SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识

SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识背景免疫治疗引领了肿瘤治疗的变革。最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T细胞的免疫检查点单克隆抗体。目前有6个免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)已经被美国FDA批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤。Ipilimumab是人源化的IgG1单克隆抗体，可以阻断能活化T细胞的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-antigen-4,CTLA-4)信号，是最早获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤的ICIs。Pembrolizumab和nivolumab都是工程化的IgG4单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath1,PD-1)信号来调节T细胞活性。2014年，这两种抗体被FDA批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤，随后适应症被扩展到其他类型肿瘤。最近FDA批准pembrolizumab和nivolumab用于错配修复基因表达缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)或高度微卫星不稳定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI-H)的化疗后病情进展肿瘤患者。这是FDA第一次依据生物标志物来批准药物适应症，而不是通过肿瘤组织类型来决定。PD-1抑制剂的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)可以忽略不计，因此不会对T细胞活化产生负面影响。2015年，nivolumab获批用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)，随后ipilimumab和nivolumab获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。最近，FDA又批准了另外三个ICIs，包括atezolizumab、durvalumab和avelumab，他们都是程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗体。其中，atezolizumab和durvalumab都是工程化的IgG1单克隆抗体，其Fc段进行了修饰以避免ADCC作用。相对而言，avelumab包含了具有完整ADCC作用的野生型IgG1结构。自2016年5月以来，atezolizumab和durvalumab被FDA批准用于治疗晚期NSCLC和尿路上皮癌，avelumab被FDA批准用于治疗Merkel细胞癌和尿路上皮癌。免疫相关的毒性(immune-relatedadverseevents,irAEs)是免疫系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。研究显示，接受单药ICIs治疗的患者，90%会出现不同程度的irAEs。荟萃分析的数据显示，单药ipilimumab导致的总体irAEs发生率小于75%。在III期临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂irAEs发生率小于30%。其中高达43%的患者接受ipilimumab治疗后会出现3级以上的严重irAEs，但在接受PD-1/PD-L1抑制剂的人群中，严重irAEs发生率不到20%。Ipilimumab和pembrolizumab导致的irAEs是剂量依赖性的剂量越高毒性越大，但用于辅助治疗和姑息治疗产生的副反应程度不同。定义毒副反应的严重程度并没有规律可循，因为即使产生的病理机制相同，病人的临床症状和体征也会有差别，这使得我们很难根据临床试验获取准确的irAEs发生率和流行病学数据。即使如此，大多数ICIs单药治疗导致的irAEs在不同瘤种的表现相似;它们的发生与炎症反应有关，特别是CD8+T细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效应相重叠。然而，irAEs的发病机理还不清楚，其他类型的炎性细胞，如Th17可能参与其中。不同的ICIs产生的毒性的机制也有不同，这可能最终影响irAEs发生的严重程度、持续时间和临床管理。在某些情况下，持续缓解的患者更容易发生irAEs，但这种相关性还没有得到确认。随着越来越多的患者接受免疫治疗，irAEs发生的特征和范围逐渐被大家熟知，许多新的、严重的毒相继被报道。皮肤、肠道、内分泌器官、肺和骨骼肌组织受累比较普遍，而心脏、肝脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见（图1）。即使大多数的irAEs为轻到中度，文献也报道了少见的、严重的irAEs,包括严重性肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的I型糖尿病，其中2%的患者会出现死亡。危及生命的irAEs虽然少见，但可能会与常见的临床表现相混淆。因此社区和肿瘤专业的工作人员有必要进行相关的培训，以□高对紧急不良事件的认识和处理能力。与化疗所致的毒性不同，irAEs是一种延迟性反应，持续时间较长，部分归因于药物的药效动力学的不同。此外，irAEs与药物的剂量/暴露的相关性需要进一步确证。因此，临床医生必须对某些情况保持警惕，例如irAEs的不同临床表现以及延迟性的irAEs，因为有时停药数月甚至数年后不良反应才表现出来。尽管如此，临床医生可以考虑一些侵袭性的或高花费的诊断性检测，以协助irAEs的临床管理。表1列举了一些应用ICI治疗前的推荐检测项目。有效管理irAEs需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂进行及时干预。熟悉irAEs的专科医生、护士、药剂师应该早期介入。出现3-4级irAEs的患者，如果对治疗无反应，或需要做紧急检查和处理危及生命的并发症，常常需要住院治疗。对任何患者，免疫治疗前进行irAEs宣教是一项非常重要的前期工作。另外，临床医生之间及时分享成功处理irAEs的宝贵经验也十分重要。医生应该及时判断短期使用肾上腺皮质激素造成的不良反应，例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压。如果长期使用肾上腺糖皮质激素，患者发生骨质疏松、糖尿病的风险明显增加，应口服维生素D和补钙，在某些情况下可预防性使用抗生素。然而，应用抗生素与ICIs疗效间的关系目前尚未完全证实，接受ICIs治疗的患者究竟是否可以预防性使用抗生素也不清楚。对于激素抵抗型的患者，或者必须使用激素治疗的患者，必须与专科医生间相互合作。必要时，可能需要应用其他免疫调节剂包括英夫利昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂(tumornecrosisfactorinhibitors,TNFi)、霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、注射用免疫球蛋白、血浆置换术。然而，除了TNFi用于治疗结肠炎外，其他的免疫抑制治疗并未通过大样本量的患者来证实。回顾性的研究显示，应用肾上腺糖皮质激素处理irAEs并未降低免疫治疗的效果。然而，由于混杂因素的存在，rAEs与使用免疫抑制剂效果间的关系,irAEs与个体患者免疫治疗疗效间的关系尚未阐明。其他免疫抑制剂对ICIs疗效的影响更缺乏足够的研究证据。目前，随着医生、护士及患者清楚的认识到免疫治疗包括联合免疫治疗的获益，需要一个指南来指导他们识别、报告及管理在免疫治疗过程中出现的irAEs。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见毒副作用术语评定标准(CTCAE)》对毒副作用的术语和严重程度进行了界定，其目的是对AE报告的流程标准化。然而，使用CTCAE或《药事管理的标准医学术语集(MedDRA)》来界定irAEs存在局限性。重要的是，使用CTCAE分级来报告会低估或高估irAEs出现的几率与严重程度。在某些情况下，CTCAE标准很难应用于评价类风湿性irAEs，因为不能准确记录irAEs的严重程度和对机体的影响，特别是在irAEs缓慢出现的情况下。因此，在制定下一版CTCAE或MedDRA的时候，专家团队应该充分考虑它们的缺点，从而改进和简化AE报告的流程。同样，FDA批准的免疫检查点抑制剂只标注了来自临床试验的数据;临床医生应该采取多学科讨论，广泛征求意见，从而有效管理器官特异性的毒性。鉴于此，美国肿瘤免疫治疗学会(TheSocietyforImmunotherapyofCancer,SITC)成立了一个多学科毒性管理工作组，供使用ICIs后的irAEs管理建议,直至临床出现足够的证据来指导临床决策。本文代表了“多学科毒性管理工作组”近期在标准化毒性管理方面所做的工作。这些工作是多学科专家在各自领域的一致性建议;由于免疫治疗常常需要高度个体化，一致性建议并不能完全代替最佳的临床判断或个体化的药物管理决策。启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价和检查治疗前常规筛查病史＞详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史＞肠道功能的基线评估(如肠蠕动能力、便秘情况)外周血分析ACBC＞CMP»TSHaHbAlca游离T4»总CK》感染性疾病筛查:HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原(p24)aA血脂分析皮肤科查体A皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查A基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度aECGa肌钙蛋白I或T值:基线水平及连续6周的测量值b对有器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查A早上8点皮质醇水平A早上8点ACTH水平A脑钠肽(BNP)或氮末端B型脑钠肽前体(NTpro-BNP)肺部检查APFTscA6MWTc特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。a如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-a抗体。b心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。c肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。ACTH,促肾上腺皮质激素;CBC,全血细胞计数;CMP,全代谢指标检查;CMV,巨细胞病毒;CK,肌酸激酶;ECG,心电图;HbA1c,糖化血红蛋白;HBsAg,乙肝表面抗原;HBsAb,乙肝表面抗体;HBcAb,乙肝核心抗体;HCAb,丙肝抗体;HIV,人类免疫缺陷病毒;PFTs,肺功能检查;TSH,促甲状腺激素;T4,甲状腺素;6MWT,六分钟步行试验。免疫检查点抑制剂的毒性管理建议涉及人体11个器官的生理系统。总的来说，根据临床出现的频率，irAEs主要分为两大类:常见和罕见毒性。常见毒性包括皮肤、胃肠、内分泌、呼吸和疾病/肌肉骨骼等器官;罕见毒性包括心血管、血液、肾脏、神经和眼。单克隆抗体常常会发生输液反应，多见于含有野生型IgG1骨架的抗体，而IgG4作为骨架的抗体发生输液反应的几率很小。每个身体系统毒性主要包括三个方面的内容:临床表现和流行病学、诊断评估及何时就诊的建议。IrAEs的管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素和其他免疫调节药物，临床上应该谨慎使用这些药物，以降低产生潜在的短期和长期并发症风险。目前尚不清楚的是，患者在接受激素治疗时，是否应该预防性使用抗生素来减少潜在获得性感染的风险。广泛来说，激素的使用如表2所示，但是治疗方案还是需要根据病人的病史、并发症、潜在的疾病状态、不良事件的类型、数量和严重性、ICI的使用情况、激素耐受的情况来进行个体化治疗。常见免疫相关毒性皮肤毒性临床表现以及流行病学从临床表现和流行病学来看，斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤的患者。使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者出现所有级别皮肤反应的发生率是30-40%，使用ipilimumab的患者接近50%。一项系统性综述报道，13-20%使用pembrolizumab或者nivolumab的患者会出现皮疹或瘙痒（所有级别）;大约有8%（全部来自于黑色素瘤）患者会出现白癜风，且与肿瘤反应相关。近期有报道患者使用抗PD-1/PD-L1治疗，发生毛发色素沉着的现象。皮肤irAEs通常发生在开始治疗几天或几周后，当然症状也可能延迟至几个月治疗后。大多数皮肤irAEs是低级别的、可控的，少数可能危及生命的剥脱性的皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS）也有报告。严重的irAEs常见于ICI联合治疗。临床上出现任何疑似严重皮肤irAEs的的患者都应该立即专科就诊。如果发生4级皮肤irAEs，SJS/TEN或DRESS综合症，应该永久中止使用免疫治疗。诊断评估:考虑到使用ICIs出现皮肤毒副反应的频率和持久性较高，对有免疫相关的皮肤疾病史患者，如牛皮癣、大疱的类天疱疮或红斑狼疮患者，治疗前的皮肤评估是必须的。非特异性斑丘疹非常常见，示使用CTCAE来对皮肤异常进行分类存在局限性。IrAEs应该尽可能分类管理，因为irAEs的管理原则针对的是不同的皮肤异常特征，这不仅仅是全身使用类固醇类免疫抑制药物的问题。治疗前患者应进行全面的皮肤和黏膜检查，并记录病变的范围和类型。表2免疫相关不良反应事件使用类固醇激素管理基本建议免疫相关不良反应分级（CTCAE/同等）激素治疗补充说明1・无反应时无需使用激素・继续免疫治疗2・如果出现症状，病人可以口服・使用激素时，继续免疫治疗•症状一旦

强的松0.5-lmg/kg/d・如果需要静脉给药，甲基强的松龙起始量0.5-1mg/kg/d・如果症状在2-3天没有改善，增加激素至2mg/kg/d・一旦症状改善＜1级AE,开始4-6星期激素维持治疗缓解＜1级并停止激素治疗时，继续免疫治疗•使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应■13・泼尼松起始量1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松龙）・如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制剂・一旦症状改善＜1级AE,开始4-6星期激素维持治疗・必要时给予支持治疗・暂停免疫治疗;如果4-6周症状仍没有改善，停止免疫疗法・考虑静脉使用激素・使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应・如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡式肺囊虫肺炎预防治疗（＞30mg强的松/等效剂量/d）4・泼尼松起始量1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松龙）・，如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制齐U，如英利昔单抗•必要时给予支持治疗护理・终止免疫疗法・持续静脉激素治疗・使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应・如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡氏肺囊虫肺炎预防治疗（＞30mg强的松/等效剂量/d）表3免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议皮肤毒性专家推荐分级CTCAE述治疗建议1斑丘疹/皮疹覆盖＜10%BSA，伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感）・继续ICI治疗・口服抗组胺药物。西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）；羟嗪10-25mgQID或睡前服用

・局部类固醇激素治疗。I型经典激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二丙酸倍他米松软膏）身体使用;V/VI型激素（阿氯米松，地奈德，氢化可的松2.5%软膏）面部使用2斑丘疹/皮疹覆盖10-30%BSA,伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感）；影响使用工具性日常生活活动・继续ICI治疗・非紧急皮肤推荐・口服抗组胺药物:西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）;羟嗪10-25mgQID或睡前服用・局部激素治疗（参考1级反应）：西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）;羟嗪10-25mgQID或睡前服用✓3斑丘疹/皮疹覆盖＞30%BSA，伴/不伴相关症状;个人自理能力受限・推迟ICI・每日皮肤病咨询・排除全身过敏反应:全血分类计数，生化全套・口服抗组胺药物:西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）;羟嗪10-25mgQID或睡前服用・全身类固醇激素治疗・强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）直至皮疹反应三1级✓瘙痒*分级表现治疗方案1轻度或局部的;局部干预表现・润肤剂以霜或软膏为主，不含香料:I型经典类固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二丙酸倍他米松软膏）身体使用;V/VI型类固醇激素（阿氯米松，地奈德，氢化可的松2.5%软膏）面部使用，同时口服抗组胺药物（如西替利嗪/克敏能10mg每日；羟嗪10-25mgQID或睡前服用2强烈或广泛;断断续续;抓后皮肤改变（如水肿、丘疹、表皮脱落、苔藓样硬化，渗出/结痂）；口服药物干预有效；影响使用工具性日常生・皮肤专科建议•I型经典类固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二丙酸倍他米松软膏）身体使用;V/VI型类固醇激素（阿氯✓

活活动米松，地奈德，氢化可的松2.5%软膏）面部使用，同时口服抗组胺药物（如西替利嗪/克敏能10mg每日；羟嗪10-25mgQID或睡前服用・口服类固醇激素・强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）至少2周逐渐停药・3强烈或广泛;持续的;个人自理能力受限或嗜睡；口服激素或免疫抑制治疗・皮肤专科建议・GABA激动剂（普瑞巴林，加巴喷丁100-300mgTID）・口服激素。强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）至少2周逐渐停药✓注释：1.4级斑丘疹/皮炎不包括在CTCAE中*该建议基于个案报道，病例系列和专家共识。根据患者的个体情况，治疗意见必须与医学肿瘤学讨论。这些疗法的影响癌症治疗的抗肿瘤免疫反应和有效性是未知的，需要进一步的研究。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）胃肠道毒性专家推荐结肠炎分级CTCAE述治疗建议1・无症状；只需临床或诊断性观察;暂无需治疗干预（1级腹泻＜=4次/天）・密切观察24-48h是否发生变化和进展・继续ICI・如果症状持续存在，检测粪便常规和血常规・急性腹泻期间清淡饮食为宜・当病人无感染征象时，止泻药物可适当使用，但不作为强烈推荐方案■2・腹痛;大便黏液或带血［2・推迟ICI参见注释

级腹泻频率4-6次/天］・门诊病人粪便和血液检测:C反应蛋白，红细胞沉降率，粪钙卫蛋白，乳铁蛋白，影像学和内窥镜检查可选・如果只有腹泻症状，观察2-3天。如果症状没有改善，使用强的松1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）；止泻药物并不推荐按使用・如果有腹泻和结肠炎症状（腹痛+/-血便），立即使用强的松1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）。如果48h内症状没有改善，增加强的松2mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）。如果患者症状改善，激素治疗超过4-6周逐渐停药当激素减量为三10mg/天，病人无明显症状（分级＜1）时，恢复ICI治疗*继续抗PD-1或抗PD-L1单克隆治疗如果使用抗-CTLA-4/抗PD-1联合免疫治疗时，只保留使用抗PD-1药物不推存ICI治疗药物减量・恢复ICI治疗时再次出现结肠炎：。分级＜2:暂时停止ICI治疗。分级＞3:永久停止ICI治疗53/43级:剧烈腹痛;大便习惯改变;需要药物干预治疗;腹膜刺激征［3级腹泻频率＞7x/天］4级:症状危及生命;需要紧急干预治疗・3级:推迟ICI;当激素减量为＜10mg/天，病人无明显症状（分级＜1）时，恢复ICI治疗。建议住院治疗・4级:永久停止ICI并且住院治疗。・血液和粪便感染检查，炎症标志物，影像学，内窥镜以及胃肠道咨询・立即静脉注射强的松1-2mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）。如果患者症状改善，参考2级患者症状改善指南・如果静脉注射激素耐受或症状没有改善，强的松2mg/kg/天（或等效剂量的

甲基强的松龙）治疗3天・考虑其他抗炎药物，如英夫利昔单抗5mg/kg，2周后如果需要再次治疗可再次给药。也可使用维多珠单抗（参见下列注释4）。建议免疫治疗前，检测全血细胞计数、生化全套、红细胞沉降率和C反应蛋白，以供基线值进行比较。尽管红细胞沉降率和C反应蛋白升高和结肠炎有关，一些保险公司可能不包括这些检测。并没有证据证明预防性使用激素（布地奈德）能够预防胃肠道irAEs[45,47].英夫利昔单抗一般1~3天内起效，但有些病人是在2周后的2次使用时获益。在使用英夫利昔单抗后，应长期口服强的松并逐渐停药。英夫利昔单抗是否会拮抗ipilimumab的抗肿瘤疗效仍未知。[103].在个案报道中，使用维多珠单抗成功治疗激素依赖的免疫相关结肠炎，说明该药能使某些患者获益。胃肠道咨询是非常有必要的，任何患者符合2级以上腹泻/结肠炎，但粪便感染指标可能为阴性。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）肝炎分级CTCAE述治疗建议1AST,ALT>ULN-3xULN;总胆红素>ULN-1.5xULN・继续ICI・生化全套或肝功能检测每周一次•如果肝酶和肝功能稳定，可减少血检频率2AST,ALT>3-<5xULN;总胆红素>1.5-<3xULN・推迟ICI・排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道梗阻、新转移或血栓形成・使用强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）并在4周逐渐停药・每周检测两次CMP・肝脏活检可选

・当激素减量至10mg/天（毒性分级＜1）可重新使用ICI3/4AST,ALT>5xULN;总胆红素>3xULN・停止ICI・每1-2天检测CMP・使用强的松1-2mg/kg/天・如果3天后耐药，考虑使用霉酚酸・如果肝酶好转，4周或以上时间逐渐减量激素・考虑肝脏活检注释：1.肝酶水平并不是CTCAE中的定义，而是来自此参考文献[104]2•如果患者发生肝转移，ICI使用的肝脏指标基线相当与2级反应。如果AST/ALT升高＞50%，持续1周，永久停止ICI。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）胃肠道毒性专家推荐垂体炎分级CTCAE述治疗建议1无症状或轻度症状;只需临床或诊断性观察;暂无需治疗・如果出现＞2级irAE，暂停ICI。直至治疗结束并有更合适的激素替代疗法✓・如果中央型肾上腺功能不全:使用生理类固醇替代疗法:氢化可的松〜10mg/m2（HC上午15mg,下午3点5mg）・定期评估（例如，第一年每3个月，之后每6个月复查）：监测临床症状和复查激素水平评估疗效（皮质醇和ACTH和/或低剂量促皮质素刺激试验）・如果中央型甲状腺功能减退:使用甲状腺激素（左旋甲状腺素片1mcg/kg）✓■2中度症状;仅需要最小剂量，局部或非侵入性治疗;限制年龄适应性使用工具性日常生活活动3严重或具有临床意义但不会立即威胁生命;需住院治疗或延长住院时间;瘫痪；个人自理能力受限4危及生命;需要紧急干预处理

・开始服用甲状腺激素后，每6-8周复查甲状腺功能，然后评估疗效（第一年每3个月，之后每6个月复查）・如果中央型性腺机能减退，考虑癌种相关，每2-3个月复查激素水平和男性行睾酮检测，女性行激素替代治疗・如果是危重/危及生命的症状:如肾上腺危象，严重头痛，视野缺失：・立即住院治疗・急性期大剂量皮质类固醇治疗（强的松1mg/kg/天）（或等计量甲基强的松龙治疗），1个月后逐渐停药・肾上腺危象应按照标准治疗指南方案进行治疗・如果为中央型甲状腺功能减退，激素治疗后，使用甲状腺素替代疗法（方案冋上）・注释:极少数情况下，行MRI检查未发现垂体缺陷，考虑可使用大剂量皮质类固醇激素来预防激素分泌障碍。*CTCAE4.0版中并无垂体炎定义。该分类是参考CTCAE中分类“内分泌失调-其他”甲状腺功能减退分级CTCAE述治疗建议—1无症状;只需临床或诊断性观察;暂无需治疗・irAEs>3级时暂停ICI・症状缓解至2级或更好时，继续使用ICI・使用标准甲状腺激素替代治疗:年轻，平素体健的患者起始剂量可达到足量（1.6mcg/kg），但对老年或有心血官疾病史的患者，剂量减量至25-50mcg・每6-8周检测血TSH和游离T4，根据结果调整用药。如果TSH高于参考值范围，增加12.5-25mcg甲状腺激素・当使用维持剂量治疗时，应每年或患者不✓2有症状;需要行甲状腺激素替代疗法;影响使用工具性日常生活活动3严重症状;个人自理能力受限;需要住院治疗4危及生命;需要紧急干预处理

适时进行一次评估甲状腺功能亢进分级CTCAE述治疗建议1无症状;只需临床或诊断性观察;暂无需治疗・irAEs＞3级时推迟ICI✓・行甲状腺机能亢进的标准治疗方案・甲状腺炎为自限性疾病，包括2个阶段：・在甲状腺功能亢进阶段:如果有症状，可使用卩受体阻滞剂（如阿替洛尔25-50mg每天，血压可，心率＜90时可滴定调整用量）。每2周密切评估症状和检测血T4情况。・如果患者出现甲状腺功能减退（游离T4/T3下降，即使TSH没有升高），使用甲状腺激素治疗。・Graves'病需要根据指南来进行治疗。2有症状;需要行甲状腺激素抑制治疗;影响使用工具性日常生活活动3严重症状;个人自理能力受限;需要住院治疗4危及生命;需要紧急干预处理■・注释：：W剂量糖皮质激素（1mg/kg/天）并非常规需要。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）1型糖尿病（CTCAE中定义高血糖不是糖尿病）分级CTCAE述治疗建议1空腹血糖〉正常参考值上限-160mg/dL（＞正常参考值上限-8.9mmol/L）・1型糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒:推迟ICI;住院治疗以及・根据指南进行规范化治疗✓・1型糖尿病不合并糖尿病酮症酸中毒：咼血糖＞3级时推迟・ICI。当患者症状恢复至1级时，使用胰岛素治疗并继续・ICI。・当患者症状恢复至1级时，根据指南使用✓2空腹血糖>160-250mg/dL(>8.9-13.9mmol/L)3空腹血糖>250-500mg/dL(>13.9-27.8mmol/L);需要住院治疗4空腹血糖>500mg/dL(>27.8

mmol/L）;危及生命胰岛素治疗并继续ICI。・指导患者饮食和改变生活方式，定期监测血糖。Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）肺部毒性专家推荐肺炎分级CTCAE述治疗方案1无症状;只需临床或诊断性观察・酌情推迟ICI・考虑咨询呼吸和感染科医生・在每周期ICI治疗前，复查影像学（至少每3周一次）。如果显示影像学缓解，不需要再做进一步的CT检查;密切随访并恢复治疗。如果显示影像学进展，将升级治疗方案。如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状・如果症状加重，治疗方案升级・每2-3天进行自我症状监控，复查血氧饱和度（可使用个人脉搏血氧计）；每周至医院复诊・如果胸部影像学异常消失，考虑继续治疗并密切随访✓2有症状;影响使用工具性日常生活活动;需要使用药物干预治疗・推迟ICI・考虑住院治疗・评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检・甲基强的松龙1mg/kg/天（静滴或口服等效剂量）o2-3天糖皮质激素/支持■✓（肺和感染性疾病）

治疗:如果症状改善＜2级，使用小剂量类固醇激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗。・如果症状和影像学缓解，药物评估后使用3症状严重;个人自理能力受限;需要吸氧・停用ICI•住院治疗；考虑ICU治疗■✓4呼衰危及生命;需要紧急干预措施（例如，插管）・评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检•静滴甲基强的松龙2mg/kg/天・2-3天糖皮质激素/支持治疗Day2-3:o如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，霉酚酸酯或丙种球蛋白o如果临床症状改善:糖皮质激素减量至1mg/kg/天并2月内逐渐停药・药物再评价：・3级:讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症状和影像学缓解・4级：停用ICI注释：对于34周使用超过20mg甲基强的松龙或等效药物剂量的患者，考虑肺抱子菌肺炎预防性抗生素使用。长期使用类固醇药物时，应补充钙和维生素Do所用2-4级肺炎患者在使用类固醇激素治疗时，也要使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。在患者考虑使用抗TNF治疗前，应行T-spot试验排除结核。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）结节病分级表现治疗方案1CTCAE中无定义・酌情推迟ICI✓✓

>2・密切随访・考虑激素治疗・推迟ICI・2级甚至更高级及以下症状,考虑皮质类固醇激素治疗::。影像学进展。持久和/或疑难肺部症状。肺功能下降：TLC下降＞10%,FVC下降＞15%;DLCO下降＞20%o同时存在肺外重要器官损害。结节病相关咼钙血症・皮质类固醇激素剂量:住院患者2级结节病或疾病更严重时，强的松1mg/kg（静脉滴注等效剂量的甲基强的松龙）。根据治疗疗效，2-4周内逐步停药注释:迄今尚无研究侧重检查点抑制剂治疗相关结节病的治疗管理。目前的诊疗建议是基于临床经验及个案报道。风湿病/骨骼肌系统閃类风湿性关节炎a分级表现治疗方案1轻度疼痛伴炎症症状（注释2）,红斑，关节肿胀（注释3）・继续ICI・止痛药：NSAIDs:口服4-6周萘普生500mg一天两次或美洛昔康7.5-15mg每日・如果NSAIDs无效，考虑使用2-4周强的松10-20mg每日・如果只有三2个关节受累，考虑关节腔内注射类固醇激素和小剂量强的松（10mg/天）。使用NSAIDs可能疗效不佳。・如果2-4周内症状没有改善，升级为2级管理治疗。・复查血类风湿因子全套（2周，4周，然后4-6周），并且进行功能评估2中度疼痛伴炎症改变，红斑，关节肿胀;影响使用工具性・酌情推迟ICI・风湿病评估是否有炎症性关节炎，是否需要✓

日常生活活动关节腔内注射治疗和检查早期骨损伤情况3伴有炎症表现的剧痛，皮肤红疹，或关节肿胀;不可逆的关节损伤（如侵蚀）；残疾；自理ADL受限・强的松20mg/天，2-4周，逐步增量至1mg/kg/天,或者等量药物。如果2-4周内没有反应，升为针对3级的管理・如果症状改善，糖皮质激素在4-8周后或在分级下降至1级后逐步减量・暂停ICI・风湿科会诊・强的松1mg/kg/天，或等量药物，使用2-4周，或直至症状下降至1级・考虑其它免疫抑制药物（注释4）（如甲氨蝶吟［注释5］，柳氮磺胺嘧啶，来氟米特）。考虑抗细胞因子治疗（如TNF抑制剂）［注释6］・如果症状改善，糖皮质激素在4-8周后或在症状下降至1级后逐步减量;如果症状在4-6周内没有改善，永久性停用ICI✓注释1.CTCAE包括独立发生的关节炎，关节渗出和关节痛，当然，这些疾病在疼痛等症状和影响ADL上有一定重叠。2在睡眠或静止后出现的关节僵直，通过运动或加温改善症状。3.关节肿胀在临床检查时发现，可以混有软组织肿胀、关节渗出和滑膜炎。4.在使用这些药物之前，建议检查HBV、HCV。5.甲氨蝶吟的初始剂量为15mg/周，同时每天补充叶酸。滴定至最大剂量25mg/周。如果患者不能口服，可以转换成静脉使用。6.在使用抗细胞因子治疗前，应评估有无潜在性/活动性TB。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）输液反应专家推荐治疗方案治疗方案1轻度一过性反应;不必中断输液;不必干预・下调输液速度，或暂停输液，直至问题解决2治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，・考虑下调输液速度，直至重新开始输液

NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药・自行选用NSAIDs，或对乙酰氨基酚，抗组胺药物，鸦片类药物，糖皮质激素等・自行考虑选用预处理方法・永久停用ICI・针对严重威胁生命的反应，自行选择最合适的办法管理病人（如抗组胺药物，给氧，输液，阿片类药物，糖皮质激素，支气管扩张剂等）3延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发;住院治疗处理后遗症✓请过敏专科医师会诊，处理潜在预期的反应4威胁生命的后果;需要紧急处理心血管系统专家推荐？分级表现管理1轻度一过性反应;不必中断输液;不必干预・如果在治疗期间有明显变化，推荐基线ECG和心脏标志物检测（如BNP，肌钙蛋白）・轻度异常者需在治疗期间严密观测✓2治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药・控制心脏疾病（如心衰，房颤）•主动控制心脏疾病危险因子（包括高血压，高血脂，不间断吸烟，糖尿病）✓3延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发;住院治疗处理后遗症・・・・・・BNP>500pg/ml,肌钙蛋白>99%标准值，发现新的异常ECG改变（QT间期延长，新的传导阻滞，ST-T波改变）考虑暂停ICI如果达到一段时间的稳定和没有发现确切的心脏毒性，可以在严密监测下再次使用ICI如果证实心脏损伤或代偿不全，暂停使用ICI直至稳定准确处置已经鉴定出来的心脏疾病如果怀疑心肌炎，考虑使用糖皮质激素（注释2）✓4威胁生命的后果;需要紧急处理・永久停用ICI・如果诊断心肌炎，考虑使用咼剂量糖皮质—

血液学毒性专家推荐贫血分级CTCAE述管理1Hgb<LLN-10.0g/d