轻度认知功能障碍

轻度认知功能障碍第一页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

人口的老龄化，老年性痴呆(Alzheimerdisease，AD)的发病呈现出较快的增长趋势。60岁以上的人群中，痴呆的发病率为1%，65以上为8%，85以上为20%。65以后的AD病人多于心血管病人。其中FAD为5%，SAD为95%。对AD的防治，成为社会发展的需要。中晚期AD的治疗效果不佳，研究的注意力已经开始转向早期诊断和早期干预。轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairmentMCl)，一种发生在老年人群中的综合征，常是AD发病的预警信号。对MCI进行深入研究，有希望发现和筛选出AD高危人群，提供一个最佳的治疗时间窗，预防或推迟AD的发生。第二页，共五十七页，编辑于2023年，星期五一、认知概念

认知(cognition)一般是指认识活动或认识过程．即个体对“感觉信号的接受、检测、转换、简约、合成、编码、储存、提取、重建、概念形成、判断和问题解决等信息加工的过程”。认知概念有广义和狭义之分，广义的概念就是应用信息加工处理的理论将人的认知看成是一个过程，即包括，①接受和评估信息的过程；②产生应对和处理问题方法的过程；③预测和估计结果的过程。而狭义的认知就是指认识。第三页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

广义的认知概念:包括了传统心理学中的多种心理活动，如感觉、知觉、注意、记忆等与认知的接受过程密切相关：智能、思维、情感和性格等与认知的应对、处理和结果预测等过程相关。因此认知障碍可产生失认症、忽视综合症、体象障碍、记忆障碍、智力障碍等。

第四页，共五十七页，编辑于2023年，星期五二、MCI的概念和诊断标准最早由Kral于1962年提出良性老年健忘症(BSF)，主要症状有近事遗忘和情节回忆不能，对自己的记忆问题一般有自知力，常常伴有抑郁。这一概念缺乏神经心理评价标准，现已较少应用：第五页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

1986年，Crook提出了与年龄相关的记忆损害(AAMl)概念，主要指主诉为记忆下降的老年人，经记忆测试证实，且与年轻成人的均数相比至少有1个标准差的下降。随后的研究表明，由于这一标准完全依赖于记忆检查(如韦氏记忆量表等)，以至90%以上的正常老年人被诊断为AAMI，换言之，诊断被泛化了，因此实用价值较小。AAMI概念最大的缺点是记忆评测以年轻成人为标准，诊断人群过于扩大。同时AAMI与AD关系不够密切，无助于发现最需要早期干预的个体。

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1999年，Perterson发表论文描述了MCI的临床特征，其提出的MCI诊断标准，则弥补了这些不足。MCI是目前广为接受的概念，特指有轻度记忆或认知损害但没有达到痴呆的老年人，其病因不能由己经认识到的神经或精神疾病解释，其发病与患者当时神经精神及内科疾患无关。第七页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

MCI的诊断标准：①主诉记忆障碍，而且有知情者证实：②总体认知功能正常，但可有某一认知方面的变化：③日生活能力正常；量表评价总体衰退量表(GDS)=2或3；临床痴呆量表(CDR)=0.5，记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5SD以下，且精神状态量表（MMSE）至少24分或Mattis痴呆评价表(DRS)至少123分；④可能影响社会活动、人际交往、工作能力和家庭生活；⑤不够痴呆诊断标准⑥排除痴呆和其他可引起脑功能障碍的内科或精神心理状态。从临床上看，MCI的记忆损害与早期AD很相似，如果患者表现为延时记忆障碍而且不被语义线索所改善，其他认知功能相对保留，则可考虑诊断MCI。第八页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

MCI患病率，由于分类和诊断标准的差别而有所不同，Koivisto报道在60-78岁中为53.8%，Schroder报道在60—64岁中为13.5%。第九页，共五十七页，编辑于2023年，星期五MIC分型遗忘型(Ⅰ型)

记忆障碍为主，易发展为AD多个认知领域轻度损伤(Ⅱ型)

如计算、语言等，易发展为AD、VD？、正常单个非记忆性领域损伤(Ⅲ型)

易发展为AD、VD或PD、PPA、LBD、FTD第十页，共五十七页，编辑于2023年，星期五遗忘型诊断标准

记忆障碍有人证实记忆障碍大于年龄和教育匹配对照组认知功能保留非痴呆向AD的转化率10～15%/年，对照组为1～2%，6年内转化率为80%。第十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期五MCI的非均一性稳定型不发展波动型时好转时加重进展型易发展为痴呆或其它类型痴呆第十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期五三、MCI与正常脑老化性记忆下降的区别正常老年人随着年龄的增长，客观上都发生脑老化，必然存在着或多或少的记忆力下降，但达不到MCI的程度。区别正常脑老化性记忆力下降和MCI，对于及时治疗和判断预后具有十分重要意义。第十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

正常脑老化性记忆下降常常有如下特点：①记忆力虽下降，但经提示仍能部分或全部回忆；②认知功能基本正常：③仍能学习和掌握新知识；④基本不影响社会活动、人际交往、工作能力和家庭生活；⑤记忆或认知量表评分基本在正常范围或正常低限；⑥神经影像有老年脑表现，即脑室、脑池的轻度扩大和脑沟轻度增宽，多为两侧对称，可同时伴大脑半球纵裂前部及小脑扁桃体周围蛛网膜下腔扩大。第十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

MCI和正常脑老化性记忆下降有所不同可归结为以下几点：①记忆力下降，虽经提示回忆仍有困难；②可有认知方面的变化，但不够痴呆标准：③学习和掌握新知识有困难；④可能影响社会活动、人际交往、工作能力和家庭生活；⑤记忆或认知神经心理量表评分可低于同年龄和同教育程度者；神经影像可有严重于脑老化的某些部位(如海马结构、海马旁结构)的萎缩。第十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

利用神经影像和功能神经影像，测定内嗅区皮层葡萄糖代谢率和海马结构容积能精确区分正常老人和MCI者。磁共振波谱(MRS)可无创检测活体内化学成分。N-乙酰天冬门氨酸(NAA)是神经元特有的物质并均匀分布于全脑，被认为是神经元的标志物，而肌醇(MI)为神经胶质的标志物，其水平提高被认为是胶质增生的指标，MCI和AD患者NAA水平明显下降，MI水平则升高，灰质的NAA／MI比率可鉴别MCI与正常脑老化。两者区分的主要意义在于：脑老化性记忆下降是一个正常的老化过程，不需要特殊治疗。而一旦诊断为MCI，则需要追踪观察和必要干预。第十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期五四、MCI与早期人AD的区别从临床角度来说，MCI虽有记忆损害，但对日常生活能力的影响较小，也不够痴呆诊断标准。早期AD则不同，一般具备以下几个方面：①年龄大多在55岁以上；②符合阿尔茨海默病诊断标准；③发病时间较短，病史常常不超过两年；④能够独立生活。第十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

从病理方面来看，MCI和早期AD有明显的不同。在区别MCI和早期AD时，神经元丧失较神经元纤维缠结更有意义：海马—海马周围结构，尤其是内嗅区皮质有无大量的神经元坏死可能反映了AD与MCI之间的主要区别：MCI患者的Meynen基底核区胆碱能神经元无减少，而早期AD减少15.0%以上。第十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

应用MRI定量技术来测定海马—海马周围脑容积对于区别正常老化、MCI和早期AD很有价值。正常老化海马容积随年龄增加而下降，约为1.5—6.0%，海马头部尤为明显。MCI海马容积则呈明显下降，大约为14.0%左右,严格的MRI定量测量海马萎缩，可预测MCI转化为AD：海马结构越小，AD转化率越高。而且，萎缩评分的预测价值独立于其他因素。海马定量测量有助于预测MCI是否发展，有助于AD的早期诊断。第十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

AD的海马—海马周围结构的容积与对照组比较呈一致性降低，即使是在很轻的AD者也如此，平均海马容积低于对照组均值1.8个标准差，97.0%的患者海马容积低于正常者50.0%。另外，海马萎缩的严重程度及其容积的年改变率约是正常对照组的2.5倍。第二十页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

从功能性神经影像来看，正常老化表现为轻度对称性血流和代谢下降。MCI则主要为顶叶血流或代谢轻度减低，并存在着两侧半球的不对称性。AD可见明显的区域性低灌注或低代谢，颞顶改变是最为敏感和特异的指标。第二十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期五五、MCI的心理认知改变心理认知检测方法长期以来用于早期AD的识别。

1.早期AD患者中突出特点是记忆功能减退。AD患者最早缓慢出现获取新信息能力减退，如对其记忆功能进行临床认知心理评价时可发现AD者词语和非词语的回忆和再认能力均受损。第二十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

2.临床前AD患者中的语言序列学习和记忆任务的缺陷。这些方法包括故事复述，词表学习及语言配对相关任务。在随访进展为AD中发现,序列记忆缺陷先于视觉记忆减退，而后者又先于全面认知功能检查报告，其像轻度AD患者一样有语言序列记忆受损表现，但在评价其他认知领域中与正常老年对照组相同。Petersen等人研究发现，诊断为MCI后4年中发展为AD者，语言记忆是最初受累的。

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在AD早期即有执行功能异常。MCI患者的空间结构和连线测验成绩较差，很难完成与执行功能有关的空间结构测验和连线测验，通过对MCI认知功能的研究，可推测听觉词汇学习、词汇流畅性、分类、小标记、视觉推理、连线和空间结构测验可能对AD的早期诊断比较敏感，此类测验反映的认知功能改变具有早期诊断价值。

第二十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期五神经心理量表对MCI的意义必要工具预测功能要防止单纯依赖、要临床判断CDR0.5可见于早期AD或MCIGDS2可见于正常或MCI3可见于早期AD或MCI第二十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期五六.MCI的神经影像改变

核磁共振(MRl)技术可以清晰的显示脑萎缩，脑室扩大等脑大体结构的变化，特别有报告指出海马结构的实际大小与活体神经影像相关，神经影像测定是否存在海马结构的萎缩可反映出实际组织学损伤及神经元丢失。第二十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

Convit等人1995年研究发现伴有轻度认知损伤的非痴呆老年人，脑组织结构的萎缩主要限于海马。第二十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

DeLeon在1997年应用神经影像对130例正常老年人、72例MCI患者的海马结构进行研究，结果发现从MCI至重度AD海马萎缩的发生率分别为76％，84％以及96％，且与年龄无关。研究结果还发现老年人中海马萎缩与延迟回忆成绩有一定相关性。第二十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

Jack等人曾严格测定80例MCI患者的海马萎缩程度，在群体水平预测MCI转化为AD的可能性，报告显示海马结构越小，AD转化率越高，而且其萎缩评分的预测价值独立于其他因素如神经心理测量评分或APOE-4基因表型。

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PET已发现双侧颞顶叶对称性代谢减退对早期AD诊断有参考价值，血流或代谢的改变模式与认知损害的模式相关。在MCI患者中，血流或代谢减低的相关指标，特别是出现两半球不对称性，对APOE-4基因携带者更有意义，预测此后有可能出现痴呆。

第三十页，共五十七页，编辑于2023年，星期五七，MCI的神经病理改变

AD的神经病理改变为大脑皮层、海马等部位广泛出现老年斑，神经元纤维缠结及神经元脱失，但上述改变亦可见于正常老龄脑。第三十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

近来研究表明，正常老年人和AD患者相比，海马及海马旁区域的神经元缺失部位不同。在非痴呆老龄脑，下脚出现神经元脱失，而海马其它部位很少受累，内嗅区皮质不受累；

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在AD患者中，海马CA1区，内嗅区皮层的置Ⅱ、Ⅳ层，可见严重神经元脱失，即使轻症AD患者，Ⅳ层神经元亦可丧失50%。Ⅱ层及Ⅳ层神经元对变性损伤十分敏感，Ⅱ层是最早出现神经元纤维缠结，并有神经细胞脱失，在重度痴呆患者Ⅱ层神经细胞总数可减少90%，Ⅳ层减少70%，但无痴呆老年人该区域不受累。第三十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

在MCI患者中，内嗅区皮质较对照者内嗅区皮质神经细胞少32%，而Ⅱ层神经细胞丢失可达60%。Meynert核团为重要的胆碱能神经元核团，常常在AD患者中受损，最近研究表明，MCI病人的Meynert核团亦可出现神经元减少，故MCI患者的神经病理改变介于正常老龄与AD之间。第三十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期五八.MCI的神经生物学指标及分子生物学研究

寻找有诊断价值的生物学指标一直是AD临床基础研究的重要目标。近年脑脊液中Tau蛋白及Aβ1-42二项指标受到重视.

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目前认为AD患者早期即有Tau水平增高，此后保持稳定，与痴呆严重程度无关，可敏感、特异的区分AD与正常老年人。而AD患者早期Aβ1-42水平增高，随疾病进展而下降，故联合测定Tau及Aβ1-42有助于AD的早期诊断。

第三十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

Alexander报告了17位MCI患者的Tau及Aβ1-42随访结果，发现11位高Tau患者中9位转为痴呆，6位低Tau患者5位保持稳定；11位低Aβ1-42患者中8位转为疾呆，而6位高Aβ1-42患者中4位保持稳定。上述结果表明脑脊液Tau及Aβ1-42项指标检测在MCI患者进展预测方面有一定帮助。

第三十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

MCI患者中APOE-4基因携带者进展为AD的危险性增加。目前认为APOE-4基因是MCI进展为AD的重要预测因子。第三十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期五九、轻度认知功能障碍的预后在最初症状出现后，哪个MCI患者最有可能在限定的时间内(如5年后)成为AD以及是否可能对此进行划分。许多研究尝试发现MCI的预测性标志物，这些研究大多对小样本的患者进行有限时间的跟踪调查。第三十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期五Daly和同事研究了通过波士顿媒体筛选出的123例患者，所有患者均符合CDR0.5，并表现出不同程度的记忆丧失。在3年的追踪调查后，仅有19%发展成痴呆，2%是由卒中而发展的，5%的患者恢复正常。依据CDR分值对认知障碍严重程度进行分级的级别在很大程度上预测了发展为AD的危险几率。最轻度者中有4%，较严重记忆丧失者中有67%的患者发展为AD。但是CDR的得出是很耗时的，临床医师至少要花60-90分钟，而且使用起来也很复杂，以至于它仍然局限于在研究项目中使用。第四十页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

对神经精神学和认知学测量进行评估，以判定他们的预测能力。似乎在诊断为AD前至少会出现两年时间的认知衰退。目前尚不清楚认知学测试是否有足够的说服力，以用于单个患者水平，而不是用于大样本的患者群体。同时，抱怨表现出完全认知障碍的MCI患者，会有阶段性的记忆缺失，他们是易转化为AD高危人群。第四十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

对时间概念比较迷惑的MCI患者，或者那些对画图有困难的患者，更易于发展为AD。实际上，其他任何可以定量的异常行均提示MCI发展为痴呆的危险。

延时词语回忆测试和执行功能是预测方面最具分辨力的测试方法。但这些测试还不足以精确地预测单个的MCI病例的后续发展。

第四十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

APOE基因型对于患AD的危险性和形成认知衰退危险的影响。APOE-4基因型是非痴呆性认知障碍的重要危险因素。在认知障碍的老年人中存在APOE-4时，3年中发生记忆力衰退的几率更高，APOE-4基因型似乎对衰退程度没有影响。第四十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

在McGilt大学里对90名遗忘的MCI患者跟踪3-5年的研究中，APOE-4并不能成为一个有用的预测指标,那些缺少APOE-4等位基因的人与其他人发展为早老性痴呆的结论几率相似。第四十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

最近的研究将高半胱氨酸的水平作为另一个生物危险因素进行研究，但这项研究有待进一步证实。低密度脂蛋白的高水平或低密度脂蛋白／高密度脂蛋白的高比值都伴随着随后诊断为早老性痴呆的更高危险性。第四十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

在健康的老年男性和女性中，发现炎症的血清标志物如白介素6也与认知衰退有联系。这些生化指标单独或全用于判断个体的预后可靠程度还有待进一步阐明。

第四十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

在磁共振成像扫描中，海马体积的正规测定、总体积和海马体积的变化率在预测发展为早老性痴呆方面是有力的工具。在内嗅区皮层的早期变化都可以用正电子发射体层摄影术来发现。这些技术的应用在预测早老性能呆方面很有用，即使认识上还很正常时就可进行预测，虽然对于标准单光子发射计算的机体层脑部成像进行视觉判断不能进行预测，但对图像进行复杂的定量可以相当精确地进行预测。第四十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

用磁共振光谱学预测MCI患者出现早老性痴呆的报道很有希望解决预测方面的问题。在完成注意任务和在完成记忆任务时使用FMRI．(功能性磁共振成像)，可以在MCI患者中检查到正电子发射体层摄影术激活区的变化模式。这些技术将大大加强预测的准确性。影像学在今后将成为一个提供有用指标的诊断探索活跃领域。其他如嗅觉测试，血红素氧化酶，以及CSF-r和Aβ-2等。第四十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

在MCI中，相当比例可演化为痴呆，包括老年性痴呆、血管性痴呆以及混合性痴呆，但以老年性痴呆为主。近期欧美的几个研究表明，其演化率为每年12.0%左右，较普通人群中痴呆发生率约高10倍。因此，MCI患者存在着发生痴呆的较高危险性，有理由认为大量的MCI患者处于AD的临床前期。而且，研究提示10.0～15.0%MCI患者在1年内，23.0%在2年内，34.0%在3年内，50.0%在4年内可进展为AD。如果能早期筛选出MCI患者，并成功进行预防性干预，其学术意义和社会经济效益不可估量。

第四十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期五

目前尚无足够长期的纵向研究来观察5年或10年中是否所有MCI或绝大多数MCI患者都将转化为痴呆。如果能对此研究，MCI和AD的关系将会被更进一步