疗目标，与2012年LN缓解定义类似，并增加了达到完全缓解的时限（12~24个月）。同时，指南中还提到，在评估LN的疗效时，尿蛋白的改善（＜0.8g/d）比血尿消失更为重要。表22019年EULAR缓解及低疾病活动度与DORIS缓解定义的比较项目EULARDORIS完全缓解低疾病活动度停药缓解带药缓解SLEDAI0分<4临床项目0分临床项目0分PGA-<1PGA<0.5PGA<0.5其他疾病活动度评分--BILAG24D/E；BILAG24D/E；临床ECLAM=0临床ECLAM=0；激素停用泼尼松<7.5mg/d停用泼尼松＜5mg/d抗疟药可以使用可以使用可以使用可以使用免疫抑制剂停用稳定剂量停用稳定剂量生物制剂--停用稳定剂量注：DORIS:系统性红斑狼疮缓解期定义；PGA:医生整体评估；BILAG：不列颠群岛狼疮评估组评分；ECLAM:欧洲共识疾病活动度评估在治疗药物方面：①主要更新内容是羟氯喹。既往推荐的羟氯喹最大剂量为6.5mg/kg，而此次指南认为5mg/kg以下眼底沉积风险最小。关于羟氯喹的适宜剂量目前存在争议。然而确定的是羟氯喹最大日剂量为4mg。既往多采用理想体质量计算（对于肥胖人群，理想体质量小于实际体质量），而欧美肥胖人群比例更高，改为实际体质量计算后，推荐的单位剂量会相应下降。亚洲人群，尤其女性普遍体质量偏低，5mg/kg剂量通常为2~3mg/d，低于目前实际应用剂量，5mg/kg剂量在中国人群中的疗效以及视网膜安全性有待进一步探索。②在激素应用方面，维持治疗激素剂量应尽可能小，如不能达到理想剂量（泼尼松<7.5mg/d），应考虑免疫抑制剂或生物制剂等药物辅助激素减量。2019年指南在补充材料中提到对于SLE重度活动或危及脏器功能时，均给予激素冲击治疗，续惯泼尼松0.5~0.7mg/kg，建议避免起始泼尼松1mg/kg或其他等同剂量激素。③生物制剂是近年来的突破与热点，贝利尤单抗作为第一个在SLE领域获批的生物制剂有助于维持病情稳定，减少激素用量；持续疾病活动（SLEDAI>10）、血清学阳性、有皮肤、骨骼肌肉受累的患者可能获益更多。利妥昔单抗治疗SLE仍然是指征外应用，对于严重的LN、血液系统受累及神经精神狼疮，可作为二线用药。仅在严重的溶血性贫血和免疫性血小板减少中，利妥昔单抗可考虑作为一线治疗。SLE系统受累方面：①皮肤受累的患者，羟氯喹疗效不佳或存在禁忌时，可加用或更换为阿的平。基于目前证据，未发现阿的平存在视网膜毒性。遗憾的是国内尚无此药。相当比例的皮肤狼疮对一线治疗反应不佳，除指南中提到的免疫抑制剂外，贝利尤单抗、利妥昔单抗等生物制剂均可改善皮肤表现。而沙利度胺虽然对多种皮疹有效，但不良反应较多，停药后易复发，仅作为其他方案失败后的挽救药物。②血液系统的治疗方案较既往无显著更改，但指南中提到了一些治疗指征。狼疮相关显著血小板减少定义为血小板计数＜30xiO〃L;应用利妥昔单抗的指征定义为激素治疗后血小板计数＜50xiO〃L或复发。③在LN的治疗中，指南在补充材料中给出的霉酚酸酯剂量并不适用于中国人群，国内临床实践中霉酚酸酯诱导剂量1.5~3.0g/d，维持剂量0.5~1.5g/d。基于现有研究，CNIs可以作为二线方案用于LN，尤其是膜性LN、足细胞病或难治性肾病综合征（常规治疗3~6个月后仍有活动性病变）的诱导和缓解治疗。在难治性肾病综合征中，CNIs可以单独使用，或者与霉酚酸酯联合。在指南补充材料中列出了CNIs的剂量，环孢素1一3mgkg-id-i，他克莫司为2~4mg/d，均分2次应用，他克莫司的理想血药浓度为4~6ng/ml（谷浓度）。对于难治性或复发性LN，除上述药物外，可考虑利妥昔单抗。在共存疾病方面：指南对合并抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL）的患者进行危险分层，其中高风险aPL（3个aPL均为阳性、持续中/高滴度阳性、狼疮抗凝物阳性），尤其同时合并其他血栓危险因素时，建议进行一级预防抗血小板治疗。处于血栓高风险期（妊娠或手术后制动等）时，可能需要低分子肝素预防性治疗。SLE继发APS的患者治疗原则与原发性APS一致，不建议伴高风险aPL或既往曾有动脉血栓的患者使用新型服抗凝药。另外，在早发动脉粥样硬化方面，既往随机对照研究结果表明，对SLE患者常规应用他汀类药物并不能阻止亚临床动脉粥样硬化的进展，所以应对患者进