抗心肌缺血及抗动脉粥样硬化药

何谓心绞痛心绞痛是冠状动脉一时性供血不足，心肌缺血、缺氧所引起的发作性胸骨后疼痛。心绞痛减少心肌的作功和耗氧改善心肌氧的供不应求抗心绞痛药本文档共61页；当前第1页；编辑于星期二\15点32分冠脉循环在主动脉基部的左右两侧各发出一条冠状动脉，冠状动脉逐渐分支，深入到心肌内部，形成毛细血管网，然后汇集成静脉，流入右心房。血液沿着这条途径循环，就叫冠脉循环。冠脉循环是给心脏肌肉运来氧和养料，运走废物的血液循环。本文档共61页；当前第2页；编辑于星期二\15点32分心肌收缩力心室壁张力心率心肌耗氧心肌供氧>心绞痛心室容积左心室压力动静脉氧分压差冠状血管阻力主动脉压力冠脉血流心肌组织血流分布状态影响心肌耗氧量及供氧量的因素本文档共61页；当前第3页；编辑于星期二\15点32分心绞痛的病理生理基础由于心脏是血液循环的动力器官，工作量很大，心肌几乎全靠有氧代谢提供能量，因此耗氧量特别大，需要充分的血液供应。在安静情况下，进入冠状循环的血量占输出量的3～5％，剧烈运动时可增加4～5倍，以满足心脏活动的需要。如果冠状动脉硬化，管壁增厚口径变窄，血管舒缩功能失常，易引起心肌缺血缺氧，心肌代谢酸性产物增多，刺激心肌感觉神经末梢而发生心绞痛。如果冠状动脉栓塞，血液循环阻断，导致心肌持续缺氧缺血，即心肌梗塞，如不及时抢救有生命危险。本文档共61页；当前第4页；编辑于星期二\15点32分心绞痛的分型稳定型心绞痛:为最常见的一种类型。病情稳定一个月以上，静息时无症状，在劳累或情绪激动时发病，病情稳定，有规律性。心电图改变主要有S-T段压低，T波低平倒置等。

不稳定型心绞痛

:包括初发劳累性，恶化型，及自发性心绞痛，易发生心肌梗死。变异型心绞痛:主要由冠脉痉挛所致，在休息静止时发作。其特点为发作与心肌需氧量增加无明显关系，时间较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解。心电图主要表现为S-T段抬高.本文档共61页；当前第5页；编辑于星期二\15点32分抗心绞痛药物作用原理—恢复氧的供需平衡

1、增加冠脉供血量舒张冠状动脉解除冠状动脉痉挛促进侧枝循环的形成2、降低心肌耗氧量舒张静脉，减少回心血量、降低心脏前负荷舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷降低室壁肌张力减慢心率及降低收缩性

本文档共61页；当前第6页；编辑于星期二\15点32分三、药物分类：（一）硝酸酯类常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。（二）受体阻断药常用的药物有：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。（三）钙拮抗药常用的药物有：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。本文档共61页；当前第7页；编辑于星期二\15点32分第一节硝酸酯类及亚硝酸酯类

本类药物多数是硝酸酯，个别是亚硝酸酯，其中硝酸甘油最为常用，另有硝酸异山梨酯（消心痛）、戊四硝酯等。以吸入用的亚硝酸异戊酯目前已少用。本文档共61页；当前第8页；编辑于星期二\15点32分硝酸甘油（nitroglycerin）药理作用

基本作用是松驰平滑肌，尤其是松驰血管平滑肌1、对血管的作用：舒张全身静脉和动脉，血液贮积于静脉及下肢血管，使静脉回心血量减少，降低前负荷、心室充盈度与室壁肌张力。2、对心脏的作用：对心脏无明显直接作用。但心绞痛患者舌下含服本品数分钟后，心脏负荷迅速减轻，表现为心室舒张末压下降，心室内径减小，外周血管阻力下降，使左心功能改善，心肌耗氧量明显减少。本文档共61页；当前第9页；编辑于星期二\15点32分抗心绞痛作用的机制

1、降低心脏负荷：由于扩张血管而降低心脏前、后负荷2、改善缺血区血供：迫使血流从输送血管经侧枝血管流向缺血区。

3、冠状动脉血流重新分配：降低左心室舒张末压，舒张心外膜血管及侧枝血管，使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动。

本文档共61页；当前第10页；编辑于星期二\15点32分本文档共61页；当前第11页；编辑于星期二\15点32分硝酸甘油在细胞内释放出NONO可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP的含量cGMP可减少细胞内Ca的释放和外Ca的内流松驰平滑肌本文档共61页；当前第12页；编辑于星期二\15点32分硝基硫醇类R.SNO鸟苷酸环化酶（+）GPTcGMP[Ca2+]松弛cGMP依赖蛋白激酶收缩蛋白（+）松弛（-）多种激动剂Ach,5HT,缓激肽等内皮细胞NO合酶NO瓜氨酸L-精氨酸（+）NONO有机硝酸酯硝酸钠平滑肌细胞NO2-H+组织巯基本文档共61页；当前第13页；编辑于星期二\15点32分体内过程的特点：口服的生物利用度仅为8%舌下含服易经口腔粘膜吸收，又可避免口服后肝脏的首过效应，生物利用度达80%，作用迅速经皮肤吸收，在前臂或前胸涂抹2%的油膏，也可用皮肤贴剂。本文档共61页；当前第14页；编辑于星期二\15点32分临床应用（三忌：忌大量用、忌长期用、忌突然停药）

对各型心绞痛均有效，用药后能中止发作，也可预防发作。不良反应及耐受性

多数不良反应是其血管舒张作用所继发。剂量过大，可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性，这反而会使耗氧量增加而加重心绞痛的发作。连续用药后，可出现耐受性。

本文档共61页；当前第15页；编辑于星期二\15点32分第二节β受体阻断药β受体阻断药如普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔及选择性β1受体阻断药如阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等均可用于心绞痛，能使多数患者心绞痛发作次数减少、硝酸甘油用量减少，并增加运动耐量，改善缺血性心电图的变化。最常用的是普萘洛尔（心得安）。本文档共61页；当前第16页；编辑于星期二\15点32分药理作用

1、阻断β受体：减慢心率，降低心肌收缩力，以降低心耗氧量，缓解心绞痛。2、改善心肌缺血区的血供：（1）使心肌耗氧量减少，非缺血区的血管阻力增高，促使血液向阻力血管已舒张的缺血区流动，从而增加缺血区的血供。（2）阻断β受体，减慢心率，使舒张期延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。（3）促进氧合血红蛋白的解离而增加组织包括心肌的供氧。

临床应用

治疗稳定及不稳定型心绞痛

本文档共61页；当前第17页；编辑于星期二\15点32分合用普萘洛尔和硝酸甘油可相互取长补短普萘洛尔可取消硝酸甘油所引起的反射性心率加快和心收缩力增强硝酸甘油可缩小普萘洛尔所扩大的心室容积和心室射血时间延长两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。合用可减少各自的用量,减少不良反应的发生本文档共61页；当前第18页；编辑于星期二\15点32分第三节钙拮抗剂

抗心绞痛常用的钙拮抗药：硝苯地平（心痛定），维拉帕米（异搏定，戊脉安），地尔硫卓（硫氮卓酮），哌克昔林（双环已哌啶，心舒宁）及普尼拉明（心可定，双苯丙胺）等。本文档共61页；当前第19页；编辑于星期二\15点32分抗心绞痛作用机理

阻断血管平滑肌电压依赖性钙通道，降低Ca2+内流扩张外周血管，减轻心脏负荷使心肌收缩性下降，心率减慢舒张冠脉血管，增加冠状动脉流量而改善缺血区的供血供氧。使交感神经末梢释放递质减少，能缓解运动诱发的冠状动脉收缩。临床应用

对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。

降低心肌耗氧量本文档共61页；当前第20页；编辑于星期二\15点32分本文档共61页；当前第21页；编辑于星期二\15点32分抗动脉粥样硬化药本文档共61页；当前第22页；编辑于星期二\15点32分血脂血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称,广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。一般说来,血脂中的主要成份是甘油三酯和胆固醇,其中甘油三酯参与人体内能量代谢,而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。本文档共61页；当前第23页；编辑于星期二\15点32分血浆中血脂的形式----脂蛋白脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成,绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中,有几种酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶和肝甘油三酯脂酶(或称肝脂酶)。所以,血脂代谢就是指脂蛋白代谢,而参与这一代谢过程的主要因素有载脂蛋白、脂蛋白受体和脂酶。本文档共61页；当前第24页；编辑于星期二\15点32分

本文档共61页；当前第25页；编辑于星期二\15点32分本文档共61页；当前第26页；编辑于星期二\15点32分脂蛋白的种类脂蛋白有许多种类,但其结构有共同之处。一般都是以不溶于水的甘油三酯和胆固醇酯作为核心,其表面则是少量蛋白质和极性磷脂和游离胆固醇,它们的亲水基团突入周围水相中,从而使脂蛋白分子能够稳定并溶于水相。本文档共61页；当前第27页；编辑于星期二\15点32分临床脂蛋白的分类用超速离心方法,将血浆脂蛋白分为五大类:乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)中间密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)OX－LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用，是胆固醇的主要来源本文档共61页；当前第28页；编辑于星期二\15点32分低密度脂蛋白含胆固醇和胆固醇酯最多,极低密度脂蛋白富含甘油三酯,高密度脂蛋白含高浓度蛋白质.低密度脂蛋白可引起动脉粥样硬化;高密度脂蛋白能逆向转运胆固醇,可抗动脉粥样硬化.本文档共61页；当前第29页；编辑于星期二\15点32分胆固醇--LDLoxLDL

HDL胆固醇逆转运抗LDL氧化修复损伤内皮细胞BadlipoproteinGoodlipoprotein降低LDL,增加HDL本文档共61页；当前第30页；编辑于星期二\15点32分高脂蛋白血症分型脂蛋白变化脂质变化ICMTCTGIIaLDLTCIIbVLDL,LDLTCTGⅢIDLTCTGIVVLDLTCVCM,VLDLTCTG本文档共61页；当前第31页；编辑于星期二\15点32分Ⅱ型的主要问题在于低密度脂蛋白（LDL）的增高。LDL以正常速度产生，但由于细胞表面LDL受体数减少，引起LDL的血浆清除率下降，导致其在血液中堆积。因为LDL是胆固醇的主要载体，所以Ⅱ型病人的血浆胆固醇水平升高。Ⅱ型又分成为Ⅱa和Ⅱb型，它们的区别在于：Ⅱb型LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）水平都升高，而Ⅱa型只有LDL的升高。Ⅱa型只有LDL水平升高，因此只引起胆固醇水平的升高，甘油三酯水平正常。Ⅱb型LDL和VLDL同时升高，由于VLDL含55％～65％甘油三酯，因此Ⅱb型患者甘油三酯随胆固醇水平一起升高。Ⅱ型高脂蛋白血症最常见，也是与动脉粥样硬化最密切相关的一型本文档共61页；当前第32页；编辑于星期二\15点32分动脉粥样硬化概念：是指与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉性疾病。病变特征：在大、中型动脉内膜下发生脂质沉积，形成粥样斑块，最终致动脉硬化。临床：常见于中老年人，在心、脑等重要器官引起严重的缺血性病变。动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年人本文档共61页；当前第33页；编辑于星期二\15点32分病因血脂异常血中总胆固醇、甘油三脂异常升高即为高脂血症。在高脂血症时，低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）容易透过动脉内膜沉积；而高密度脂蛋白（HDL）可抑制二者在内膜沉积并使其在肝内及血浆中降解而排泄。调血脂药本文档共61页；当前第34页；编辑于星期二\15点32分

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是体内氧化代谢的异常产物，主要有:超氧阴离子自由基（O*-）、羟自由基(HO*)、过氧化氢(H2O2)和过氧化脂质(ROOH)等。

OFR的作用：

产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。

直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。抗氧化剂本文档共61页；当前第35页；编辑于星期二\15点32分⊙其他原因有:

高血压(冠心病患者中60%～70%有高血压);

吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);

糖尿病(冠状动脉硬化被认为是胰岛素依赖性和非依赖性糖尿病的主要并发症);

年龄(老年人易患);

性别(男性为冠心病的易患因素)

合理膳食、适量运动、戒烟戒酒、心态平衡作为四大健康基石本文档共61页；当前第36页；编辑于星期二\15点32分

一、主要降低TC和LDL的药物

1

HMG-CoA3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A

还原酶抑制剂2胆汁酸结合树脂

二、主要降低TG和VLDL的药物

苯氧酸类、烟酸类

调血脂药本文档共61页；当前第37页；编辑于星期二\15点32分药物：美伐他汀（mevastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他汀（pravastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）调血脂类---HMG-CoA

(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制药（他汀类，statin）本文档共61页；当前第38页；编辑于星期二\15点32分HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A

LDLLDL受体甲羟戊酸

胆固醇HMG-CoA还原酶他汀类药物合成cho的限速酶肝细胞表面LDL受体代偿性增加血浆胆固醇的合成与代谢途径本文档共61页；当前第39页；编辑于星期二\15点32分胆固醇可反馈抑制HMG-CoA还原酶的活性，并减少该酶的合成，从而达到降低胆固醇合成的作用，细胞内胆固醇来自体内生物合成或胞外摄取。血中胆固醇主要由LDL携带运输，借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用进入细胞。当胞内胆固醇过高，可抑制LDL受体生成,从而减少由血中摄取胆固醇。

本文档共61页；当前第40页；编辑于星期二\15点32分降低胆固醇药物：HMG-COA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂，考来烯酸、烟酸的作用部位。HMG-COA还原酶抑制剂和考来烯酸可反馈性增加LDL受体的密度。胆固醇本文档共61页；当前第41页；编辑于星期二\15点32分

作用机理：

1.

抑制HMG-CoA还原酶，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化；

2.

抑制肝脏胆固醇的合成，肝脏LDL受体表达增加，加速LDL和IDL的廓清，使血胆固醇及LDL下降；

3.

使三酰甘油和VLDL下降，而HDL增高。

4.抑制细胞分裂及免疫抑制作用。本文档共61页；当前第42页；编辑于星期二\15点32分本文档共61页；当前第43页；编辑于星期二\15点32分临床应用

原发性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选.

副作用：

肌痛、胃肠道症状、失眠、皮疹、血转氨酶和肌酸激酶增高等。

本文档共61页；当前第44页；编辑于星期二\15点32分也称胆酸隔离剂（bileacidsequestrants）

药物：考来稀胺（cholestyramine）

考来替泊（colestipol）影响胆固醇吸收药

（胆汁酸结合树脂）本文档共61页；当前第45页；编辑于星期二\15点32分

本文档共61页；当前第46页；编辑于星期二\15点32分肝肠腔血浆LDLLDL

受体胆固醇乙酸胆汁酸HMG-CoA还原酶络合剂+胆汁酸胆固醇7α-羟化酶12减少外源性胆固醇的吸收加速LDL的分解代谢本文档共61页；当前第47页；编辑于星期二\15点32分阴离子交换树脂，服后吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环，亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸，与肠内胆酸一起排出体外，血胆固醇因而下降。

用于Ⅱa型高脂血症及动脉粥样硬化。作用机理本文档共61页；当前第48页；编辑于星期二\15点32分有便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和β受体阻断药的吸收。不良反应本文档共61页；当前第49页；编辑于星期二\15点32分为维生素B族中的一种。

1.

大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

扩张血管。

用于各种高脂血症,也用于心肌梗死影响胆固醇和甘油三脂代谢药

烟酸（nicotinicacid）本文档共61页；当前第50页；编辑于星期二\15点32分TG的分解减少脂肪组织合成TG的原料(FFA)游离脂肪酸肝脏

脂肪酶烟酸VLDL

LDL血浆中VLDL经脂蛋白脂酶分解IDLLDL(是VLDL的最终产物)烟酸（尼克酸，nicotinicacid)调血脂的作用机制本文档共61页；当前第51页；编辑于星期二\15点32分1.

增强脂蛋白脂酶的活性而降低血甘油三酯，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。

2.

减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。

用于Ⅱb.Ⅲ.Ⅳ型高脂血症.苯氧酸类（贝特类）作用机理本文档共61页；当前第52页；编辑于星期二\15点32分OFR直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。

抗氧化剂本文档共61页；当前第53页；编辑于星期二\15点32分1.

阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；

2.

抑制LDL的氧化修饰；

3.

剂量：500mg，每日2次口服；

4.

不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。

普罗布考（probucol）本文档共61页；当前第5