二甲双胍格列吡嗪片有效性及安全性评价

目录一、背景介绍1、糖尿病现状2、二甲双胍3、格列吡嗪本文档共46页；当前第1页；编辑于星期三\0点18分糖尿病现状世界卫生组织的资料显示，糖尿病在发达国家和发展中国家增加的幅度明显不同，欧美国家为45％，而发展中国家可达到200％。据了解，我国1994年花在糖尿病和心血管病的医疗费用大约是419亿元人民币，到2000年猛增到1216亿元。本文档共46页；当前第2页；编辑于星期三\0点18分糖尿病现状盐酸二甲双胍和格列吡嗪是两种使用广泛、疗效好的口服降糖药，两者联合用药，具有协同降糖作用。二甲双胍格列吡嗪片适用于患有高血糖症而又不能单纯依赖食物和运动获得满意治疗的2型糖尿病人的初步治疗；还适用于经食物、运动和单用磺酰脲类或二甲双胍初步治疗均不能取得血糖过多适当控制的2型糖尿病人的二线治疗。本文档共46页；当前第3页；编辑于星期三\0点18分二甲双胍【通用名】MetforminHydrochloride【商品名】MetforminHydrochlorideSustained-

ReleaseTablets【化学名】11,1-Dimethylbiguanidehydrochloride【CAS登录号】1115-70-4(15537-72-1)【结构式】

分子式：C4H12ClN5分子量：165.62【适应症】用于单纯饮食及体育活动不能有效控制的Ⅱ型糖尿病，特别是肥胖Ⅱ型糖尿病。【开发商】美国施贵宝公司本文档共46页；当前第4页；编辑于星期三\0点18分二甲双胍【简介】二甲双胍为临床应用最广泛的双胍类药物，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。虽然二甲双胍降糖作用比磺酰脲类的格列本脲和格列吡嗪差，但与磺酰脲类降糖药相比，无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效。【药理作用】本类药物可使糖尿病人血糖明显降低，但对正常人血糖无明显影响。二甲双胍可改善血脂水平，抑制胰高血糖素的释放。该药亦属于胰岛素增敏剂，可减少胰岛素抵抗。本文档共46页；当前第5页；编辑于星期三\0点18分格列吡嗪

【通用名】Glipizide【商品名】Minidiab,Glibense【化学名】1-cyclohexyl-3-((p-(2-(5-methylpyrazinecarboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)ure【CAS登录号】29094-61-9【结构式】

分子式：C21H33N5O4S分子量：451.5828

【适应症】中度或较重度的2型糖尿病患【开发商】辉瑞制药有限公司

本文档共46页；当前第6页；编辑于星期三\0点18分格列吡嗪【简介】本品属第二代磺酰脲类药物，由辉瑞制药有限公司研制，现在国内已有公司生产。本品口服吸收迅速，1小时血药浓度达峰。肝脏代谢，代谢物无活性，经肾排泄。降糖作用仅次于格列本脲，但因不易积蓄，较为安全。适用于中度或较重度的2型糖尿病及老年患者，特别是餐后血糖控制不佳者。 【药理作用】1、促进胰岛β细胞分泌胰岛素2、胰岛素增敏作用3、刺激生长抑素释放本文档共46页；当前第7页；编辑于星期三\0点18分前言

二甲双胍格列吡嗪为第二代磺酞脉类口服降血糖药，临床上主要用于轻中度非胰岛素依赖型糖尿病患者，生物半衰期短，约为2-4小时，血药浓度峰谷波动较大，易引起不良反应。本文中以二甲双胍格列吡嗪缓释片（秦苏(r)）为对照，选择Beagle犬进行半固体骨架型二甲双胍格列吡嗪缓释胶t单剂量药动学初步考察。本文档共46页；当前第8页；编辑于星期三\0点18分目录二、有效性评价1、类似2型糖尿病的动物模型的建立方法2、二甲双胍格列吡嗪片在Beagle犬体内的药动学研究3、临床研究本文档共46页；当前第9页；编辑于星期三\0点18分

1、实验性肥胖及糖尿病大鼠模型2、肥胖性胰岛素抵抗MSG动物模型3、自发性乙型糖尿病动物有五类动物，分别为：肥胖小鼠；糖尿病小鼠；KK小鼠（轻度肥胖型糖尿病动物）；NZO小鼠（表现为超体重、轻度高血糖及高胰岛素水平，早期有胰岛素抵抗）；Zuckerfa/fa大鼠（常染色体隐形基因的名称为fa）。类似2型糖尿病的动物模型的建立方法：本文档共46页；当前第10页；编辑于星期三\0点18分实验方法1、实验试剂参比制剂：二甲双胍格列吡嗪缓释片（秦苏(r)），江苏扬子江药业集团有限公司提供。规格5mg/片。试验制剂：半固体骨架型二甲双胍格列吡嗪缓释胶囊，自制。规格5mg/粒。本文档共46页；当前第11页；编辑于星期三\0点18分实验方法

2、血样预处理取后肢静脉血2.5mL于肝素化的离心管中，1000r/min离心10min后，取血浆lmL具塞离心管中，加人内标蔡普生钠(Naproxensodium)甲醇标准液(24.7μg/mL)25μL再加人0.2mL、0.1NHCL酸化血浆，用5m乙醚涡旋萃取5min，3500r/min离心10min，放入冰箱冷冻层冷冻1h，将上层乙醚萃取液倒入另一具塞离心管中，在45℃水浴中以温和氮气流吹干，残渣100μL流动相涡旋(2min)溶解，吸取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。本文档共46页；当前第12页；编辑于星期三\0点18分实验方法3、给药方案3只Beagle犬采用双周期交叉试验，一组服用对照制剂5mgxl片，一组服用实验制5mgxl粒，一周后进行交叉试验。采血时间均为：0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48h。分别取后肢静脉血2.5mL，于肝素化试管中，离心，分离血浆。血浆预处理后，进HPLC分析，将所得的二甲双胍格列吡嗪与蔡普生钠的色谱峰面积比值代入标准曲线，计算血药浓度值。本文档共46页；当前第13页；编辑于星期三\0点18分实验方法4、色谱条件色谱柱：C18(4.6nun*250mm，sum，Dikma公司)；流动相：甲醇-0.01mol/L磷酸二氢胺缓冲液（以磷酸调PH值至3.5）（60：40）；流速：1.2mL/min；检测波长：λ=275nm；柱温：室温；进样：20μL本文档共46页；当前第14页；编辑于星期三\0点18分实验结果

1、血浓经时曲线

3只Beagle犬口服参比制剂和实验制剂的体内血浓经时曲线见图1本文档共46页；当前第15页；编辑于星期三\0点18分实验结果图l参比制剂(A)和试验制剂(B)Beagle犬体内平均血药浓度拟合值-时间曲线图(n=3)本文档共46页；当前第16页；编辑于星期三\0点18分实验结果

2、隔室模型参数估算

用3P97程序对体内血浓数据进行解析，结果表明两种制剂均以单室模型，一级吸收一级消除模式拟合较为合理。药动学参数见表3，4，其中Tmax和Cmax分别为实测值。本文档共46页；当前第17页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第18页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第19页；编辑于星期三\0点18分实验结果

将两制剂因素间各个隔室模型药动学参数进行方差分析，结果表明：试验制剂与参比制剂相比，Tmax、Cmax、吸收速率常数Ka、消除半衰期Tl/2均相似，无显著性差异(P>0.1)，说明两制剂具有相似的缓释特征。本文档共46页；当前第20页；编辑于星期三\0点18分实验结果以平均血药浓度曲线统计矩分析结果计算试验制剂与对照制剂的相对生物利用Fr：本文档共46页；当前第21页；编辑于星期三\0点18分实验结果

3、非房室模型解析

采用统计矩的原理对体内血药浓度时曲线进行非模型化解析，结果如表5，6所示，将两制剂因素间各个非房室模型药动学参数进行方差分析，结果表明：试验制剂与参比制剂相比，两制剂得的体内平均滞留时间十分相似，无显著性差异(P>0.1)，说明二者具有相似的缓释特征。本文档共46页；当前第22页；编辑于星期三\0点18分实验结果4、相对生物利用度计算本文档共46页；当前第23页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第24页；编辑于星期三\0点18分实验结果5、生物等效性分析Tmax、Cmax、AUC、MRT四个参数是评价缓、控释制剂的重要依据，两制剂的Tmax完全一样，现将MRT及对数转换后的Cmax、AUC进行单双侧t检验,结果见表7~表9。本文档共46页；当前第25页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第26页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第27页；编辑于星期三\0点18分实验结果综上所述，统计学检验结果表明，两种制剂生物等效。本文档共46页；当前第28页；编辑于星期三\0点18分实验结果

6、体内外相关性研究

根据房室模型嵌合结果，半固体骨架型二甲双胍格列吡嗪缓释胶囊在体内的配置过程属于一室模型，一级消除一级吸收模式，因此采用Wagner-Nelson法计算半固体骨架型二甲双胍格列吡嗪缓释胶囊口服后不同时间点的吸收百分数，结果见下表10：本文档共46页；当前第29页；编辑于星期三\0点18分实验结果本文档共46页；当前第30页；编辑于星期三\0点18分实验结果

以二甲双胍格列吡嗪在体外各时间的累积释药百分率X和体内对应时间点的吸收分数Y进行线性回归，得回归方程：

Y=0.8036X+28.953r=0.8847

经过相关分析检验，对于给定ɑ=0.01，ɑ=0.874，即r>rɑ，表明二甲双胍格列吡嗪的犬体内吸收与体外释放具有较好的相关性。本文档共46页；当前第31页；编辑于星期三\0点18分临床试验阶段临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。本文档共46页；当前第32页；编辑于星期三\0点18分临床试验一般分为I、II、III和Ⅵ期临床试验本文档共46页；当前第33页；编辑于星期三\0点18分Ⅱ期、Ⅲ期的临床研究

临床研究采用多中心、随机、双盲、三模拟、阳性药平行对照研究方法,以格列吡嗪片和二甲双胍片为对照,用药观察周期12周,评价二甲双胍格列吡嗪片治疗2型糖尿病的有效性和安全性。同时通过比较各组糖化血红蛋白(HbA1c);空腹血糖;餐后2小时血糖3项指标较用药前的变化情况来判断二甲双胍格列吡嗪片是否为一种安全有效的降糖药物。本文档共46页；当前第34页；编辑于星期三\0点18分研究对象入选标准：(1)自愿参加试验,并签署知情同意书;(2)2型糖尿病受试者,年龄30~75周岁,性别不限;19㎏/㎡≤体重指数≤32㎏/㎡;(3)目前空腹血糖在7.0~13.4mmol/L,且HbA1c≥7%;(4)在饮食和运动控制基础上,受试者接受磺脲类药物(≤3片/日)或二甲双胍或α糖苷酶抑制剂或格列奈类或噻唑烷二酮类单药治疗,且疗程不少于3个月,用药剂量稳定在1月以上;(5)入选前1个月内未使用胰岛素治疗;(6)育龄期女性受试者同意采取有效的避孕措施。本文档共46页；当前第35页；编辑于星期三\0点18分排除标准:

(1)已知对本品及其辅料过敏或高敏体质者;(2)3月内参加过其它任何临床试验;(3)孕妇、准备妊娠或哺乳期妇女;(4)4周内使用过影响糖代谢的药物；(5)慢性肝肾功能疾病；(6)严重胃肠疾病；(7)有慢性缺氧性疾病；(8)有明显血液系统疾病者等。本文档共46页；当前第36页；编辑于星期三\0点18分分组与给药方法：随机化入组352例,观察治疗12周。试验组:二甲双胍格列吡嗪片+格列吡嗪模拟片+盐酸二甲双胍模拟片,各1片,3次/d,口服;格列吡嗪对照组:格列吡嗪片+二甲双胍格列吡嗪模拟片+盐酸二甲双胍片模拟片,各1片,3次/d,口服;盐酸二甲双胍对照组:盐酸二甲双胍片+格列吡嗪模拟片+二甲双胍格列吡嗪模拟片,各1片,3次/d。本文档共46页；当前第37页；编辑于星期三\0点18分检测指标：主要疗效指标:HbA1c、空腹血糖、餐后2小时血糖;次要疗效指标:空腹胰岛素、餐后2小时胰岛素、血脂;安全性指标:血、尿常规、心电图、血生化检查(ALT、BUN等)、不良事件和不良反应。本文档共46页；当前第38页；编辑于星期三\0点18分统计学处