产前诊断与产前筛查超声

（优选）产前诊断与产前筛查超声本文档共80页；当前第1页；编辑于星期三\0点22分染色体的基础知识男性核型为46,XY女性核型为46,XX1号—22号男女共有称为常染色体X、Y染色体与性别有关称为性染色体同一对染色体又称为同源染色体,一条来自父方，一条来自母方本文档共80页；当前第2页；编辑于星期三\0点22分染色体病的基础知识染色体病(chromosomaldisease)——染色体数目或结构异常所致的疾病，主要分为常染色体病、性染色体病、携带者三大类。染色体病的发生率——流产胚胎占50%、死产婴占8‰、新生儿死亡者占6‰、新生活婴占5-10‰、一般人群占5‰；本文档共80页；当前第3页；编辑于星期三\0点22分染色体病的基础知识常染色体病(autosomaldisease)——由于1-22号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病，已记载常染色体综合征108个。常染色体病的临床表现——先天性非进行性的智力异常，生长发育迟缓，常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。本文档共80页；当前第4页；编辑于星期三\0点22分染色体病的基础知识包括：单体综合征——某号染色体仅含1条（21号单体、22号单体）三体综合征——某号染色体有3条（7号、8号、9号、13号、14号、18号、19号、20号、21号、22号三体）部分单体综合征——某一条染色体某一区带有缺失（涉及到每条染色体）部分三体综合征——某一条染色体的某一区带有3份（涉及到每条染色体）本文档共80页；当前第5页；编辑于星期三\0点22分染色体病的基础知识性染色体病(sexchromosomaldisease)——是由于X和Y染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。已记载性染色体综合征。性染色体综合征的共同临床特征——性发育不全或两性畸形，有的患者仅表现出生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。本文档共80页；当前第6页；编辑于星期三\0点22分几种常见的染色体病

本文档共80页；当前第7页；编辑于星期三\0点22分一、唐氏综合征唐氏综合征是人类中最常见的一种染色体病，发病率约1/700-800。1866年英国医生LangdomDown首次对此病进行临床描述，故称为Down’sSyndrome。1959年Lejeune首先发现本病的病因是多了一条21号染色体，将其命名为21三体综合征。本文档共80页；当前第8页；编辑于星期三\0点22分唐氏综合症

出生发病率:1/700是由于第21号染色体异常导致疾病发生智力低下(智商通常<50)先天性心脏发育畸形(35%)消化系统发育畸形(6%)听力障碍视力障碍(70%)白血病(1%)本文档共80页；当前第9页；编辑于星期三\0点22分唐氏综合征患儿本文档共80页；当前第10页；编辑于星期三\0点22分本文档共80页；当前第11页；编辑于星期三\0点22分二、爱德华氏综合征(18-三体)

18三体综合征是由于多了一条18号染色体所致的疾病，有Edwards在1960年首先报道。本文档共80页；当前第12页；编辑于星期三\0点22分爱德华氏综合征出生发病率1:6000-8000预产期存活率16%存活到孕中期5%存活到预产期总是在出生后一年内死亡，通常只有几天存活期男女比例为1：3本文档共80页；当前第13页；编辑于星期三\0点22分爱德华氏综合征的临床表现颅面畸形：耳位低、眼裂小、腭弓高而窄、小颌严重智力低下生长发育不良手足姿势异常，足跟突出，足底似摇椅状，指/趾甲发育不良心脏畸形：室缺、房缺、动脉导管未闭其他：单脐动脉、脐膨出、肾积水、多囊肾等本文档共80页；当前第14页；编辑于星期三\0点22分三、13三体综合征体细胞多了一条13号染色体。发病率：新生儿的1/5000预后差：生后一个月内死亡率达82%，六个月以上生存率为5%。本文档共80页；当前第15页；编辑于星期三\0点22分13三体综合征临床表现中枢神经系统：全前脑畸形（80%）、严重的智力障碍颅面畸形：小头、小眼畸形、虹膜缺损、唇腭裂心脏异常：80%为室缺手足：通贯掌、手指弯曲、多指（趾）、足跟后突其他：单脐动脉、腹股沟疝等本文档共80页；当前第16页；编辑于星期三\0点22分5P部分单体综合征1963年Lejeune发现,并根据这些病例有类似猫叫样哭声,特殊面容和智力低下命名为猫叫综合征。其发病率为1/50000，大部分可活到儿童期。染色体核型为46，XX（XY），5p-本文档共80页；当前第17页；编辑于星期三\0点22分5P部分单体综合征临床表现由于喉肌发育不良致哭声似猫叫眼距宽，外眼角下斜，耳位低，腭弓高，小下颌第5指弯，内弯先心，以室缺和动脉导管未闭脑积水、白内障、斜视等本文档共80页；当前第18页；编辑于星期三\0点22分胎儿染色体病的产前筛查

本文档共80页；当前第19页；编辑于星期三\0点22分产前诊断(PrenatalDiagnosis)是指对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断。产前诊断技术项目包括遗传咨询、医学影像、生化免疫、细胞遗传和分子遗传。本文档共80页；当前第20页；编辑于星期三\0点22分产前筛查(PrenatalScreening)是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。本文档共80页；当前第21页；编辑于星期三\0点22分产前筛查基本原则：

疾病：认识明确，可确诊发病率：已知伦理：后续手段为社会/医生接受设备：容易获得检测：安全、简单结果：正常人群和患病人群的分布已知；两者交界区足够小；合适的切值。Pr.Wald&Pr.Cuckle:AntenatalandNeonatalscreening;pp19;OxfordPress.本文档共80页；当前第22页；编辑于星期三\0点22分一、

以孕妇年龄作为筛查指标

唐氏综合征（DS）的发病率随孕妇年龄增高而增高。孕妇年龄20-25岁时出生DS患儿的风险为1/1600；25-30岁时为1/1350；30-35岁是约为1/800；孕妇年龄为35岁时，发病率约1/380，40岁时约1/110，比30岁时增加了8倍。本文档共80页；当前第23页；编辑于星期三\0点22分唐氏综合症的风险率与

孕妇年龄的关系

本文档共80页；当前第24页；编辑于星期三\0点22分一般认为35岁以上的孕妇是唐氏综合征的高危人群，是进行羊膜腔穿刺的指征。但是，统计资料显示仅以孕妇年龄≥35岁作为筛查指标，DS的检出率只有31%，也就是说69%的DS儿是在年龄小于35岁的孕妇人群中。因此，单用年龄指标不是一个好的筛查指标。本文档共80页；当前第25页；编辑于星期三\0点22分二、利用孕妇血清标志物筛查唐氏综合征1984年英国Merkatz和他的同事最先发现了怀有DS胎儿的孕妇血清AFP会降低，建议将AFP作为35岁以下孕妇DS的筛查指标。这一发现很快被其他实验室证实。本文档共80页；当前第26页；编辑于星期三\0点22分1987年Begart发现怀有DS儿的母血清中的绒毛膜促性腺激素（hCG）的水平是正常孕妇的2倍，以母龄结合hCG检测，唐氏综合征的筛查率可达到63%。本文档共80页；当前第27页；编辑于星期三\0点22分随后，科学家发现怀有DS儿的母血清中游离雌三醇（uE3）的水平比正常低25%，1988年Wald提出AFP、hCG、uE3三联的筛查方法。到90年代，妊娠相关蛋白（PAPP-A），抑制素A（inhibinA）相继用于DS的筛查。本文档共80页；当前第28页；编辑于星期三\0点22分1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胎儿血清中最常见的蛋白质，早孕期由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎儿血中的AFP经排尿进入羊水并通过胎盘屏障渗入母血。本文档共80页；当前第29页；编辑于星期三\0点22分孕6周即可在母血中测出AFP，孕11-20周，AFP浓度呈线性升高，孕20周后逐渐下降，孕28-32周时达到相对稳定。分娩后几天降为0。故母血中AFP的检测在孕14-20周进行。本文档共80页；当前第30页；编辑于星期三\0点22分当胎儿患唐氏综合征时，由于胎儿身体发育迟缓，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，合成AFP能力降低，致使孕中期母血清AFP水平下降。本文档共80页；当前第31页；编辑于星期三\0点22分当胎儿出现开放性神经管缺损或腹壁缺损时，破坏了阻止AFP外溢的胎儿屏障，使胎儿体内高浓度的AFP释放，渗透入母体循环，引起母体血清中的AFP显著升高。因此，AFP也可作为神经管畸形的筛查指标。本文档共80页；当前第32页；编辑于星期三\0点22分2、绒毛膜促性腺激素（hCG）

绒毛膜促性腺激素（hCG）是胎盘滋养层分泌的一种糖蛋白，由α和β亚基组成，两个亚基可彼此结合，也可游离于血液中。孕妇血清中的hCG主要以完整的形式存在，游离β-hCG占总hCG的1-8%。本文档共80页；当前第33页；编辑于星期三\0点22分HCG在受孕后6-8天产生，孕50-80天达到高峰，以后逐渐下降，大约20周达到相对稳定。本文档共80页；当前第34页；编辑于星期三\0点22分胎儿患DS时，胎盘重量低于正常水平，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，hCG浓度下降比正常晚3周左右，致使孕中期母血清hCG水平上升，孕中期怀DS儿孕妇血清游离的β-hCG浓度比正常至少高2倍。本文档共80页；当前第35页；编辑于星期三\0点22分3、游离雌三醇（uE3）

游离雌三醇（uE3）全部或部分来源于胎儿和胎盘，以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环，母体血清uE3水平随着孕周的增加而增长，故可作为胎儿代谢变化的敏感指标。本文档共80页；当前第36页；编辑于星期三\0点22分当胎儿患DS时母血中其水平比正常孕妇低25%，推测可能与胎儿生长迟缓，部分或全部脏器不成熟有关。本文档共80页；当前第37页；编辑于星期三\0点22分4、妊娠相关蛋白

（PAPP-A）

PAPP-A是孕早期最有效的筛查指标。它是一个大分子蛋白复合物，来源于绒毛膜周围纤维蛋白。在早孕时孕妇血中即可测得，浓度随孕周增加而上升，足月时达高峰，产后2-3天在母血中测不出。本文档共80页；当前第38页；编辑于星期三\0点22分PAPP-A可能具有免疫抑制、保护胎儿免遭排斥的作用。当自然流产、异位妊娠、IUGR、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，可能与胎盘功能不足使其合成减少有关。本文档共80页；当前第39页；编辑于星期三\0点22分5、抑制素A（inhibinA）抑制素A（inhibinA）是一种二聚体的糖蛋白，妊娠期由黄体即而胎盘合成。它与hCG相同，在怀有DS儿的孕妇血清中，孕早期inhibinA无明显变化，但孕中晚期明显升高。本文档共80页；当前第40页；编辑于星期三\0点22分有人认为inhibinA与AFP、hCG、uE3三联筛查组成四联筛查可提高检出率，降低假阳性率。也有学者认为inhibinA与hCG有很强的相关性，因此四联筛查意义不大。本文档共80页；当前第41页；编辑于星期三\0点22分6、尿的高糖化hCG尿的hyperglycosylatedhCG是一种带有变异寡聚糖侧链的hCG形式，在怀有DS儿的孕妇尿中其浓度明显升高。Cole等报道:孕中期DS孕妇尿中其浓度9.5倍与正常孕妇。采用该指标单项筛查DS，检出率达80%，假阳性率5%。本文档共80页；当前第42页；编辑于星期三\0点22分7、其他标志物尿β-corehCG：是存在于尿中的hCGβ亚单位的降解产物，在怀有DS儿的孕妇尿中其浓度明显升高，可达6倍左右。妊娠特异蛋白1（SP1）在妊娠9周以内是一个具有很强鉴别能力的血清标志物，它由胎盘产生，在怀有DS儿的孕妇尿中其浓度明显降低。血清孕酮，碱性磷酸酶（ALP），癌抗原-125(CA-125),缺口游离β-hCG等。本文档共80页；当前第43页；编辑于星期三\0点22分唐氏综合征的产前筛查方案

早孕期筛查（8-13周）

检测血清标志物PAPP-A和fβ-hCG。1.保密性2.终止妊娠较安全3.不能筛查NTD，因为AFP在15周之前没有意义本文档共80页；当前第44页；编辑于星期三\0点22分早孕期筛查用PAPP-A和freeßhCG二联筛查，平均检出率为60%（55%－63%），假阳性率为5%（Waldetal.,1995；Krantzetal.,1996；Berryetal.,1997；Biagiottietal。，1998；Haddowetal.,1998）本文档共80页；当前第45页；编辑于星期三\0点22分唐氏综合征的产前筛查方案

孕中期（14-20周）

血清AFP、hCG二联筛查孕中期（14-20周）

血清AFP、hCG、uE3三联筛查。本文档共80页；当前第46页；编辑于星期三\0点22分DS筛查检出率

方法孕周检出率母亲年龄14—20周30%母亲年龄+AFP14—20周37%母亲年龄AFP，hCG14—20周58%母亲年龄AFP，hCG，uE314—20周75%本文档共80页；当前第47页；编辑于星期三\0点22分血清标志物的检测方法1、化学发光法2、酶免疫法3、金标法4、时间分辨免疫荧光法本文档共80页；当前第48页；编辑于星期三\0点22分中值倍数（MOM，Multipleofmedia）通过测定相应孕周筛查人群的血清标志物水平确定不同孕周的中值。中值建立后，对某一孕妇的血清标志物水平就可以用中值的倍数（MOM）表示，即用测出的值除以相应孕周的中值。本文档共80页；当前第49页；编辑于星期三\0点22分三、超声检查在唐氏综合征筛查中的应用通过超声定量分析胎儿发育的各项发育指标，对胎儿DS的产前筛查具有重要的临床意义。本文档共80页；当前第50页；编辑于星期三\0点22分遗传学超声标记物1、胎儿颈部透明带厚度（NT，NuchalTranslucency）指颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度。Benacerraf等首次报道孕中期超声波检查发现DS儿颈后皮肤及软组织厚度增加。本文档共80页；当前第51页；编辑于星期三\0点22分遗传学超声标记物在孕10-13周NT≥3mm，孕14周以上≥6mm，提示胎儿为DS患儿的风险增高。有报道，在早孕期检测血清标志物（PAPP-A和fβ-hCG）联合NT测量，检出率可达到88%。NT是早孕期唐氏综合征筛查的一个重要指标。本文档共80页；当前第52页；编辑于星期三\0点22分遗传学超声标记物2、鼻骨缺如。3、脉络丛囊肿，特别是双侧且持续到26周仍不消退4、胎儿双顶径与股骨比值大于等于1.5SD本文档共80页；当前第53页；编辑于星期三\0点22分遗传学超声标记物5、胎儿股骨或肱骨长度小于等于相应孕周均值的2SDHL=-6.30134+BPD×0.77612FL=-8.07895+BPD×0.8548测量的HL，FL值与预期值之比小于0.9

本文档共80页；当前第54页；编辑于星期三\0点22分遗传学超声标记物6、肠腔内强回声团；7、心内强回声团，尤其是右心室内或双心室内出现时8、肾盂增宽、脑室扩大等。9、手发育异常：姿势、手指异常屈曲本文档共80页；当前第55页；编辑于星期三\0点22分各项超声标记物联合应用可提高筛查的敏感性，降低假阳性率。Benn等报道联合应用三项超声标记物：NT+BPD/FL+BPD/HL，筛查率达到79.9%，假阳性率6.7%。本文档共80页；当前第56页；编辑于星期三\0点22分开放性神经管缺陷的产前筛查

神经管缺陷（NTD）是出生缺陷最常见的类型之一，是由于受精后20-24天内神经盘折叠过程中神经管不能闭合而产生。。本文档共80页；当前第57页；编辑于星期三\0点22分1977年首次报道血清中AFP水平升高和开放性神经管畸形有关，因为开放性损伤时胎儿体内高浓度的AFP有可能通过胎儿血液循环到达羊水，再通过羊膜渗入母体循环，引起母体血清中的AFP显著升高。本文档共80页；当前第58页；编辑于星期三\0点22分因此通过检测母血清中AFP浓度可以进ONTD的产前筛查，它可以检出80-90%的开放性神经管缺陷。在英国，由于开展了血清筛查其NTD胎儿的出生率从1960年的1/350降至1987年的1/2500，说明AFP是一个很有效的筛查指标。本文档共80页；当前第59页；编辑于星期三\0点22分18三体的产前筛查18三体也可以用血清三联筛查，怀有18三体胎儿的孕妇血清hCG、AFP和uE3水平降低，以AFP≤0.75MOM；hCG≤0.55MOM；uE3≤0.60MOM为切割值可检出60-80%的18三体。本文档共80页；当前第60页；编辑于星期三\0点22分产前血清标志物筛查

的影响因素1．孕周估计误差由于血清中生化指标的正常值与孕周密切相关，所以孕周估计错误将直接导致假阳性或假阴性的结果。目前B超检测胎儿双顶径被公认为确定孕周的最好方法。本文档共80页；当前第61页；编辑于星期三\0点22分2.多胎的影响双胎或多胎妊娠时，血清生化指标明显高于单胎妊娠。双胎的DS检出率要低于单胎。本文档共80页；当前第62页；编辑于星期三\0点22分双胎的筛查Neveux等（1996）曾按单胎的切割值计算了双胎妊娠的DS检出率。单卵双胎为73%，而双卵双胎仅为43%Spencer等曾用freeßhCG和AFP二联对420例双胎妊娠筛查并于6661例单胎妊娠相对照，经过双胎校正MOM后，检出率仅为51%。本文档共80页；当前第63页；编辑于星期三\0点22分双胎的筛查双胎的DS检出率低于双胎1991年Rodis等报道，双胎妊娠对于每个胎儿来讲。其DS的风险相当于32岁双胎妊娠和35岁单胎妊娠的风险，可直接做羊水穿刺。鉴于此，ACOG（2001）建议对33岁双胎妊娠的妇女行羊水穿刺。如果能确认双羊膜囊，31岁双胎妊娠的风险近于35岁妊娠的风险，为1:315本文档共80页；当前第64页；编辑于星期三\0点22分3.孕妇体重孕妇体重过重由于稀释作用可使AFP、uE3、hCG水平降低。本文档共80页；当前第65页；编辑于星期三\0点22分4.母亲自身疾病孕妇患有一些其他疾病时，可影响生化指标。如孕妇为胰岛素依赖性糖尿病时，母血清AFP比正常同孕周孕妇低20%，而uE3和hCG水平升高。本文档共80页；当前第66页；编辑于星期三\0点22分6．种族差异不同种族的人群正常值不同，AFP在亚洲及黑人的水平较西班牙人和白种人高，hCG在非裔美国人中较高。因此，不同种族人群应建立自己的正常值本文档共80页；当前第67页；编辑于星期三\0点22分7.母亲吸烟使MSAFP升高3%使hCG降低3%使uE3降低23%本文档共80页；当前第68页；编辑于星期三\0点22分8.IVF与自然妊娠相比，hCG明显升高而MSAFP明显降低。孕早期PAPP-A降低。NT没有明显差异本文档共80页；当前第69页；编辑于星期三\0点22分关于产前筛查

用于识别怀有先天缺陷儿的孕妇:不是确诊

存在一些不确定因素:会出现假阳性和假阴性遗传咨询:孕妇在自愿的前提下参加筛查

本文档共80页；当前第70页；编辑于星期三\0点22分胎儿染色体疾病的产前诊断

本文档共80页；当前第71页；编辑于星期三\0点22分细胞遗传学分析1.羊水细胞培养及染色体分析羊膜腔穿刺术（Amniocentesis）是最常用的侵袭性产前诊断技术，50年代中期首先应用于临床进行胎儿性别鉴定及胎儿Rh溶血性疾病的诊断。1966年成功应用于羊水细胞培养及胎儿核型分析。穿刺适宜时间：孕16—20周本文档共80页；当前第72页；编辑于星期三\0点22分早期羊水穿刺（孕１0-14周），但对其安全性看法不一，大部分学者认为早孕期羊穿难度大，胎儿丢失率高，且羊水内活力细胞是