GLP-1受体激动剂的血管保护作用

GLP-1受体激动剂的血管保护作用内容1GLP-1RA对血管保护机制的探讨2GLP-1RA对大血管的作用3GLP-1RA对微血管的作用GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括冠状血管)平滑肌细胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖摄取增加，氧化应激降低GLP-1(9-36)及GLP-1(28-36)作用于血管(包括冠状血管)内皮细胞线粒体，增加NO生成，血流量增加心血管系统中GLP-1R表达及作用GLP-1RGLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1RGLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)GLP-1(28-36)DPP-4ECSMC线粒体冠脉系统ATRIA心率内皮细胞血管平滑肌细胞血流血流糖摄取氧化应激UssherJRandDruckerDJ.CircRec.2014May23;114(11):1788-803.利拉鲁肽可以增加血管内皮细胞的NO的合成，且具有剂量依赖性和累积效应。GLP-1RA通过增加NO合成，保护血管内皮细胞利拉鲁肽1.0μg/mlHattoriY,etal.Diabetologia.2010Oct;53(10):2256-63.利拉鲁肽通过多种分子通路发挥上调氧化还原信号的作用ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221(2):375-82.GLP-1RA通过多种分子通路抑制氧化应激，保护内皮细胞5TNF-αTNF-αTNF-αNADPH氧化PKC细胞内ROSIKKIkBNFkB内皮细胞凋亡PTX3利拉鲁肽的作用抗氧化酶(SOD-2,catalase,GPx)对棕榈酸损伤的人脐静脉细胞给予不同剂量利拉鲁肽，可观察到利拉鲁肽具有剂量依赖的促血管生成作用KeJ.et.alPeptides86(2016)95–101利拉鲁肽通过PI3K/Akt-Foxo1-GTPCH1通路

促进内皮血管生成6纳入10例肥胖T2DM患者，使用GLP-1类似物利拉鲁肽治疗8周，在基线和治疗结束后通过ELISA法检测TNF-α、IL-1β、IL-6、脂肪细胞因子水平结果显示，利拉鲁肽治疗与炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低有关，同时也与抗炎脂肪素脂肪细胞因子的增加有关研究提示，利拉鲁肽治疗可以显著改善慢性炎症及脂肪组织炎症HoganAE,etal.Diabetologia.2014;57(4):781-4.利拉鲁肽可减少T2DM患者的炎性细胞因子表达，

增加抗炎细胞因子水平7炎性细胞因子抗炎细胞因子PostTNF-α(pg/ml)p<0.055004003002001000PreIL-1β(pg/ml)p<0.0510,0009,0007,0008,0002,0001,5001,0005000PostPreIL-1β(pg/ml)p<0.055,0004,5003,5004,0002,0001,5001,0005000PostPrep<0.01Adiponectin(pg/ml)12,50010,0005,0007,5002,5000PostPre单核细胞可粘附于血管上并分化为巨噬细胞，巨噬细胞可形成炎性泡沫细胞，进而造成动脉粥样硬化损伤研究显示，利拉鲁肽100nM可以抑制TNF-α（10ng/ml）和LPS（2ng/ml）诱导的THP-1单核细胞粘附到人类大动脉内皮细胞，发挥抗炎作用KrasnerNM,etal.PLoSOne.2014;9(5):e97554.利拉鲁肽可通过抑制单核细胞粘附发挥抗炎作用8利拉鲁肽-+-+TNFα--++利拉鲁肽-+-+LPS--++Monocytes/Well/controlMonocytes/Well/controlp<0.001p<0.001p<0.001p<0.001注：THP-1细胞是一类人类单核细胞，常用于单核细胞内皮粘附性分析纳入10例肥胖T2DM患者，使用GLP-1类似物利拉鲁肽治疗8周，在基线和治疗结束后通过ELISA法检测炎性巨噬细胞分子sCD163水平结果显示，利拉鲁肽治疗可以降低炎性巨噬细胞活性分子sCD163水平，这一作用独立于体重、果糖胺和HbA1c改变HoganAE,etal.Diabetologia.2014;57(4):781-4.利拉鲁肽独立降低炎性巨噬细胞分子sCD163水平

注：炎性巨噬细胞是前炎性细胞因子（如TNF-α和IL-1β）的主要来源，sCD163与胰岛素抵抗关系密切，且独立于TNF-α等炎性标志物9研究提示利拉鲁肽对非特异性免疫细胞功能有直接作用sCD163(ng/ml)3002001000肥胖T2DM健康对照p<0.01300250150100200PrePostsCD163(ng/ml)p<0.001ΔHbA1c(mmol/mol)sCD163(ng/ml)50-15-25-10-5-20-100-80-60-40-200sCD163(ng/ml)Weight(kg)50-15-10-5-100-80-60-40-200Fructosamine(μmol/l)sCD163(ng/ml)1501000-5050-100-150-100-80-60-40-200Ox-LDL会诱导巨噬细胞吞噬大量脂质，造成胆固醇酯沉积，逐渐转化为泡沫细胞，随着病程发展成动脉粥样硬化GLP-1(7-36)可以明显的降低Ox-LDL诱导的胆固醇酯在巨噬细胞中沉积HiranoT,etal.Diabetologia.2011Oct;54(10):2649-59.GLP-1RA可以抑制Ox-LDL诱导的胆固醇酯在巨噬细胞中的沉积Ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白;‡p<0.0001,*p<0.00510-45%CD36在巨噬细胞中帮助摄取Ox-LDL，ACAT则是巨噬细胞中催化胆固醇酯化的酶。GLP-1(7-36)可以明显抑制巨噬细胞内CD36和ACAT-1的水平。HiranoT,etal.Diabetologia.2011Oct;54(10):2649-59.GLP-1RA可以抑制CD36和ACAT-1的水平，从而阻止巨噬细胞转变为泡沫细胞†p<0.005;*p<0.0511大鼠持续输注Exendin-4超过4周后，对其股动脉内皮进行剥脱，4周后发现安慰剂组的大鼠血管内膜明显比Ex-4组增厚。GotoH,etal.BiochemBiophysResCommun.2011Feb4;405(1):79-84.GLP-1RA可抑制内皮损伤后的血管平滑肌细胞增生12血管内膜小结：GLP-1RA血管保护机制Cardiovascular&HematologicalAgentsinMedicinalChemistry,2012,10,309-318GLP-1RA抗动脉粥样硬化内皮细胞单核细胞/巨噬细胞血管平滑肌细胞血管扩张炎症黏附分子炎症泡沫细胞形成驱化作用增殖2GLP-1RA对大血管的作用内容3GLP-1RA对微血管的作用1GLP-1RA对血管保护机制的探讨活性GLP-1具有抗动脉粥样硬化作用，可预防损伤进展17周龄雄性Apoe-/-小鼠主动脉仅有轻度动脉粥样硬化损伤(图a,g,m)，而在21周时损伤明显加重(图b,h,n)活性GLP-1治疗4周主动脉根部动脉粥样硬化损伤面积明显减轻(图c,s)并抑制斑块大小(图i,t)和巨噬细胞浸润(图o,u)，而非活性GLP-1治疗则未带来上述改善油红O染色抗MOMA2抗体染色:动脉粥样硬化损伤:动脉粥样硬化斑块Nagashima

M,etal.Diabetologia.2011;54(10):2649-59.‡‡‡†‡*stu*p<0.05,†p<0.005and‡p<0.0001GLP-1(7-36)：GLP-1活性形式GLP-1(9-36)：GLP-1失活形式利拉鲁肽抑制小鼠早期、低负荷动脉粥样硬化病变的进展安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽+Ex-9中膜中膜内膜中膜内膜病变发展主动脉弓的苏木精伊红染色Gaspari

Tetal.Diab

Vasc

DisRes2013;10:353‒360.*单因素方差分析中，与溶剂相比，p<0.05；数据为均值±SEM；ApoE–/–,载脂蛋白E敲除;ANOVA,方差分析;Ex-9,艾塞纳肽-9（GLP-1R阻断剂）;SEM,均值的标准误*在主动脉进行的油红O染色脂肪沉积N=13‒16在主动脉弓进行的IMR分析内膜:中膜比值(IMR)N=6‒10研究在早期、低负荷动脉粥样硬化病变的ApoE–/–小鼠中进行，使用安慰剂，利拉鲁肽或利拉鲁肽+Ex-9治疗4周64名无冠状动脉疾病史的2型糖尿病患者，接受二甲双胍联合利拉鲁肽1.2mg治疗8个月，观察颈动脉中层厚度的变化。AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.利拉鲁肽改善2型糖尿病患者的颈动脉中层厚度17利拉鲁肽联合二甲双胍治疗8个月后，明显改善2型糖尿病

患者的颈动脉中层厚度AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.C-IMT(mm)1.191.04*0.94*&*P<0.01vs基线；&P<0.01vs治疗4个月单独使用二甲双胍不能改善2型糖尿病患者的颈动脉中层厚度MatsumotoK,etal.DiabetesResClinPract.2004Jun;64(3):225-8.AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.二甲双胍治疗2年后安慰剂治疗2年后0.02*0.07*p<0.05vs安慰剂组C-IMT自基线的改变（mm）3GLP-1RA对微血管的作用内容2GLP-1RA对大血管的作用1GLP-1RA对血管保护机制的探讨DubeyVK,etal.JPharmacolPharmacother.2013Jan;4(1):47-52.糖尿病微血管病变21BM：基底膜PC

：足细胞MV：微血管糖尿病微血管病变时糖尿病特征性的慢性并发症病变特点：血管基底膜增厚，常伴有微循环异常，微血管瘤形成治疗12周后，肠促胰素类药物和胰岛素都能显著降低血糖，并且12周后血糖水平组间无统计学差异；但是肠促胰素类药物治疗组的小鼠心毛细血管的完整性更为显著，说明肠促胰素有不依赖降糖作用的心脏内皮细胞保护作用。WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.肠促胰素类药物可以改善心脏毛细血管的完整性22对照组糖尿病+安慰剂糖尿病+胰岛素糖尿病+DPP-4i

糖尿病+GLP-1RA心肌微循环WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.GLP-1抑制高糖引起的心肌微血管内皮细胞氧化应激*p<0.01vscon;#p<0.05;&p<0.01vsHG23心肌微循环WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.GLP-1可以减少高糖引起的心肌内皮细胞凋亡24#p<0.05vscon*p<0.05vsHG+vehicleHG：高糖裂解的caspase-3蛋白：高糖致心肌内皮细胞凋亡的标志物心肌微循环GLP-1受体分布在正常灵长类动物肾入球小动脉平滑肌细胞*石蜡包埋标本双荧光染色利用MAb3F52对GLP-1R进行免疫组化绿色：GLP-1R；红色：平滑肌肌动蛋白肾小球*：肾小球t:肾小管；md：致密斑；va：入球小动脉arrow：血管内皮细胞Pyke

C,etal.Endocrinology.2014Apr;155(4):1280-90.肾脏微循环GLP-1能够舒张肾血管，增加肾脏血流JensenEP,etal.AmJPhysiol

RenalPhysiol.2015Apr15;308(8):F867-77.GLP-1能够增加肾脏血流，减少肾血管阻力GLP-1降低入球小动脉对于血压逐步升高而引起的自我调节反应*P<0.05vs.对照;¤P<0.05vs.注射毒蜥外泌肽后的相同时间毒蜥外泌肽即GLP-1（9-36），为GLP-1受体拮抗剂12011511010510095肾脏血流%时间(分钟)对照12345

¤******¤¤¤¤¤¤***肾脏血管阻力%时间(分钟)对照12345

¤*****¤¤¤¤¤***110105100959085肾动脉注射GLP-1颈静脉注射GLP-1肾动脉注射GLP-1及毒蜥外泌肽颈静脉注射GLP-1及毒蜥外泌肽GLP-1后入球小动脉直径um25232119171595115