对抗生素耐药性的思考课件

主要内容抗生素的发展历程抗生素在中国的使用现状耐药性产生的机理耐药性的解决办法警示与思考抗生素的发展历程很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素。抗生素由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤（antineoplastic)抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。抗生素的发现1929年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗生素--青霉素。在第二次世界大战期间弗莱明和另外两位科学家经过艰苦的努力，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的物资药品。因为在战争期间，防止战伤感染的药品是十分重要的战略物资。所以，美国把青霉素的研制放在同研制原子弹同等重要的地位。1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学家朱继明，也从长霉的皮革上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。从那时到现在，过去了半个多世纪，科学家已经发现了近万种抗生素。不过它们之中的绝大多数毒性太大，适合作为治疗人类或牲畜传染病的药品还不到百种。后来人们发现，抗生素并不是都能抑制微生物生长，有些是能够抑制寄生虫的，有的能够除草，有的可以用来治疗心血管病，还有的可以抑制人体的免疫反应，可以用在器官移植手术中。在20世纪90年代以后，科学家们把抗生素的范围扩大了，给了一个机关报的名称，叫做生物药物素。1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。

1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。

1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。

1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。

1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。

1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。

1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。

1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。

1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。抗生素在中国的使用现状中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)

中国74%美英22%~25%我国每年有20万人死于药品不良反应，其中有40%死于抗生素滥用抗生素滥用的危害

一个方面是引起细菌耐药，细菌耐药产生的速度远远快于我们新药开发的速度。长此以往，我们可能会退回到七、八十年代以前的状态，没有抗生素使用，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁第二个方面，抗生素也是药物，进入人体以后发挥治疗效果的同时也会引起很多的不良反应。用的药物越多，引起不良反应的机会越高

抗生素的滥用导致胎儿畸形，残害儿童的身体器官，使儿童体内的正常菌群遭到破坏，细菌耐药性增强，机体抵抗力下降而引起二重感染。“治病药”“致病药”第一，国家的研究能力、原创能力不强，药品以仿制为主，众多的药厂都在生产抗生素第二，同一种抗生素有上百家的药厂家生产，这样市场销售就可能存在恶性竞争，这种竞争会导致抗生素不合理使用的情况出现第三，医学发展专业分工越来越细，每个医生都有自己专业方面的问题，抗生素是常用药专业性不如本专业那么强，这样就会存在误用或者滥用的情况抗生素滥用原因第四，患者和患者家属习惯性服用抗生素治病“三素一汤”

第五，处方药可随意购买第六，抗生素在畜牧业的大量使用2011年世界卫生日主题：抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用！耐药性产生机理耐药性的发展耐药性的存在并不是自抗生素大量使用后才开始的。他也是依照物种之间互相对抗求生存的法则，既然某霉菌能分泌抗生物如盘尼西林来消灭某细菌，那么该细菌若没有对抗之方法岂不就灭种了。所以该细菌自古以来便发展出对抗抗生素的方法，或是改变其细胞壁，或是产生抗生素分解？所以耐药性是物竞天择的结果，自古即有。然而自发现抗生素以后至今之大量使用抗生素，却使得只有对抗生素产生抵抗力的细菌能够存活下来，于是具有抗药性的病菌就越来越多，人类用来对抗病菌的武器“抗生素”有效的也就愈来愈少。虽然仍有新药在研发，细菌发展抗药性的速度却不下于人们发明新药的速度。所以有人悲观的预期“后抗生素时代”--抗生素无效的时代就要来临了。耐药性定义耐药性（ResistancetoDrug）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。耐药性机理(1)改变细菌胞浆膜通透性

细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用;绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔，或外膜非特异性通道功能改变，引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药;细菌对四环素耐药主要由于所带的耐药质粒可诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入;革兰阴性杆菌对氨基甙类耐药除产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改变，使药物不易渗透至细菌体内。耐药性机理(2)产生灭活酶灭活酶有两种，一是水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素。该酶可由染色体或质粒介导，某些酶的产生为体质性(组构酶);某些则可经诱导产生(诱导酶)。二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶，如乙酰转移酶作用于NH2基上，磷酸转移酶及核苷转移酶作用于OH基上。上述酶位于胞浆膜外间隙，氨基甙类被上述酶钝化后，不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。耐药性机理(3)细菌体内靶位结构的改变

链霉素耐药菌株的细菌核蛋白体30s亚基上链霉素作用靶位P10蛋白质发生改变;林可霉素和红霉素的耐药性，系细菌核蛋白体23s亚基上的靶位蛋白质发生改变，使药物不能与细菌结合所致。某些淋球菌对青霉素G耐药，以及金黄色葡萄球菌对甲氧苯青霉素耐药，乃因经突变引起的青霉素结合蛋白改变，使药物不易与之结合。这种耐药菌株往往对其他青霉素和头孢菌素类也都耐药。耐药基因传递与超级细菌诞生词条导读——后抗生素时代所谓后抗生素时代，是指当今有越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，严重威胁了人来的生存和健康，全球将面临药品无效，好像有回到了以前没有抗生素的时代一样。抗生素与细菌的不断抗衡引起了世人从微生态的角度来看待疾病，由微生物与宿主和环境的互动关系考虑，进而转向到微生物的防止方法上来解决疾病。这就进入了后抗生素时代。后抗生素时代，人来利用微生态制剂调整人体微生态的平衡达到治病目的。这样就克服了应用抗生素所产生的菌群失调，耐药性菌株的增殖，以及药物的不良反应！它是从万病之源－－－－微生态的环境平衡的角度解决问题。通过微生态制剂，让人体内的有益菌抗衡有害菌，解决有害菌给人体造成的伤害，而不是像抗生素把所有的菌群都杀死来解决有害菌给人造成的伤害！耐药性产生的因素及预防措施耐药性多由人为因素诱发而加快:诸如药物配伍的不合理使用,处方中过量使用或滥用抗生素是细菌产生耐药性的重要诱因;另外,滥用抗生素饲喂家禽、家畜和水产养殖对象,为提高农业产量和净化环境而大量施用的杀虫剂、除草剂,以及食品中添加的防腐剂和抗菌剂等,均可诱发和助长细菌耐药性的产生。开发新药是解决耐药问题的有效方法

主要有:1利用抗生素特定的酶抑制剂克服酶介导的抗药性来开发新药;2根据细菌利用外排泵系统来产生耐药性的特点,可以研发细菌主动外排泵抑制剂;3针对细菌通过改变膜通透性产生耐药性的机制,研发用于破坏膜的通透性,使抗生素可以顺利到达细菌的靶部位的药物,如抗菌多肽类药物;4对现有化合物进行结构改造,使一种或几种耐药酶失活,也是新药开发的一个重要途径。通过药敏试验选择合理的最有效的药物临床上应用抗生素之前,尽可能通过药敏试验对患者感染的病原体做出病原学检查,根据试验结果暂停应用耐药性强的抗生素、选用适宜的抗菌谱窄的抗菌药物、减少和避免不必要的抗菌药物联合应用。合理使用抗生素根据抗生素在体内的代谢特点和其他理化性质确定合理的给药方案。首先是给药时机的选择,如针对β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性杀菌的特点,可确定具体的给药时间间隔以获得有效血药浓度。可以采用抗生素轮流替用,使细菌在一定时间内与一部分抗生素