晚期大肠癌一线治疗

目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差本文档共76页；当前第1页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后本文档共76页；当前第2页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后本文档共76页；当前第3页；编辑于星期二\2点17分中国恶性肿瘤发病与死亡(2010)排名发病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌４结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌AnnTranslMed2014;2(7):61.4本文档共76页；当前第4页；编辑于星期二\2点17分全球结直肠癌发病率状况结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万GLOBOCAN2012男性结直肠癌年龄标准化发病率（每10万人）本文档共76页；当前第5页；编辑于星期二\2点17分全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN2012;2.2006年：WChen,etal.ChinJCancerRes2011;23(1):3-9；2007年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(1):1-8；2008年：WChen,etal.ChinJCancerRes2012;24(3):171−180；2009年：WChen,etal.ChinJCancerRes2013:25;10-21；2010年:WChen,etal.AnnTranslMed2014;2(7):61.3.BosettiC,etal.AnnOncol2013;24(10):2657-2671.发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）发达国家1中国2本文档共76页；当前第6页；编辑于星期二\2点17分中国结直肠癌的规范化治疗势在必行根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32％，而北美为61％。显而易见，我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期本文档共76页；当前第7页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值本文档共76页；当前第8页；编辑于星期二\2点17分VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期目标导向下的个体化治疗本文档共76页；当前第9页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，本文档共76页；当前第10页；编辑于星期二\2点17分目标导向下的个体化治疗VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期本文档共76页；当前第11页；编辑于星期二\2点17分初始可切除肝转移的治疗策略:

新辅助化疗vs直接手术？优点体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性早期控制微小转移使切除更容易、更彻底部分短期内快速进展者免于手术之苦缺点化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会化疗毒性增加手术和并发症风险过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”→“不可切除”新辅助治疗本文档共76页；当前第12页；编辑于星期二\2点17分新辅助化疗方案选择的基本原则有效性：对晚期肠癌有效的方案均可（联合）不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合安全性：个体化裁量不主张三药联合或联合靶向，毒性增加本文档共76页；当前第13页；编辑于星期二\2点17分NewEPOC研究显示:

西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益Bridgewater,etal.ESMO2014.Abstract542P可切除或边缘可切除结直肠癌肝转移

KRAS(外显子2)WTmCRC

(N=272)单纯化疗12周(n=134)西妥昔单抗

+化疗

12周(n=137)R手术单纯化疗12周(n=134)西妥昔单抗+化疗

12周(n=137)R手术随机、III期、多中心、开放研究.主要终点：PFS结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFSRAS全野生型人群的PFS化疗基础上增加西妥昔单抗后，中位PFS从24.5个月缩短至14.3个月HR1.5495%CI(0.90–2.59)p=0.118020501.00.80.60.40.20403010PFS单纯化疗

(n=50)化疗

+西妥昔单抗

(n=67)时间(月)0.000.250.500.751.0001224364860时间(月)PFS化疗组(n=116)：中位20.5个月西妥昔单抗组(n=117)：中位14.1个月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030KRAS野生型人群的PFS（ITT）本文档共76页；当前第14页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，

辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，本文档共76页；当前第15页；编辑于星期二\2点17分目标导向下的个体化治疗VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期本文档共76页；当前第16页；编辑于星期二\2点17分初始不可切除肝转移的治疗策略：

转化治疗or姑息治疗？本文档共76页；当前第17页；编辑于星期二\2点17分对mCRC有效的全身治疗方案

均可用于转化性治疗靶向药物BEV、C-225

PanitumumabAfliberceptOXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……本文档共76页；当前第18页；编辑于星期二\2点17分两药方案

2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.ECOG：美国东部肿瘤协作组本文档共76页；当前第19页；编辑于星期二\2点17分CoskunUetal.Neoplasma2008;55(1):65-70.XELOX化疗后完全切除率11.4%,显著延长生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手术（4/35）0.30.40.50.60.70.80.91.0非手术（31/35）0481216生存率时间(月)截止研究发表时，手术患者中位生存时间尚未到达中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少神经病变恶心呕吐口腔黏膜炎腹泻XELOX方案安全性良好本文档共76页；当前第20页；编辑于星期二\2点17分奥沙利铂/伊立替康方案

转化性化疗后转移瘤的手术切除率化疗方案病例数切除率R05-年OS

含奥沙利铂的方案Giaccheti,199915151%38%50%Giaccheti,200010032%21%-Adam,200170113.5%13.5%35%Alberts,20034236%33%-Tournigand,200411122%13%-Colucci,2005Takahashi，2012Maughan,201118236914.4%39%13%-36%13%62%(1年OS)--含伊立替康的方案Ducreux,20035532%--Pozzo,20044431%28%-Tournigand,20041099%7%-Colucci,2005Zhao,2010178485.1%48%--55%(1年OS)-本文档共76页；当前第21页；编辑于星期二\2点17分(K)RASWT：化疗＋西妥昔单抗的临床研究研究方案N反应率(%)ITT切除率(%)生存(月)CrystalFOLFIRIFOLFIRI+cetuximab34840574.5*9.8*20.023.5OPUSFOLFOX4FOLFOX4+cetuximab13434574.1*9.8*18.522.8CELIMFOLFOX/FOLFIRIR+cetuximab1107033*-POCHERFOLFOXIRI+cetuximab437960*-本文档共76页；当前第22页；编辑于星期二\2点17分ITT：化疗＋贝伐珠单抗的临床研究研究方案N反应率(%)ITT切除率(%)生存(月)KopetzFOLFIRI+Bev237417NRHurwitzIFL+BevIFL4024114535<2%20.315.6BOXER氟尿嘧啶类联合方案+靶向药物457820*-Gruenberger氟尿嘧啶类联合方案+靶向药物567393*-Doi氟尿嘧啶类联合方案+靶向药物577214*-GONOFOLFOXIRI+Bev577726*-BrueraFIr/Fox+Bev508222*-BEATCT+Bev--12.1-本文档共76页；当前第23页；编辑于星期二\2点17分三药化疗方案---有效性？研究方案N反应率(%)切除率#（％）生存(月)PozzoFOLFIRI40483331.3AlbertsFOLFOX442604026MasiFOLFOXIRI74722636.8FalconeA(GONO)FOLFOXIRIFOLFIRI122122603417(36*)7(12*)ITT:>22.6>16.7SeiumOCFLalternating30782325.4QuenetFOLFIRINOX257256-#所有病例；*仅有肝转移者本文档共76页；当前第24页；编辑于星期二\2点17分三药方案的安全性：毒性较大!诱导治疗期维持治疗期本文档共76页；当前第25页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会者：姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，本文档共76页；当前第26页；编辑于星期二\2点17分目标导向下的个体化治疗VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期本文档共76页；当前第27页；编辑于星期二\2点17分奥沙利铂/伊立替康为主方案:疗效相似StudyYearPatientnumbersMedianPFS/TTPMedianOSWeightedPFSaverageWeightedOSaverageFOLFIRIDouillard20001996.7mo17.4mo7.6mo18.9moTournigand20041138.5mo20.9moColucci20051647.0mo14.0moKohne20052148.5mo20.1moFuchs(BICC)20071447.6mo23.1moFOLFOX/XELOXdeGramont20002109.0mo16.2mo8.2mo18.2moGoldberg20042678.7mo19.5moTournigand20041118.0mo21.5moColucci20051727.0mo15.0moCassidyFOLFOX20063177.7mo17.7moCassidyXELOX20063177.3mo18.8moDucreuxFOLFOX20071509.7mo18.4moDucreuxXELOX20071509.3mo19.9mo本文档共76页；当前第28页；编辑于星期二\2点17分V308研究显示:FOLFOX/FOLFIRI

互为二线,疗效相似TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237OSEndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26PFS8.58.0.26OS21.520.6.9929本文档共76页；当前第29页；编辑于星期二\2点17分2组：ESMO指南推荐分组KRAS野生型推荐等级aKRAS突变型推荐等级a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)观望等待三药化疗(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情况选择eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS观望等待三药化疗(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情况可选择e30本文档共76页；当前第30页；编辑于星期二\2点17分NCCN指南推荐：组2晚期结直肠癌一线化疗

以5-Fu/卡培他滨为基础的联合方案XELOX/FOLFOX±靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv±靶向药物（2A）FOLFIRI±靶向药物（2A）FOLFOXIRI±靶向药物（2A）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014本文档共76页；当前第31页；编辑于星期二\2点17分初始为两组开放性研究

(n=634)靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂

n=351XELOX+靶向药物（贝伐）n=350FOLFOX4+靶向药物（贝伐）n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2：PFS次要研究终点2：OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间NO16966研究：XELOX对比FOLFOX4

作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效相似，不良反应更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.本文档共76页；当前第32页；编辑于星期二\2点17分NO16966:FOLFOX与XELOX有何区别？CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8个月时间（天）评估概率时间（月）评估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1OSXELOX方案与FOLFOX相当2本文档共76页；当前第33页；编辑于星期二\2点17分NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液学方面的安全性更好XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64本文档共76页；当前第34页；编辑于星期二\2点17分回顾性研究显示：

XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.3±9.163.7±8.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815本文档共76页；当前第35页；编辑于星期二\2点17分两种靶向药物的比较:C225vsAVASTIN

FIRE-3研究:西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者OS？总缓解率(%)西妥昔单抗贝伐珠单抗p=0.18OR=1.18

(95%CI0.85–1.64)治疗分组KRAS-WT患者*的ORR研究者评估*在EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WTmCRC患者CI=置信区间;HR=风险比;OR=比值比;PFS=无进展生存期Heinemann,etal.LancetOncol2014 0OS估计值1.00.750.500.250KRAS-WT患者*的OS28.725.0HR=0.77(95%CI:0.62–0.96)Log-rankp=0.0170.250.50KRAS-WT患者*的PFS研究者评估1.00.750HR=1.06(95%CI:0.88–1.26)

p=0.54710.010.3FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗PFS估计值时间(月)122436486072本文档共76页；当前第36页；编辑于星期二\2点17分两种靶向药物的比较C225vsAVASTIN

CALGB/SWOG80405:主要研究终点OS并无差异*治疗组n(事件)―化疗+西妥昔单抗578(375)―化疗+贝伐珠单抗559(371)0时间

(月)12243648607284OS估计值1.00.750.500.25029.0(95%CI:25.7–31.2)29.9(95%CI:27.0–32.9)HR=0.925(0.78–1.09)p=0.34*ITT人群=KRASWTmCRC患者。在EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WTmCRC患者Venook,etal.ASCO2014本文档共76页；当前第37页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值本文档共76页；当前第38页；编辑于星期二\2点17分目标导向下的个体化治疗VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期本文档共76页；当前第39页；编辑于星期二\2点17分3组：ESMO指南推荐分组KRAS野生型推荐等级aKRAS突变型推荐等级a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS++++++++(+)++(+)b++(+)c+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++(+)b++(+)c+++2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIIRIS+++++++++++(+)c+(+)b+(+)+++FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRIFOLFOXIRIIRIS+++++(+)c++++++b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)观望等待三药化疗(+/-BevorCet/Pan)+++++++++++(+)+特定患者d+特殊情况选择eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS观望等待三药化疗(±Bev)++++++++++++特定患者d+特殊情况可选择e40本文档共76页；当前第40页；编辑于星期二\2点17分NCCN指南推荐:不适合强烈化疗的

mCRC患者，一线化疗可使用单药方案本文档共76页；当前第41页；编辑于星期二\2点17分如何使不可切除的mCRC患者有更长生存获益？VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group2疾病控制/低毒无症状Group3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group1治疗强度Group0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期本文档共76页；当前第42页；编辑于星期二\2点17分治疗模式：维持治疗价值

联合化疗至进展→氟尿嘧啶/或靶向维持至进展1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-103.TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-4004.ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-335.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V2.2014当FOLFOX或CapeOX治疗3-4个月后（如出现了≥2级的神经毒性可提前），强烈推荐停用奥沙利铂，并以方案中的其他药物维持至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±靶向药物vs.FOLFOX±靶向药物本文档共76页；当前第43页；编辑于星期二\2点17分OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7维持vs间断1、sixcyclesofmodifiedFOLFOX7(mFOLFOX7)followedbysimplifiedleucovorinplusbolusandinfusionalfluorouraciluntilprogression2、sixcyclesofmFOLFOX7beforeacompletestopofchemotherapy3、ReintroductionofmFOLFOX7wasscheduledaftertumorprogressioninbotharms.4、Theprimarystudyendpointwasdurationofdiseasecontrol(DDC).单纯化疗维持治疗的研究：发端本文档共76页；当前第44页；编辑于星期二\2点17分OPTIMOX2

结果维持组间断组PRR(%)59.259.6NSPFS(mo)8.66.60.0017OS(mo)23.819.50.42DDC(mo)13.19.20.046BenoistChibaudel维持治疗＞间断治疗本文档共76页；当前第45页；编辑于星期二\2点17分靶向药物维持治疗证据贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX*6周期MACRO1贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIRI(6~12周期)贝伐+XELOX贝伐+卡培他滨贝伐5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207PD1XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗

+XELOX贝伐联合卡培他滨维持贝伐联合厄洛替尼维持贝伐单药维持STOPandGODREAMCAIRO3mFOLFOX6+西妥昔单抗x8单独西妥昔单抗MACRO2西妥昔单药维持本文档共76页；当前第46页；编辑于星期二\2点17分维持治疗目前已成为

不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,31.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10本文档共76页；当前第47页；编辑于星期二\2点17分目录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择

二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后本文档共76页；当前第48页；编辑于星期二\2点17分（GERCOR多国多中心前瞻性III期临床试验）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9随机入组220例FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展V308经典研究：贡献与遗憾主要终点：无进展生存时间次要重点：OS、PFS、ORR、安全性本文档共76页；当前第49页；编辑于星期二\2点17分不能回避的二线疗效结果

Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2线治疗后TTP（月）

14.210.92线治疗后OS（月）

21.520.6p值:无差异结论：一线二线互换V308试验是成就指南推荐内容的经典研究TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9本文档共76页；当前第50页；编辑于星期二\2点17分EPIC研究:奥沙利铂失败后二线治疗Irinotecan350mg/m2Q3wks*Cetuximab400250mg/m2/Wn=648

奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC*Abstract#40032007ASCOannualmeetingFOLFIRIFOLFOX6直到进展FOLFOX6FOLFIRI直到进展随机V308试验两个随机试验的间接比较：EPICvsV308Irinotecan

350mg/m2Q3wks*n=650

治疗方案ORR（%）PFS(月）EPIC研究CPT-11单药4.22.6V308试验CPT-11+5FU/LV42.5TournigandCetal,JClinOncol;2004；22：1-9本文档共76页；当前第51页；编辑于星期二\2点17分FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，

二线治疗中再含5-FU是否有用

？V308和EPIC研究提示

FOLFOX失败后保留5FU缺乏循证医学依据本文档共76页；当前第52页；编辑于星期二\2点17分1、辅助化疗一线FOLFOX方案，结束后6个月内出现复发转移(近期复发)，方案选择--保留5FU？2、5FU心脏毒性日益关注，方案选择？3、替代药物：口服FU类药物、曲赛类药物、其他？同样需回答的问题：5FU替代方案？本文档共76页；当前第53页；编辑于星期二\2点17分值得关注的研究信息一线单药5FU/CF患者，

二线单药卡培他滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一线单药5FU/CF患者，

二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22本文档共76页；当前第54页；编辑于星期二\2点17分雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移的大肠癌n=216随机雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重复亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重复

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11本文档共76页；当前第55页；编辑于星期二\2点17分客观有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448

初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果。不完全交叉耐药!本文档共76页；当前第56页；编辑于星期二\2点17分PFS较对照组延长mPFSp=0.0427本文档共76页；当前第57页；编辑于星期二\2点17分CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4

vsTOMOX一线治疗晚期结直肠癌:II期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。36.3％45.6%本文档共76页；当前第58页；编辑于星期二\2点17分OS相近，耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12g本文档共76页；当前第59页；编辑于星期二\2点17分分析了一线含有雷替曲赛方案(TOMOX)和(TOMIRI)的疗效。2001–2012年间共735例。总有效率40%；forTOMOX和TOMIRI分别为43.9%和34.1%。OS、PFS分别为14.6个月和6.7个月。结论：TOMOX和TOMIRI均是晚期CRC有效一线方案，尤其5-FU心脏毒性禁忌的患者优先考虑。本文档共76页；当前第60页；编辑于星期二\2点17分5-Fu引起的严重和致死性心脏毒性致命严重室性/室上性心动过速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延长心绞痛心律失常心肌心包炎JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar­diotoxicityinducedby

5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol