第22章 造血干细胞移植治疗慢性髓性白血病

第二十二章造血干细胞移植治疗慢性髓性白血病赵艳丽陆道培慢性髓性白血病(Chronicmyelogenousleukemia,CML)是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。自然病程分为慢性期(chronicphase,CP)、加速期(acceleratedphase,AP)和急变期(blastphase,BP)。近十年特异性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）的出现，CML，尤其是CP患者获得了较高的缓解率及生存期。由于医疗保障、医疗经济、社会心理等方面的原因，我国绝大数CML患者不能长期接受TKI治疗。异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcell,allo-HSCT）作为唯一的根治方法，在CML治疗中起到很重要的作用。一、移植指征及移植时机上个世纪九十年代开始异基因造血干细胞移植（HSCT）成为CML患者的一线治疗。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的出色疗效，动摇了HSCT作为CML一线治疗的位置。欧美的数据显示，自1998年伊马替尼出现，CML患者进行HSCT的例数明显下降。欧洲CML患者进行HSCT的例数从1999年至2003年下降40％(Gratwohletal.,2006)。国际骨髓登记组(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch，CIBMTR)的数据提示美国自1999年至2003年CML进行HSCT的例数下降三分之二。中国目前没有完善的骨髓移植登记体系，尚无相关的数据报道。最近我国一项三级甲等医院的联合调查显示，仅有三分之一的CML患者接受过伊马替尼治疗，而长期应用伊马替尼治疗的患者更少[王建祥等，2009]。在广大的基层医院，接受伊玛替尼治疗的比例更少。可以推测伊马替尼对中国CML患者进行HSCT的影响没有欧美发达国家明显。这种差异的主要原因是治疗费用原因，在我国常年应用伊玛替尼的费用远远高于进行异基因HSCT的费用。目前，异基因HSCT仍是中国CML患者的一线治疗选择。另一方面，在治疗疗效方面我们谨慎的分析。慢性期CML（CML-CP）患者获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）后，早期进行HLA相合allo-HSCT的疗效与初诊CML患者服用伊玛替尼一线治疗比较。伊马替尼疗效优于代表美洲平均水平的CIBMTR的结果；而与FredHutchinson肿瘤研究中心(FHCRC)的结果相同（30到60岁）（SimonWetal.,2006）。因此，在最有经验的移植中心，CML患者可以一线选择HLA相合移植。结合以上各方面因素，我们建议中国CML患者进行HSCT的指征及时机：（一）慢性期CML约20％－30％的初治CML对伊马替尼耐药或不耐受，且伊马替尼治疗的费用昂贵。目前中国患者接受GIPAP资助的情况下，在每年的医疗费用在8万左右，但需终生服药。另外，服用伊马替尼治疗期间患者的接受来自社会心理方面的压力，常常影响生活工作质量。综合考虑医疗社会经济等各种因素，建议所有患者在诊断CML后立即进行HLA相合亲缘或非亲缘供者的查询。发病1年内服用伊马替尼降低肿瘤负荷，治疗反应优良的患者争取获得完全细胞遗传学缓解（CCyR），择期进行HSCT；伊马替尼治疗失败或不耐受的患者，尽早进行HSCT。某些患者可以根据具体情况及个人意愿调整治疗方案，在严密监测的情况下推迟HSCT时间3－4年。在伊马替尼治疗期间，每3个月进行一次病情评估，如果治疗失败，已经获得的治疗反应丢失或者药物不耐受，应尽早进行HSCT。供受者年龄大于40岁的患者，建议诊断1年内进行HSCT，避免由于年龄增长或者疾病进展影响移植结果。单倍体移植风险较高，通常作为治疗反应失败或不耐受的二线治疗。通常认为进行同胞相合移植患者的年龄上线是60岁，非血缘移植为55岁。年龄大于以上标准的患者考虑减低预处理强度（RIC）移植。（二）进展期CML对于这部分患者干扰素无效，TKI类药物的可能短期有效，但作用都不持久。目前的标准治疗是通过TKI类药物或联合化疗控制疾病，最好能够达到完全血液学缓解（HCR）或回到第二次慢性期(CP2)，然后尽快进行异基因HSCT。对于治疗效果不满意的患者，不建议无限度的延长TKI或联合化疗的时间，以免增加感染及脏器功能损伤的机会，增加经济负担，延误移植时机。约95%的CML加速期（CML-AP）患者通过伊马替尼治疗可以重新回到CP2，获得完全血液学缓解的中位时间为2个月。这种治疗反应并不持久，半数患者会在之后的3个月内丢失血液学治疗反应(Palandrietal.,2009)。因此，CML-AP移植前伊马替尼治疗不宜超过3~6个月。CML急变期（CML-BC）患者通过伊马替尼治疗34%~50%可以回到CP2，其中绝大多数患者在伊马替尼治疗1个月内回到CP2(Palandrietal.,2008)。通常建议CML-BC移植前伊马替尼治疗不宜超过2个月。（三）儿童CML伊马替尼对于儿童患者的安全性及生长发育的影响尚无长时间的随访资料。为了避免长期服用伊马替尼引起的各种可能的副作用，儿童CML-CP如果有HLA相合同胞供者，建议在诊断6个月内进行HSCT。如果有HLA相合非血缘供者建议在诊断12个月内进行HSCT。没有HLA相合供者的患儿建议服用伊马替尼治疗，在伊马替尼不耐受或耐药时考虑半相同HSCT。在脐血移植经验丰富的中心可以考虑非血缘脐带血移植。二、HSCT的现状（一）同基因HSCT1979年西雅图报道了4例同基因HSCT结果（3例CP，1例AP患者），经过环磷酰胺，马利兰及TBI(920cGy)预处理后输注同基因骨髓，成功的清除了Ph阳性克隆。1982年同一移植中心报告了22例CML行同基因移植的结果，其中包括了12例CP患者(Feferetal.,1982)。2002年的更新随访显示，12例CP患者中7例存活，总生存期为移植后20.8–26.3年。其中5例患者一直处于完全缓解期，1例进行了二次移植后处于缓解期，另外1例带瘤生存。这些数据说明，即使没有移植物抗白血病(GVL)作用，大剂量的预处理方案也能够治愈一部分CML患者。来自IBMTR的配对研究结果显示，对于CML-CP患者（n=34），同基因移植与同胞相合移植相比，由于没有移植物抗宿主（GVL）作用，复发率明显升高（40％比7％）；而非复发死亡率小于10%，3年无病生存率无明显差异（59％与61％）(Galeetal.,1994)。西雅图报道CML-CP患者行同基因移植的生存率为87％(n=16)，但进展期CML生存率较低，AP及BC分别为27％及12％(Thomasetal.,1986)。这些结果表明通过大剂量放化疗可以永久的清除CML-CP患者的Ph阳性克隆。2006年EBMT重新评估了CML患者进行造血干细胞移植的20年的结果。同基因移植虽然复发率增加，但移植相关死亡率低，总体生存率优于同胞相合移植。1980-1990年进行的同基因移植（n=40，CP42.5%）与同胞相合移植（n=2238，CP72.4%）相比2年、5年、10年及15年的OS分别为69与53%，53与46%，44与41%，39与39%。1980-1990，1991-1999，2000-2003年之间进行同基因造血干细胞移植的CML患者，2年OS分别为73%，80%及82%。三个时期的移植相关死亡率在4-10%之间，而2年复发率高达46%~50%(Gratwohletal.,2006)。值得注意的是在114例同基因移植中，移植前处于第一次慢性期的仅有71例。以上结果来自伊马替尼前的时代，可以推测，移植前通过伊马替尼治疗获得CCyR后再进行同基因移植，可能会明显降低移植后复发率。由于移植相关死亡率低，对于有同基因供者的CML患者，同基因HSCT仍是首选治疗之一。（二）自体HSCT在十九世纪70年代曾有一种观点，可以采集患者发病时的骨髓，在液氮中冻存，以备日后疾病进展时回输，在之后二十多年的时间内，这种做法曾一度是许多研究的热点。在CML的治疗史上，自体移植是没有相合供者患者的选择之一。欧洲及北美1984年6月至1992年1月期间多中心连续进行自体移植中，142例CML－CP患者的预计生存率58％。意大利Genoa连续进行的30例CML-CP自体HSCT，均获得造血重建，无移植相关死亡率，2年生存率93%(Carellaetal.,1999)。通过自体移植，可以一过性恢复患者的Ph−正常造血，延缓疾病进展，延长患者的生存期。近年由于伊马替尼的卓越疗效，自体HSCT在CML的应用越来越少，目前已基本废止(Gratwohletal.,2006)。净化移植物中的恶性克隆是降低复发率的重要方法。过去自体干细胞的采集常常伴有严重的白血病细胞污染。目前通过伊马替尼治疗获得CCyR，自体干细胞采集过程中肿瘤负荷明显降低，自体HSCT在CML的治疗中也许会有新的作用。某些中心对已经达到CCyR的患者采集自体造血干细胞，以备日后疾病进展时应用，但迄今还很少有病例进行了HSCT治疗，结果尚待观察。通过大剂量化疗、干扰素、伊马替尼等药物体内净化，降低采集物中Ph阳性克隆比例。自体HSCT治疗的作用是延缓疾病进展及恢复对伊马替尼和/或干扰素的敏感性。三）、同胞相合HSCT西雅图于1979年首先开始应用同胞相合HSCT治疗CML-CP，1982年报道了初步的结果，10例CML-CP患者中有4例患者在移植后1－3年内死于移植相关并发症：间质性肺炎（IP）及严重的移植物抗宿主病（GVHD）(Cliftetal.,1982)。同一中心1986年报道了167例CML进行同胞相合HSCT的结果(Thomasetal.,1986)。第一次慢性期（CP1）患者长期存活率为49％(n=67)，第二次慢性期(CP2)为58％，AP15％（n=46），BC14％（n=42）。CP主要死亡原因是IP，进展期主要死亡原因为疾病复发。这些数据于2002年进行了随访更新，40％的慢性期患者在移植20多年后仍然存活（RadichJPetal.,2006）。随着移植技术的提高及支持治疗的加强，近年CML移植的结果明显改善。欧洲骨髓移植登记组（EuropeanBloodandMarrowTransplant，EBMT）的数据显示，CML-CP患者的2年生存率由1980－1990年的53％增加到2000－2003年61％。低危患者（EBMT评分0－1）的2年总生存可以达到80％。生存率的改善主要受益于移植相关死亡率（TRM）的下降，总的TRM有41％下降至30％，低危患者由31％下降至17％(Gratwohletal.,2006)。国际骨髓移植登记组（IBMTR）的数据也显示了相同的结果。1984年IBMTR报道了117例CML进行HLA相合同胞移植的结果，慢性期、加速期及急变期患者的3年总生存率分别为63%,36%,及12%。1987年到1994年之间的结果显示，慢性期患者无病生存率为57％，加速期41％，急变期18％(HorowitzMMetal.,1996)。CIBMTR1998–2003年3359例CML同胞相合移植的结果，CP（<12个月）、CP(>12个月)、AP及BC的5年总生存率分别为73%、60%、53%及40%(图1)。1999年进行移植的患者中只有不到1％的患者接受了伊马替尼治疗，而到2003年服用伊马替尼的患者已经增加至77％。对于AP患者总生存提高超过12％。可以推断进展期患者移植结果的提高不仅得益于移植技术及支持的提高，特异性靶向药物降低移植前肿瘤复核也起到非常重要的作用。移植前服用格列卫患者的比例在发达国家可能更高，中国也有越来越多的CML在发病之初，移植之前短期应用了伊马替尼治疗。上面的结果是欧洲及美国骨髓移植登记组的结果，代表了当今欧美国家同胞相合造血干细胞移植治疗CML的总体水平，在有经验的移植中心的结果更好。西雅图应用靶浓度BuCy方案预处理，连续进行同胞相合移植的131例慢性期CML患者（中位43岁），3年生存率86％，无病生存率78％，复发率8％。存活患者的中位Karnofsky评分95％(Radichetal.,2003)。北京市道培医院2001年至2006年49例进行同胞相合移植的患者（中位年龄36岁），中位随访39.5个月，3年预计总生存率89.6％（赵艳丽等，2008）。在这49个患者中仅有7例患者移植前应用伊马替尼降低肿瘤负荷，提示CML-CP进行同胞相合移植的疗效仍有提升的空间。图22-11998–2003年CIBMTR的数据，同胞相合移植治疗CML关于同胞相合移植与伊马替尼治疗CML有一个有趣的比较。IRIS研究7年的更新结果，最初的553例患者中有332例（60％）仍在服用伊马替尼治疗，这部分患者的7年总生存86％，而其余221例43例（8％）及82例（15％）患者分别由于安全性或疗效推出，还有96例（17％）因为其他原因退出，在这40％的患者7年总生存在50％左右。按照intent-to-treat的统计方法计算，所有参加研究的553例患者7年总生存率77％。可以这样解释，按照欧美整体的移植结果，伊马替尼的结果由于移植，而按照一流移植中心的结果来看，伊马替尼的结果在生存率方面并没有显示优势。进展期CML的移植结果比慢性期CML差得多，但移植结果有显著的提高。EBMT2000～2003年的数据显示加速期与急变期仍为47％及16％(Gratwohletal.,2006)。仅有细胞遗传学异常达到AP诊断标准的CML预后较其他AP好。西雅图1994年回顾性分析了58例CML-AP进行同胞相合移植的结果，4年预计总生存率为49％，无病生存率为43％，非复发死亡率51％，复发率12％。而其中仅有染色体异常诊断AP的CML，如果在诊断1年内进行移植4年总生存率为74％（n=16），而其他加速期患者仅为34％(Cliftetal.,1994)。来自CIBMTR2009年的更新数据，2001－2007年和1998－2000年AP患者的3年总生存分别为57%及45%，2000年之后CML-AP患者的生存率提高了12%。这不仅得益于移植技术的提高及支持治疗的加强，移植前伊马替尼的应用可以降低肿瘤负荷，改善移植后生存情况。由于CML-BC异基因移植后的高复发率及高移植相关病死率，实际上所有的移植中心结果都非常差（ThomasEDetal.,1986）。西雅图组1993年前进行的100例急变期的患者，100天、1年及3年无事件生存率分别是43％、18％及11％。结果令人失望，但确实有一小部分患者活下来，因为没有其他能够治愈的方法，这部分患者还是有移植的指征。随着TKI药物的出现，有许多进展期CML-BC患者通过药物治疗可以在此达到血液学缓解或者回到第二次慢性期（CP2），尤其是急变前从未应用过TKI类药物的患者，获得血液学缓解的几率高。进展期在异基因移植前达到CP2的患者，移植结果接近第一次慢性期(CP1)。（四）非血缘HSCT的作用同胞相合移植仍是迄今为止治疗效果最好，治疗相关风险最低的移植类型。但只有大约30％的患者能够找到HLA相合的同胞供者。中国近三十多年来实行计划生育政策，家庭的规模缩小，找到HLA配型相合同胞的机率更低。在没有同胞相合供者时，HLA匹配相合非血缘供者是国际公认的替代供者。1993年国家骨髓供者计划（NMDP）报道了1987年-1990年期间196例CML患者进行非血缘造血干细胞移植（URT）的结果，供受者之间HLA-A,-B,-C,-DR位点为血清学相合。早慢性期(ECP)，晚慢性期（LCP），AP及BCCML患者的2年总生存分别为45％，36％，27％及0(McGlaveetal.,1993)。1998－2003年CIBMTR的1724例CML进行URT的结果显示，ECP，LCP，AP及BC患者的5年总生存分别为64％，59％，43％及29％(图2)。由表1可见，10年的时间内各个阶段CML患者行非血缘移植的结果均提高了20%以上。EBMT的数据显示了同样的结果，2000年以后与上世纪八十年代相比有明显改善，2年生存率提高了20%（分别为53％与29％）(Gratwohletal.,2006)。图22-21998－2003年CIBMTR非血缘移植治疗CML表22-1非血缘移植治疗CML疗效比较数据来源年代例数%ECPLCPAPBCCIBMTR19931962y-OS4536270CMDP200317245y-OS64594329CMDP20092165y-OS685644.5道培医院20105y-OS1998年西雅图报道了1985-1994年进行的196例CML-CP患者URT的结果，5年总生存为57%，复发率10％，II-IV度GVHD发生率为35％。影响预后的因素有病程大于1年，HLADRB1不相合，高体重指数及年龄大于50岁。在年龄小于50岁的早慢性期患者总生存率可达到74％(Hansenetal.,1998)。同一中心的更新数据显示，服用伊马替尼获得CCyR的CML-CP患者早期行非血缘全相合移植3年总生存可达73％(Simonetal.,2006)。中华骨髓库2009年数据，166例CML-CP患者5年总生存率62%，非慢性期患者5年生存率44.5%。早慢性期及晚慢性期CML5年生存率分别为68%及56%(图3)。北京市道培医院2004年4月至2007年10月，共有26例CML进行非血缘移植，其中慢性期15例，加速期6例，急变期5例，截止2008年5月，中位随访14个月，1年总生存率92%，无病生存率87.8%。图22-3中华骨髓库2009年会（任汉云整理汇报）对于CML患者，URT与同胞相合移植相比，移植物排斥增加，GVHD增加，生存率及无病生存率下降（WeisdorfDJetal.,2002）。即使应用了更为精确的HLA配型技术，与同胞供者移植相比URT5年总生存下降7-10%，GVHD的发生率略有增加，治疗相关病死率增加，但是并没有降低复发率(Weisdorfetal.,2009)。HLA10/10全相合的非血缘供者，与同胞相合相比，还可能存在微抗原不合。曾经有观点认为，非血缘移植由于GVHD的几率增加，相应的GVL作用也会增强，但这一观点已被大宗循证证据驳斥。来自CIBMTR的最新数据显示，应用了更为精确的HLA配型分析技术后，HLA不合程度增高只会增加GVHD的发生率，并不增加GVL作用(WeisdorfDJetal.,2009)。近年CML进行URT疗效的提高，除了移植技术的提高及各种支持治疗加强，还有一个非常重要的原因是采用了更为精确的HLA配型技术。早些年非血缘供者HLA配型采用的是血清学或中分辨相合，如果采用精确的配型方法，相合供者中有相当一部分是部分相合。2000年NMDP登记的行URT的535例CML患者，均为HLA-A,-B,-C,-DR位点血清学相合，重新进行等位基因水平的配型，有18%的供受者在DRB1位点不相合(McGlaveetal.,2000)。近年非血缘供受者之间通常采用HLA-A,B,C,DRB1,DQB1位点基因水平的配型，匹配程度越高，移植相关死亡率越低(Yakoub-AghaIetal.,2006)。而CIBMTR的最新数据显示对于低危CML-CP患者，只有HLA-A,B,C,DRB1位点的匹配程度与总生存及移植相关死亡率有关，DQB1位点不相合对生存率的影响不明显(AroraMetal.,2009)。CIBMT1998年-2003年1052例CML-CP进行URT移植，531例（50%）HLA-A,-B,-C,DRB18/8等位基因相合，252例（24%）一个位点不合，269例（26%）2个或2个以上位点不合。结果分析显示DQ及DP位点不合不影响总生存及TRM。在12个月以内接受1个位点不合URT移植的5年总生存率与12个月至24个月进行8/8相合URT的结果相似（51%比50%）。推迟移植时间对总生存的影响比同胞相合移植大(AroraMetal.,2009)。但这组数据90%以上的患者移植前没有接受伊马替尼治疗，代表了伊马替尼前时代的情况。目前我国中华骨髓库及台湾慈济骨髓库非血缘供者常规查询HLA-A,-B,-C,DRB1，DQ5个座位。如果在非血缘查询过程已经找到8/10或9/10相合的供者，尤其是只有DQ位点不合时，需评估是否需要花更多的时间查找相配程度更高的患者。因为这样做不一定能够找到全相合的供者，即使找到了全相合的供者，也可能被延误移植时机而抵消配型方面的优势。我国CML进行URT选择供者及移植时机的原则：1．有同胞相合供者的CML患者首选同胞相合供者，没有同胞相合供者可以考虑非血缘移植。非血缘供者中选择HLA匹配程度高的供者，首选10/10全相合供者，对于9/10及8/10供者首选DQB1位点不合的供者。2．对于准备行URT的患者移植时机最好放在发病12个月内。对于移植前坚持服用伊马替尼，监测疗效优良的患者，尽量选择HLA匹配程度更好的供者。而对于没有进行伊马替尼规律治疗，或者治疗失败或不耐受的患者，只要找到HLA8/10或9/10相合的非血缘供者，不主张花费过多的时间查询完全相合的供者，以免延误移植时机。（五）替代供者HSCT1．脐血移植如果没有HLA相合的亲缘或非亲缘供者，脐血移植是进展期CML的替代供者之一。1989年一个Fanconi贫血患儿成功进行首例脐带血移植于(GluckmanE,etal.1989)。脐带血移植的优点是对HLA相合程度要求低，查询快。缺点是每份脐带血的细胞数少，移植物排斥几率高，没有后续供者细胞，污染几率高。陆道培领导的团队于2001首次对一个CML-BC患者成功进行了双份脐带血移植，移植前骨髓原始+幼稚细胞73%，经过TBI+CY方案预处理，输注两份非血缘脐带血MNC总数2.75×107/kg，CD34总数0.96×105/kg，该患者在移植后22及28天白细胞及血小板植活，经鉴定仅有1份脐带血植活。该患者未发生GVHD，随访30个月，持续细胞遗传学及分子生物学完全缓解(王峰蓉等，2003)。最近一项研究比较了150例非血缘脐带血移植与450例非血缘骨髓移植额结果，所有患者均为白血病，脐带血移植受者25％为CML，骨髓移植受者的40％为CML。所有脐带血均有一个（n=34）或两个（n=116）位点不合。骨髓移植中83例有一个位点不合，其余均为HLA全相合。造血植入时间，脐带血（27天）比骨髓移植慢（相合18天，不相合20天）。急性GVHD脐带血移植组比较低，但慢性GVHD两组之间并没有差异。在移植相关病死率、治疗失败及总生存方面，全相合骨髓移植最好，有一个位点不合的骨髓移植与脐带血移植之间没有差异(LaughlinMJetal.,2004)。来自日本脐带血库网（transplantationofcordbloodBankNetwork）一项报道。共有86例CML患者进行非血缘脐带血移植，慢性期（n=38）、加速期（n=13）及急变期（n=35）的2年总生存分别为71%、59%及32%；无病生存率分别为52%、38%及22%。输注细胞数是最重要的预后指标，输注有核细胞数≥3.0×107/kg及＜3.0×107/kg的患者，移植后90天内中性粒细胞及血小板植活的比例分别为91%、86%及60，61%；移植后复发率分别为9%及44%；2年无事件生存率68%及20%。值得注意的是年龄在1-15岁之间的9例患者2年无事件生存率高达74%，可能与进展期患者少及输注有核细胞数相对较高有关(Nagamura-Inoueetal.,2008)。2．半相同造血干细胞移植半相同造血干细胞移植是最近十几年才广泛采用的一种新型的造血干细胞移植类型。这种移植类型的成功使得几乎所有患者均能够找到可行的供者，打破了近半数患者找不到相合供者的瓶颈。鉴于这种类型移植的相关风险较高，目前还仅局限于少数的移植中心进行。对于进展期CML患者，只要能够回到慢性期，行半相同移植仍能够获得长生存。北京市道培医院2002－2007年，35例没有相合供者的进展期CML进行半相同移植，中位年龄29岁。移植前11例患者经过伊马替尼和/或化疗达到第二次慢性期(CP2)，13例患者移植前为加速期，11例处于急变期。随访25.5个月（5－57个月），34例（97%）患者均获得了造血重建，移植后100天移植相关死亡率20％，移植前处于CP2，AP及BC患者的2年预计无病生存率(LFS)分别为73%，26%及21%（p<0.05）(YanliZhaoetal.,2008)(图4)。图22-4北京市道培医院半相同移植治疗进展期CML在中国，只有三分之一的CML患者应用了伊马替尼治疗（王建祥等，2010）。对于伊马替尼耐药或进展期CML，如果找不到相合供者，半相同造血干细胞移植是可选择的可行性方案之一。通过降低移植前肿瘤负荷，使疾病重新回到慢性期或达到骨髓缓解可以明显提高移植的成功率。由于半相同移植相关风险较高，对于不能耐受或不能负担TKI类药物治疗的CML慢性期患者，如果没有HLA相合的血缘或非血缘供者，需要谨慎选择半相同移植。六）减低强度预处理（RIC）移植CML中位发病年龄为50-60岁，许多患者受年龄限制无法进行清髓性造血干细胞移植。还有一部分患者由于严重的伴随疾病及重要脏器功能下降不能耐受清髓性的移植，对于这些患者均可以采用RIC移植。RIC预处理降低了清髓性放化疗的强度，而加强了免疫抑制药物的应用。目的是降低预处理前后的治疗相关毒性，而最大限度的发挥移植物抗白血病（GVL）作用。目前没有统一的RIC移植预处理方案，各移植中心之间方案差异很大，最常应用的药物是含有氟达拉滨的方案。由于缺乏前瞻性的临床随机对照研究，RIC移植的结果难以评估。与传统移植一样，RIC移植的移植结果与疾病分期密切相关，优势是移植相关死亡率下降，移植的适应证扩大。EBMTCML工作组报道了1994-2002年期间进行RIC移植的186例CML的结果，这组患者中位年龄50岁，EBMT评分中位数为3。CP1，CP2，AP，BC患者分别占64%，13%，17%，6%。同胞相合移植（60.8%）与全相合非血缘移植（25.3%）为主，外周干细胞移植71.5%，骨髓移植28.5%。100天TRM6%，2年TRM23.3%。II-IV度急性GVHD与慢性GVHD发生率分别为32%及43%，广泛型慢性GVHD24%。3年OS及LFS分别是58％及37％。不同分期的缓解率及生存率见表2。氟达拉滨、马利兰及ATG（Fd/Bu/ATG）组TRM最低11.6%，且总生存有改善趋势，是目前推荐的RIC方案。移植前病程大于1年、高EBMT评分、预处理含TBI是预后不良因素(Crawleyetal.,2005)。表22-2EBMT结果RIC移植治疗CML(n=186)CP1CP2APBCMMR0.480.360.190.11CCyR0.720.760.260.113年OS0.690.570.240.083年LFS0.450.310.110M.D.Anderson肿瘤研究中心1996年到2005年进行了64例RIC移植，中位年龄52（17-72）岁，中位移植前病程2.6（0.2-18.1）年，其中15.6%的患者曾经进行过自体或异基因移植。CP1，CP2，AP，BC各占20.3%，26.6%，45.3%及7.8%。相合同胞或非血缘供者各占47%，PBSCT与骨髓移植各占40%与60%。80%的预处理方案以氟达拉滨联合马法兰方案为主，其余患者为氟达拉滨联合去甲氧柔红霉素。中位随访7年，5年总生存与无进展生存率分别为33%与20%。100天及2年TRM33%与39%。不同分期结果见表3(Kebriaeietal.,2007)。这组数据的结果比EBMT差一些，可能的原因是进展期患者多，移植前病程长。另外，预处理方案相对较大可能也是关键因素，导致100天内相关死亡率较高。另外一项多中心的研究采用更小的预处理方案，TBI（2Gy）或者TBI（2Gy）联合氟达拉滨（90mg/m2）与这组病例的结果相似(Kerbauyetal.,2005)鉴于CP2比AP及BC的移植结果有显著性改善，推荐在移植前采用强有力的TKI或联合治疗控制疾病状况后进行造血干细胞移植。对于治疗半年仍不能回到CP2的患者，不主张过度延长移植前治疗，以免延误移植时机。表22-3M.D.Anderson肿瘤研究中心CP1CP2APBC中位生存时间（年）4.263.190.610.222年OS0.770.570.3805年OS0.460.500.230四、影响因素（一）疾病分期及EBMT评分如前所述，疾病分期是CML进行HSCT最重要的预后因素。1997年Gratwohl分析了EBMT3142例CML进行异基因HSCT的结果后确定了5个独立的预后因素，包括年龄、从诊断到HSCT的时间、疾病分期、供受者性别及供者类型。可以将患者分为5层（表4）(Gratwohletal.,1998)。EBMT评分的预后意义在国际骨髓登记组（CIBMTR）3211例CML异基因HSCT的结果中得到证实(Passwegetal.,2004)。EBMT及CIBMTR低危组5年总生存分别是69％及72％，而高危组分别为11％及21％（表5）。减低RICHSCT患者中EBMT评分有同样的预后价值，EBMT评分0－2分患者的3年总生存率是70％，3－4分是50％，5分以上是30％(Crawleyetal.,2005)。对于进展期CML，移植前疾病分期非常重要。不论急变期或者加速期CML，移植前通过治疗获得CP2可以获得与CP1患者接近的结果（YanliZhaoetal.,2008）。表22-4EBMT评分危险因素危险评分年龄＜20岁020－40岁1＞40岁2从诊断到SCT的时间间隔≤1年0＞1年1疾病分期CP0AP1BP2供受者性别关系女供男1其他类型0供者类型HLA相合同胞0以他类型1表22-5EBMT及CIBMTR患者5年总生存总危险评分EBMT结果CIBMTR结果0－172％69％262％63％348％44％440％26％5－722％11％（二）年龄早期的CML-CP行HLA相合同胞移植的结果显示，随着患者的年龄增加，治疗成功率下降addin<KingyeeNote><ReferenceID>00001187</ReferenceID><RefTypeID>00002</RefTypeID><Title>Therapyofchronicmyelogenousleukemiawithallogeneicbonemarrowtransplantation.</Title><SecondTitle>JClinOncolJT-Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</SecondTitle><PYear>1987</PYear><SubAuthor></SubAuthor><Author>McGlaveP;ArthurD;HaakeR;HurdD;MillerW;VercellottiG;WeisdorfD;KimT;RamsayN;KerseyJ</Author><SdyAuthor></SdyAuthor><Volume>5</Volume><NumVolume></NumVolume><Issue>7</Issue><Pages>1033-40</Pages><PubDate>Jul</PubDate><PlacePub>UNITEDSTATES</PlacePub><Publisher></Publisher><Edition></Edition><TypeWork></TypeWork></KingyeeNote>(McGlaveetal.,1987)。而CML的中位发病年龄五六十岁，明显限制了异基因造血干细胞移植的应用。随着移植技术的提高及支持治疗的加强，年龄对移植结果的影响有所松动。1993年西雅图组报道了33例年龄在50－60岁的CML-CP患者的同胞相合造血干细胞移植结果，其中有10例患者年龄大于55岁，移植后5年总生存率85％(Cliftetal.,1993)。该中心应用靶浓度BuCy预处理方案（TBU/CY）的结果肯定了这一年龄段进行清髓移植的可行性。连续进行的131例CML-CP同胞相合HSCT，中位年龄43岁（14-66岁），3年移植相关死亡率及总生存分别为14%及86%。年龄对这两者均无明显影响（p=0.55），在这组患者中29例年龄大于等于50岁，14例大于等于55岁（图5）（RadichJPetal,2003）。60岁以上患者进行清髓性移植的报道较少。而在非血缘移植中，年龄与预后似乎有更明确的关系，西雅图1985-1994年HLA-A,-B,-DR位点相合的152例非血缘骨髓移植，患者年龄与移植后总生存有明确的关系（HansenJA,etal.1998）（图6）。这一项结果与NMDP1988-1996年的结果相似(McGlaveetal.,2000)（图7）。图22-5西雅图TBU/CY方案同胞相合移植治疗CML图22-6西雅图非血缘移植治疗CML图22-7NMDP非血缘移植治疗CML（三）移植前病程早期的移植结果表明即使疾病稳定在CP期，从诊断到移植的时间延长预后恶化（GoldmanJM,etal.1993；HansenJA,etal.1998；WeisdorfDJ,etal.2009.）（图22-8及图22-9）。图22-8西雅图结果(HansenJA,etal.1998)图22-91998–2003年CIBMTR数据CIBMTR等大宗病例的结果均支持从诊断到移植的时间超过12个月，总生存率下降。很多研究以从发病到移植12个月为界将CML-CP分为早慢性期与晚慢性期，分别进行分析。大宗病例分析显示，移植前病程延长复发率轻度增加，同时移植相关死亡率也增加。移植前病程延长对预后影响的机制不是很明确。可能的机制有移植前治疗的影响。IBMTR的一项早期报道显示出之前低剂量TBI对之后移植的明确影响（GoldmanJM,etal.1993）。联合化疗对各重要脏器的影响以及感染机会增加。以上的数据均来自TKI前时代，新的靶向药物的出现使得更多的患者推迟移植时机到疾病进展或者TKI类药物不耐受。这对移植的影响尚缺乏大宗病例的支持。移植时疾病进展以及TKI类药物的免疫抑制作用很有可能会影响总体移植的结果。（四）移植物种类：骨髓与外周血干细胞(Oehleretal.,2005)骨髓是经典的造血干细胞来源，最早进行的同胞相合移植主要采用的是骨髓。上个世纪九十年代，随着刺激因子的出现外周血造血干细胞（PBSC）移植兴起。比较PBSC移植与骨髓移植的效果的临床研究随之兴起。干细胞试验者协作组（StemCellTrialists’CollaborativeGroup）荟萃分析了9个比较PBSC移植与骨髓移植的随机试验的结果。其中一共包括473例CML，大多数患者均为慢性期，仅有50例为进展期。PBSC与骨髓移植相比，粒细胞及血小板植活更快，重度急性GVHD及慢性GVHD发生率增加，复发率下降，对于CML-CP患者总生存率没有显著性差异(2005)。CIBMTR的数据分析了同胞相合移植长期随访的结果，141例PBSC移植与272例骨髓移植相比，慢性GVHD明显增加（p＜0.001），而复发率相似。在进展期CML，PBSC移植组无病生存率高（33%vs25%），而对慢性期患者低（41%vs61%）(Schmitzetal.,2006)。这两组大宗病例资料都支持高危CML采取PBSC移植，而对于CML-CP存在分歧。这两项大宗病例的结果不一致可能与CIBMTR为非随机对照研究，可能存在研究的偏倚，另外进行移植的时间较早，代表了最初的PBSC移植结果；随访时间较长，最少6年，反映了长期随访结果。西班牙造血干细胞移植组(GETH:GrupoEspañoldeTrasplanteHemopoyético)关于PBSC与骨髓移植的一项病例对照研究，820例患者中30.7%为CML。移植中位年代是1999年，中位随访时间3.5年。移植10年时生存率、复发率及移植相关死亡率均没有差异，PBSC组GVHD发生率高。两组间生活质量没有差异，但PBSC组的社会功能方面差一些，可能与慢性GVHD的发生有关。基于提高长期生存质量的考虑，对于CML-CP患者，应尽量避免采用单纯PBSC移植；而对进展期患者则宜采取PBSC移植或者以外周干细胞为主的混合移植。CIBMTR一项关于8-20岁儿童及青少年急性白血病患者患者的研究提示，PBSC移植相关死亡率高，而复发率没有改善(Eapenetal.,2004)。所以对于儿童及青少年患者，不主张单纯PBSC移植。陆道培领导的团队早在上个世纪末开始采用G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞移植。其优势是减少了供者采集骨髓量，同时外周干细胞的采集可以增加造血干细胞中CD34阳性细胞的数量，通过megadose干细胞的输注，促进造血植入而不增加移植物抗宿主病的病险。通常对于慢性期患者，尤其是早慢性期采用单纯骨髓或者以骨髓为主的造血干细胞移植。而对于进展期患者，则多加入较多的外周干细胞，以增加GVL作用。（五）预处理方案对于CML最常用的预处理方案是全身放疗联合环磷酰胺（TBI/Cy）方案及马利兰联合环磷酰胺（BuCy）方案。十九世纪八十年代早期移植患者大多数都是接受TBI/Cy。TBI12Gy（分6次）与15.75Gy（分7次）的随机研究显示CML患者复发率随TBI剂量增加而减低，但是非复发死亡率(NRM)随之增加。因此，随着TBI的剂量增加，生存率及LFS均未增加(CliftRAetal.,1991)。因此目前不主张全身照射的剂量超过12Gy。1987年Tutschka等(TutschkaPJ.,1987)首先报道了少数急性髓性白血病BuCy方案出色的移植结果，这就是经典的BuCy方案：Bu16mg/kg，分4天给予；Cy120mg/kg分2天给予，之后BuCy方案在CML患者中逐渐广泛应用。西雅图进行了一项CML-CP进行同胞相合移植采用TBI/Cy方案(TBI2Gy×6次）与BuCy方案的随机对照研究。1982年至1988年期间共有142例移植，其中73例采用BuCy方案，69例采用TBI/Cy方案。TBI/Cy与BuCy方案3年生存率、复发率及无事件生存率无显著差异（TutschkaPJ.,1987）。9年的长期跟踪随访显示生存率(65%vs73%)，复发率（22%vs19%），无事件生存率（48%vs55%）两组之间无显著性差异(CliftR.A.etal.,1994)（图22-10）。图22-10西雅图同胞相合移植CML-CP同胞相合移植。TBI/Cy与BuCy方案的预计总生存率及累计复发率（左），预计无事件生存率及非复发死亡率（右）[R.A.Clift,1994]。Socie等跟踪报道了90年代进行的四项比较TBI/Cy与BuCy方案的随机对照研究。这四项研究中，TBI多采用分次照射，总剂量12Gy左右。共有316例CML患者，长期随访7年后两种方案之间无明显差异，10年预计生存率BUCY组与TBI/Cy组分别为65%及63%。TBI/Cy组更容易发生白内障，BuCy组更容易发生不可逆性秃顶，其他晚期并发症两组无差异(Socieetal.,2001)。基于以上研究结果，对于慢性期CML患者两种预处理方案结果类似。值得注意的是这些研究都是在90年代初期进行的移植，Bu均为口服制剂。静脉Bu吸收更充分，血药浓度更稳定，副作用减少，移植的结果进一步改善。而国内大多数的移植中心不具备放疗的设备；而进行TBI的放疗中心有一部分采用Go60，一部分采用中心采用直线加速器；放疗水平不一致。所以各移植中心在制定放疗方案时一定要慎重。TBI方案引起的粘膜炎更明显，对于CML-CP患者目前多采用BuCy方案。对于伴有髓外病灶或者急淋变的患者可以TBI/Cy方案。由于口服Bu吸收代谢个体差异很大，早在1997年西雅图通过检测BuCy方案患者的Bu浓度，血浆稳态Bu浓度达到917ng/mL以上，可以显著降低复发率，总生存也有提高趋势，但无统计学差异（SlatteryJT.etal.,1997）。这种通过检测第一天Bu的血药浓度调节后几天Bu的剂量，以维持血浆稳态浓度在900–1200ng/mL之间的方案，简称靶浓度BuCy方案（TBuCy）。该中心对131例CML-CP应用TBuCy方案进行同胞相合移植，该组患者的中位年龄43（14-66）岁，3年总生存率86％，复发率仅有8％，非复发死亡率14%(Radichetal.,2003)(图22-11)。国内的移植中心尚未开始Bu血药浓度的监测。对于经济条件允许可以采用静脉Bu以达到较好的血药浓度。图22-11西雅图TBuCy方案早期的研究已经证实对进展期CML采用较强的预处理方案，移植相关死亡率增加，而移植后复发率并没有明显改善，所以总体生存率反倒降低(Cliftetal.,1994)。目前不主张进展期CML采用加强的预处理方案，而在移植后早期采用TKI类药物或者同时应用供者淋巴细胞输注。（六）移植前治疗1.马利兰及羟基脲IBMTR分析了1985-1990年进行的450例行同胞相合移植的CML-CP。293例移植前接受羟基脲治疗，158例接受马利兰治疗。两组3年无病生存率分别为61%与45%（p<0.0003）(Goldmanetal.,1993)（图22-12）。因此，不主张CML患者移植前服用马利兰。2.干扰素-a上个世纪90年代之后IFN-a成为CML-CP的一线起始治疗，IFN-a对其后HSCT的影响也成为临床工作者关注的焦点。IBMTR的大宗数据，CML-CP行同胞相合HSCT，209例患者移植前短期应用IFN-a治疗，中位治疗时间是2个月；664例移植前仅应用羟基脲治疗。IFN-a组的植入失败率显著增加(2%vs图22-12马利兰与羟基脲治疗CML的疗效比较0.2%，p＝0.01)，而复发率降低（1％与8％，p=0.002）。因此，移植前短期应用IFN-a并不影响移植结果（Giraltetal.2000）。来自IBMTR及NMDP的CML-CP行非血缘移植的结果并未显示移植前IFN-a影响造血重建。740例非血缘移植中，66％的患者移植前接受过IFN-a治疗。移植前是否接受过IFN-a治疗，总生存率、无病生存率、非复发死亡率、植入时间、复发率、GVHD方面均未显示显著性差异（LeeSJetal.,2001）。德国一项研究将856例患者随机分到羟基脲、Bu或IFN组，共有197例患者最终进行了造血干细胞移植。尽管移植后各组之间总体无差异，但是移植前90天内曾接受IFN治疗的50患者的5年生存率只有46％，其余的36例患者为71％(p=0.0057)（HehlmannRetal.,1999）。因此尽量避免在异基因HSCT前的3个月应用IFN。3.伊马替尼早期的报道认为移植前应用伊马替尼，增加预处理相关毒性及病死率，尤其是肝脏的并发症(ShimoniAetal.,2003)。来自CIBMTR1999年至2004年进行异基因移植的数据显示，对于第一次慢性期CML患者，HSCT前应用伊马替尼可以改善总生存率，而移植相关死亡率、复发率及无病生存率方面无统计学意义的差异。HLA相合程度高，移植移植前病程小于1年的患者生存率高。进展期进行HSCT的患者，移植相关死亡率、复发率、无病生存率及总生存均与既往是否应用伊马替尼无关，两组之间急性GVHD的发生率相当(LeeSJetal.,2008)。OehlerVG等的研究表明，由于伊马替尼的应用，慢性期患者HSCT往往被推迟到伊马替尼治疗反应次优，或丢失已获得的治疗反应时。此时往往预示着疾病较为严重，进行非血缘移植比早期进行移植的结果差(OehlerVGetal.,2007)。对于进展期CML，短期应用伊玛替尼达到血液学缓解或者慢性期，可以提高移植后的生存率，降低移植相关风险(YanliZhaoetal.2008)。五、异基因HSCT后微小残留（MDR）的监测由于伴有BCR-ABL融合基因转录，可以通过PCR方法可以定量检测微小残留病。通过定量PCR技术，可以检测到105–106个细胞中的CML细胞。定量PCR快速敏感，已经成为CML移植后的经典方法。许多研究致力于研究移植后MDR与CML复发的关系。CML的分子学定量监测经典的方法是采用骨髓标本。现已证实外周血标本取材更方便，与骨髓标本的检测温和率很高（91%），同样可以用来监测微小残留病（RadichJetal.,1995）。通常认为，需要进行连续的外周血或骨髓标本进行监测BCR/ABL基因定量水平，骨髓与外周血之间交替进行监测的意义未明。移植后BCR-ABL转录水平与复发相关，移植后不同时间段的转录水平与复发的关系也不同。绝大多数患者异基因造血干细胞移植后1年内BCR-ABL转阴。多数患者BCR-ABL融合基因持续阴性，也有一部分患者间断低水平阳性表达。RadichJP等通过对346例CML患者移植后的BCR-ABL融合基因定量监测，发现融合基因的转录水平可以预测移植后的复发(RadichJPetal.,1995)。移植后3个月40％以上的患者PCR检测阳性，但是这一结果并不提示预后，提示CML克隆的清除需要更长的时间。移植后6个月或12个月PCR检测阳性的几率下降至约25％。这时的阳性结果有较强的预后作用，PCR阳性的患者42％之后复发，而PCR阴性患者仅有3％(p<0.0001)。一项研究中379例CML移植后“晚期”（>18个月）的MRD，90例患者至少检测到1次阳性，其中13例（14％）复发。而其余的289例患者中仅有3例复发（RadichJPetal.,2001）。移植类型会影响移植后MRD及复发，可能与移植物的免疫作用（GVL）有关。非血缘移植与同胞相合移植相比复发率低。进行去T移植的患者MRD及复发率增高(PichertGetal.,1995;MackinnonSetal.,1996)。定量PCR的出现，使MDR与复发之间的微调成为可能。可以通过定量PCR检测结果指导移植后CML的治疗。复发率与MRD水平相关,BCR-ABL水平升高是复发的前兆。低水平的MRD复发率很低（1％），高MRD患者复发率高（75％）（LinFetal.,1996）。Hammersmith移植组的分子学复发率高达70％（KaedaJetal.,2006）。超过这个水平，如果不干预，患者迟早会血液学复发。但是这一结果并没有被其他中心证实。目前尚缺乏对分子学复发的统一标准，且各实验室之间检测的敏感度存在差异，在临床实践中不能完全按照以上结果分析。进一步统一诊断标准和实现中心实验室统一检测可能会解决以上问题（HughesTetal.,2006）。六、移植后复发的治疗(一)移植后复发定义CML移植后复发分为3个水平：1．血液学复发再次出现疾病的症状体征，骨髓或外周血中原始细胞>5%，嗜碱细胞比例升高，出现上述任何一条，都符合血液学复发标准。2．细胞遗传学复发常规细胞遗传学检查（G显带）发现已经转阴的Ph染色体再次出现。3、分子学复发：PCR方法检测BCR/ABL转录水平升高。关于分子学复发的定义存在争议，Hammersmith移植组定义了移植后分子学复发的标准：连续3次超过0.02％，或连续2次超过0.05%，且持续升高。通常在分子学复发发生最早，之后发生细胞遗传学复发，如不干预最终发生血液学复发。在移植后9－12个月内也可发生一过性的BCR/ABL转录水平升高，而始终处于血液学缓解。BCR/ABL的持续升高最终会导致血液学复发。晚期复发也并不少见，对于移植后5年仍缓解的患者，移植后15年的累计复发率为17％（GoldmanJetal.,2007）。EBMT的回顾性分析了500例移植后复发的CML。移植时疾病分期、复发时疾病分期、从诊断到移植的时间以及从移植到复发的时间、供者类型（相合同胞或非血缘）是影响生存的预后因素。在诊断后早期进行同胞相合移植的CML-CP患者，移植后复发较晚的患者生存期最长，移植后10年预计生存率是42％。复发后处于进展期的患者生存率很低。疾病进展速度的评估对治疗干预的选择非常重要（GuglielmiCetal.,2000）。(二)治疗1．免疫制剂减量部分患者可通过免疫制剂减量可诱导GVHD和/或GVL作用，获得完全缓解。2．供者淋巴细胞输注（DLI）DLI是CMLallo-HSCT后复发最有效的治疗方法。DLI通常在免疫抑制剂减量或停药后进行。GVL的作用最早在1989年证实，Munich3个allo-HSCT后复发的CML-CP输注原先供者的白细胞，3个患者均重新达到完全缓解（KolbHetal.,1990）。第一例患者20年后仍无病存活（KolbHetal.,2008）。1990s之后，大多数复发的CML患者进行DLI。EBMT的资料显示，在所有异基因移植类型：同胞相合、非血缘、亲缘半相同移植类型中，DLI均有效。但同基因移植DLI无效（44）。GVL似乎与GVH相关，在I-II度GVHD的患者中疗效最好。但是，50%获得完全细胞遗传学缓解的患者没有明显的GVHD表现。复发时还处于慢性期CML，DLI后70％－90％患者可以获得持久的缓解。已经处于进展期的患者的有效率低，仅为10％－20％。仅有细胞遗传学或分子学复发的患者反应率更高。需要注意的是，GVL作用通常在DLI后4到8周才能显现出来。有些患者在DLI后1个月疾病还有可能进展，之后又会突然缓解。有时分子学缓解可以在DLI后4到6个月时获得。因此，疾病没有明显进展的患者两次DLI的间隔应在4到8周。临床医生不要轻易放弃DLI治疗。1995年纽约SloanKetteringCancerCenter移植中心提出，而从小剂量开始输注DLI，逐渐增加细胞剂量，两次输注间隔在4周以上，采用以上方法显著降低副作用，而诱导缓解的作用相似(MachinnonS,etal.1995）。这种逐渐增加DLI剂量的方法已被广泛应用。同胞相合移植DLI的起始剂量单个核细胞（MNC）不应该超过2×107/kg，CD3+细胞不超过106/kg，非血缘及半相合移植的起始剂量需要更低。有报道去除供者淋巴细胞中的CD8+细胞以降低GVHD（GiraltSetal.1995;AlyeaEP,etal.2004）。以上DLI输注剂量适用于完全供者嵌合状态的患者。对于供受者混合嵌合状态的患者，DLI输注引起GVHD的几率明显降低，输注剂量可以适当增加。DLI的主要副作用是GVHD及骨髓抑制。早期大剂量DLI后GVHD的发生率高达90%，60％以上的患者发生急性GVHD，其中半数为III到IV度。50%以上的患者发生广泛型慢性GVHD。采用逐渐增加DLI剂量的方法后GVHD发生率明显下降。起始剂量MNC不应该超过2×107/kg，输注相关死亡率小于5%（GuglielmiCetal.,2002）。大约10%的患者DLI出现骨髓抑制，血液学复发患者比细胞遗传学复发的患者更容易发生。因此应在复发的早期进行DLI以减少骨髓增生不良的机率和程度。某些患者不进行预处理直接回输供者骨髓可以恢复造血。在不能恢复的患者的可能原因是缺乏支持造血的基质细胞（KolbHetal.,2008）。3．伊马替尼伊马替尼在初诊CML治疗中表现了出色疗效及安全性，因此在移植后复发的CML患者也得到广泛应用。目前大多数研究中，移植后复发的CML患者移植前未曾应用伊马替尼，或者应用过但无耐药。移植后不同程度复发与治疗反应显著相关，复发时处于慢性期的患者90–100%重新获得完全血液学缓解（CHR），加速期50–83%,急变期20–43%。40％的患者可获得CCyR。急变期患者效果最差，2年无病生存率仅有10％（KantarjianHMetal.,2002；OlavarriaEetal.,2002;AnderliniPetal.,2004;HessGetal.,2005）高危CML移植后早期应用伊马替尼预防复发的耐受性好(CarpenterPAetal.2007)。7例CML植活后中位28天开始应用伊马替尼。中位随访时间1.4年，7例CML患者中有5例，均处于分子学缓解状态。尽管伊马替尼的缓解率高，副作用较小，但是大多数患者的反应不持久，这与未进行HSCT的CML类似，即使获得MMR，停用药物还可能复发。相反，DLI的反应率较为持久，但后者治疗相关并发症较多，可能发生严重的GVHD和骨髓抑制（WeisserMetal.,2006）。由于DLI发挥作用需要1到数月，短期内应用伊玛替尼可以为GVL争取足够的时间。联合伊玛替尼治疗，DLI可以从较小的剂量输起，同时拉长输注间隔。现已证实伊玛替尼是免疫抑制剂，对GVHD，尤其是肺纤维化有效。伊玛替尼与DLI联合是CML移植后复发最强有力的治疗。4．干扰素对于移植后复发有效，适用于各种原因不能进行上述治疗的患者（ArceseWetal.,1990）。DLI输注后效果不明显且没有明显GVHD的患者，可以考虑联合应用干扰素。5．二次移植第一次移植后复发的CML可以考虑二次移植。上个世纪八十年代之前，移植后复发的CML患者通常进行同一供者的二次移植，但结果不理想。CML进行二次移植的报道很少，结果一致，预处理相关死亡率40％，长期无病生存率仅有25％（CullisJOetal.,1992）。由于DLI、伊马替尼及IFN的优秀疗效，CML二次移植很少。七、儿童CML移植儿童CML患者长期服用伊玛替尼的副作用尚不明确。已证实伊马替尼影响成骨细胞及破骨细胞的分化及活性而影响骨代谢，钙及活化维生素D水平降低导致低磷酸血症(Bermanetal.,2006;Dewaretal.,2006)。儿童CMLHSCT的结果与多中心青年成人的结果接近，生存率在60%~75%。EBMT的危险评分同样适用于儿童CML(Passwegetal.,2004)。EBMT的数据显示CML-CP进行HSCT3年OS及LFS分别为66%及55%（n=314）。156例CML-CP1进行同胞相合移植3年OS及LFS分别为75%及63%。97例CML-CP1非血缘移植的3年OS及LFS分别为65%及56%(Cwynarskietal.,2003)。北京市道培医院2001年1月至2009年12月进行异基因造血干细胞移植的24例儿童CML，第一次慢性期14例，第二次慢性期2例，加速期1例，急变期7例。同胞相合5例，半相同移植14例，非血缘移植5例。5年总生存率75％（孙媛等，2010）。儿童CML移植的最重要影响因素也是移植前疾病分期。一项前瞻性的CML-paedI从1995年到2004年进行的儿童CML-CP1，移植前应用羟基脲±IFN，同胞相合移植在诊断6个月内进行移植，非血缘移植在1年内进行。同胞相合移植5年生存率87%，全相合非血缘移植52%，部分相合非血缘移植45%(Suttorp,2008)。进展期CML患者进行HSCT的结果比慢性期差得多。CML-AP期进行HSCT的3年总生存率30%(Cwynarskietal.,2003)。由于移植前疾病分期是最重要的预后因素，进展期儿童CML在移植前应尽可能通过治疗使疾病回到第二次慢性期。如果疾病进展之前没有伊马替尼，伊马替尼是首选药物，对于应用伊马替尼治疗过程中出现疾病进展的患者，可以考虑联合化疗但由于进展期患者对伊马替尼的疗效不持久，对于已经回到CP2的患者应该尽早进行HSCT。CIBMTR一项关于儿童及青少年患者（8-20岁）的研究提示，对于急性白血病患者而言，外周血造血干细胞（PBSC）移植相关死亡率高，而复发率没有改善，(Eapenetal.,2004)。基于长期随访的结果，对于CML-CP患者，骨髓移植比PBSC移植的长期生存质量好。同样对于儿童及青少年CML-CP患者，不主张单纯PBSC移植，移植物可采用骨髓或者骨髓联合PBSC。参考文献孙媛等.2010.造血干细胞移植治疗儿童慢性髓性白血病.儿童血液学年会.口头报告.王峰蓉等，2003，中华器官移植杂志，24（4）：217.王建祥等,2010,中国15家医院慢性粒细胞白血病发病情况及目前诊断治疗模式调查分析,30：721－5.赵艳丽等，2008,同胞相合异基因造血干细胞移植治疗49例慢性期慢性髓性白血病。第五届中国肿瘤学术大会口头报告。StemCellTrialists'CollaborativeGroup.2005.Allogeneicperipheralbloodstem-cellcomparedwithbonemarrowtransplantationinthemanagementofhematologicmalignancies:anindividualpatientdatameta-analysisofninerandomizedtrials.JClinOncol.23(22):5074-87.AlyeaEP,CanningC,NeubergD,etal.2004.CD8+celldepletionofdonorlymphocyteinfusionsusingcd8monoclonalantibody-coatedhigh-densitymicroparticles(CD8-HDM)afterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:apilotstudy.BoneMarrowTransplant.34(2):123–8.AnderliniP,etal.2004.Imatinibmesylateadministrationinthefirst100daysafterstemcelltransplantation.Biol.BloodMarrowTransplant.10(12):883–4.ArceseW,MauroFR,AlimenaG,LoCF,DeCuiaMR,ScrenciMetal.InterferontherapyforPh1positiveCMLpatientsrelapsingafterTcell-depletedallogeneicbonemarrowtransplantation.BoneMarrowTransplant.1990;5(5):309–15.AroraM,etal，2009，HLA-identicalsiblingcomparedwith8/8matchedandmismatchedunrelateddonorbonemarrowtransplantforchronic-phasechronicmyeloidleukemia.JClinOncol.10:1644-52.BermanE,NicolaidesM,MakiRG,etal.2006.Alteredboneandmineralmetabolisminpatientsreceivingimatinibmesylate.NEnglJMed.354(19):2006-13.CarpenterPA,etal.2007.Prophylacticadministrationofimatinibafterhematopoieticcelltransplantationforhigh-riskPhiladelphiachromosome-positiveleukemia.Blood.109:2791–3.CliftR.A.,etal1994.Long-TermFollow-upofaRandomizedStudyComparingCyclophosphamideandTotalBodyIrradiationWithBusulfanandCyclophosphamideforPatientsReceivingAllogeneicMarrowTransplantsDuringChr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