中国骨髓瘤诊治指南(完整)

概况多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等本文档共91页；当前第1页；编辑于星期一\12点14分MM的诊断MM的诊断标准、分型和分期本文档共91页；当前第2页；编辑于星期一\12点14分诊断标准

—有症状骨髓瘤血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG>30g/L或IgA>25g/L或24h尿轻链>1g，但有些有症状MM患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常>10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞<10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞≥10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实κ或λ轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染本文档共91页；当前第3页；编辑于星期一\12点14分诊断标准

—无症状（冒烟型）骨髓瘤血清M蛋白达到骨髓瘤水平（>30g/L），和（或）骨髓中单克隆浆细胞≥10%无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状本文档共91页；当前第4页；编辑于星期一\12点14分MM的临床分型12本文档共91页；当前第5页；编辑于星期一\12点14分MM的临床分型分型特点IgG型骨髓瘤

约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。IgA型骨髓瘤

约占MM的25%，并分为IgA1与IgA2亚类。该型高钙血症、高粘滞综合征和淀粉样变的发生机会较多，易造成肾功能损害，预后差。IgD型骨髓瘤

占2%，轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。IgE型骨髓瘤

仅有数例报道，极为罕见。轻链型骨髓瘤

约占10%-20%，λ轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症及淀粉样变的发生率高，预后差。非分泌型骨髓瘤

约占1%，血清及尿内不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。西安杨森制药有限公司，多发性骨髓瘤简介本文档共91页；当前第6页；编辑于星期一\12点14分MM分期：Durie-Salmon分期体系分期Durie-salmon分期I期Hb>100g/L血清钙≤3.0mmol/L（12mg/dL）骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG<50g/LIgA<30g/L本周蛋白<4g/24小时瘤细胞数＜0.6×1012/m2体表面积II期不符合I和III期的所有患者，瘤细胞数（0.6～1.2）×1012/m2体表面积III期Hb＜85g/L血清钙＞3.0mmol/L（12mg/dL）血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周蛋白＞12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处，瘤细胞数＞1.2×1012/m2体表面积亚型A肾功能正常：血清肌酐水平<176.8mol/L（2mg/dL）亚型B肾功能异常：血清肌酐水平≥176.8mol/L（2mg/dL）本文档共91页；当前第7页；编辑于星期一\12点14分MM分期：国际分期体系（ISS）分期国际分期体系（ISS）I期β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LII期不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者III期β2微球蛋白≥5.5mg/L本文档共91页；当前第8页；编辑于星期一\12点14分不同分期MM患者的中位生存时间不同依据ISS分期中位生存时间（月）患者的ISS分期越高，中位生存时间越短本文档共91页；当前第9页；编辑于星期一\12点14分MM的鉴别诊断本文档共91页；当前第10页；编辑于星期一\12点14分鉴别诊断反应性浆细胞增多症（RP）原发性巨球蛋白血症（WM）转移性癌的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）系统性轻链型（AL）淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）浆母细胞性淋巴瘤（PBL）HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤（HHV8PL）本文档共91页；当前第11页；编辑于星期一\12点14分RP的诊断要点存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等浆细胞≤0.30且无形态异常免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-CD19+，而MM为CD38+CD56+CD19-M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性IgH基因克隆性重排阴性本文档共91页；当前第12页；编辑于星期一\12点14分WM的诊断要点血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤免疫表型：多为IgM+，IgD-，CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-及CD23-本文档共91页；当前第13页；编辑于星期一\12点14分转移性癌的溶骨性病变的诊断要点骨痛以静止及夜间明显血清碱性磷酸酶常升高多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶本文档共91页；当前第14页；编辑于星期一\12点14分MGUS*的诊断要点血中M蛋白＜30g/L骨髓中单克隆性浆细胞＜0.10没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤*MGUS：指血清中出现单克隆免疫球蛋白但无浆细胞病或其他相关疾病存在的一种病态本文档共91页；当前第15页；编辑于星期一\12点14分系统性AL淀粉样变性的诊断要点存在淀粉样蛋白相关的系统性症状：如肾、肝、心、胃肠道或外周神经受累时引起组织刚果红染色阳性：如脂肪抽取物、骨髓或器官活检等确定淀粉样蛋白为轻链相关性蛋白的证据：可通过质谱法蛋白分析或免疫电子显微镜检查等方法证实，但免疫组化法得出的结果可能不可靠存在单克隆浆细胞增殖性疾病的证据：血尿M蛋白、异常游离轻链比或骨髓中克隆性浆细胞本文档共91页；当前第16页；编辑于星期一\12点14分孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）的诊断要点活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据无骨髓瘤相关性脏器功能损害MM的诊断要点：在单克隆浆细胞增生的前提下伴有相关脏器功能的损害本文档共91页；当前第17页；编辑于星期一\12点14分PBL的诊断要点常发生于HIV阳性或使用免疫抑制剂等导致的免疫缺陷患者发病部位多局限于口腔等结外器官，病情进展迅速形态学与免疫表型与MM相似：形态上表现明显的浆细胞样特征，核分裂相易见免疫表型多表达CD38、CD138、VS38c和MUM1，不表达或弱表达CD45、CD20和PAX5，但Ki67指数常较高（＞90%）多伴EB病毒阳性，EB病毒编码的RNA（EBER）原位杂交检测阳性，但很少表达LMP1存在克隆性IgH基因重排除部分可能由浆细胞瘤转化而来病例，一般不存在M蛋白，无骨破坏的影像学证据本文档共91页；当前第18页；编辑于星期一\12点14分HHV8PL的诊断要点常由HHV8相关的多中心Castleman病进展而来，易侵犯淋巴结和脾，所有病例HHV8阳性临床表现为免疫缺陷、淋巴结肿大和脾大，常伴有Kaposi肉瘤形态学表现为小片融合的HHV8潜伏期核抗原（LANA-1）阳性的浆母细胞膨胀性生长，完全破坏淋巴结和脾脏结构免疫表型：核染色LANA-1阳性并限制性强表达λ轻链cIgM，CD20+/-、CD79a-、CD138-、CD38-/+、CD27-、EBER-；而滤泡间浆细胞cIgM阴性，cIgA阳性，表达多种轻链型，LANA-1阴性无IGV基因突变本文档共91页；当前第19页；编辑于星期一\12点14分总结多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，诊断MM时要与RP、WM、MGUS等疾病进行鉴别依照增多的异常免疫球蛋白类型可将MM分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型MM的分期有Durie-Salmon分期体系和ISS）两种类型，并且在ISS分期中，MM患者的分期级别越高，中位生存时间越短本文档共91页；当前第20页；编辑于星期一\12点14分中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的治疗本文档共91页；当前第21页；编辑于星期一\12点14分MM的治疗原则无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗有症状的MM患者应积极治疗年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物所有适合临床试验者，应优先考虑进入临床试验本文档共91页；当前第22页；编辑于星期一\12点14分MM的治疗症状性骨髓瘤的治疗本文档共91页；当前第23页；编辑于星期一\12点14分目录诱导治疗原发耐药MM的治疗MM复发的治疗巩固治疗维持治疗自体干细胞移植异基因干细胞移植支持治疗本文档共91页；当前第24页；编辑于星期一\12点14分诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者治疗4个疗程，或4个疗程以下但已经达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集本文档共91页；当前第25页；编辑于星期一\12点14分*具有统计学差异；NE：未评估诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案能获得显著高质量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.Cavoetal.IMW2009;Abstract451.SonneveldP,etal.ASH2010;Abstract40.研究IFM2005/011

GIMEMA2HOVON65MM/GMMG-HD43BDvsBAD(n=240vs242)BTDvsTD(n=226vs234)PADvsVAD(n=308vs305)诱导后疗效（移植前评估）CR5.8%vs1.4%*21%vs6%*NECR/nCR

14.8%vs6.4%*32%vs12%*11%vs5%*≥VGPR37.7%vs15.1%*62%vs29%*42%vs15%*移植后疗效（巩固治疗前评估）CR8.7%vs16.1%*43%vs23%*NECR/nCR

35.0%vs18.4%*55%vs32%*49%vs34%*≥VGPR54.3%vs37.2%*76%vs58%*76%vs55%*本文档共91页；当前第26页；编辑于星期一\12点14分诱导治疗：年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者治疗持续至直至获得PR及以上疗效*目前马法兰尚未在中国上市本文档共91页；当前第27页；编辑于星期一\12点14分诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案（MPV）

显著提高MM患者的缓解率，且显效更快中位随访16.3个月数据MPV组n=337MP组n=331P值CR（%）304<0.001CR+PR（%）7135<0.001中位至缓解时间（月）1.44.2<0.001中位至CR时间（月）4.25.3<0.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：MPV：马法兰+强的松+硼替佐米；MP：马法兰+强的松本文档共91页；当前第28页；编辑于星期一\12点14分VMP（n=130）VTP（n=130）ORR80%81%CRIF-20%27%CRIF+12%10%PR48%46%中位至首次获得缓解的时间（月）1.61.6中位至获得CR的时间（月）4.44.9Mateosetal.Blood2009;114:Abstract3(Oral)诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案

治疗MM患者能够获得更高的缓解率GEM05MAS65研究：VMP：硼替佐米+马法兰+泼尼松；VTP：硼替佐米+沙利度胺+泼尼松本文档共91页；当前第29页；编辑于星期一\12点14分诱导治疗：疗效评估诱导治疗期间每个疗程复查M蛋白定量及相关的血液学指标；血清游离轻链可用于早期疗效判定及非分泌型骨髓瘤疗效判定。骨骼事件相关检查每6个月1次；如果疾病进程中出现新的骨相关事件，根据需要检查一般在化疗2~4个疗程后对疾病进行疗效评价，达到MR及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度的缓解进入平台期；不建议在治疗有效的患者变更治疗方案。未获得MR的患者，应该变更治疗方案本文档共91页；当前第30页；编辑于星期一\12点14分原发耐药*MM的治疗换用未用过的新的方案：如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；除以上方案外可选：地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂（DCEP）±硼替佐米地塞米松+沙利度胺+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷（DT-PACE）±硼替佐米大剂量环磷酰胺±硼替佐米符合临床试验者，进入临床试验*原发耐药：部分患者对一线治疗方案无反应，甚至在治疗中疾病仍进展本文档共91页；当前第31页；编辑于星期一\12点14分MM复发的治疗策略MM复发移植后复发化疗后复发缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案条件合适者进行干细胞移植异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；可考虑异基因造血干细胞移植本文档共91页；当前第32页；编辑于星期一\12点14分RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.P<0.0001总缓解率（%）中位随访1年的结果显示：硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者，相比地塞米松能显著提高缓解率，达38%APEX研究1年随访结果显示：复发/难治性MM患者接受硼替佐米单药治疗能获得显著更高的缓解率

本文档共91页；当前第33页；编辑于星期一\12点14分RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.总缓解率（%）中位随访22个月的结果显示：硼替佐米单药治疗能持续提高复发/难治性MM患者的缓解率，达43%APEX研究22个月随访结果显示：硼替佐米单药治疗能进一步提高复发/难治性MM患者缓解率

中位随访1年中位随访22个月本文档共91页；当前第34页；编辑于星期一\12点14分针对复发/难治性MM患者：

硼替佐米联合用药治疗疗效显著硼替佐米方案CRVGPRPR生存期PAD19%16%42%66%（1年OS）LD-VD232%32%4%8个月（中位PFS）VCD316%—66%22个月（中位OS）VMD

419%6%40%28个月（中位PFS）VMPT517%27%23%84%（1年OS）LD-VTD624%—21%15个月（中位PFS）1.Palumboetal.AnnOncol2008;19:1160-1165.2.Gozzettietal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2010;10(1):68-72.3.KropffMetal.BrJHaematol.138:330–337.4.Popatetal.BrJHaem2009;144(6):887-894.5.Palumboetal.Blood2007;109(7):2767-2772.

6.Ciollietal.BrJHaematol2008;141:814-819PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松；LD-VD：硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松；VCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VMD：硼替佐米+马法兰+地塞米松；LD-VTD：硼替佐米+脂质体阿霉素+沙利度胺+地塞米松；VMPT：硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺本文档共91页；当前第35页；编辑于星期一\12点14分VD组的至获得CR的时间显著更短（P=0.0272）缓解率硼替佐米单药（n=106）VD（n=326）ORR（CR/PR）68.4%72.7%CR8.2%24.1%Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW2011硼替佐米为基础的治疗方案（VD）治疗复发/难治性MM患者能更快地获得更高的缓解率Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW2011硼替佐米单药治疗的中位随访时间：8.6个月VD组的中位随访时间：11.5个月本文档共91页；当前第36页；编辑于星期一\12点14分VISTA研究更新：复发MM患者接受硼替佐米再治疗获得的缓解率与其他药物相当后续治疗与获得的缓解率VMP组(n=178)MP组(n=233)基于硼替佐米的治疗，n(%)CR+PRCR43(24)47%6%116(50)59%8%基于沙利度胺的治疗，n(%)CR+PRCR81(46)41%3%110(47)53%5%基于来那度胺的治疗，n(%)CR+PRCR57(32)59%9%30(13)52%4%Mateosetal.ASH2009(abstract3859);poster硼替佐米一线治疗并不影响疾病复发时的治疗选择；复发时接受硼替佐米再治疗获得了与其他药物相似的缓解率。本文档共91页；当前第37页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米初始治疗后复发的MM患者：接受

硼替佐米再治疗仍能获得较高的缓解率硼替佐米初治治疗n(%)硼替佐米再治疗*n(%)ORR42(100)27(64.3)CR7(16.7)5(71.4)nCR7(16.7)7(100)PR28(66.7)15(53.6)*再治疗时，数字显示的是与初始治疗的百分比硼替佐米再治疗时的中位至获得缓解的时间：2.8个月Tavernaetal.Haematologica2011;96(s1):S86(AbstractP-193);posterpresentationatIMW2011在瑞士26家中心进行的一项回顾性、多中心的单组调查研究：本文档共91页；当前第38页；编辑于星期一\12点14分MM复发的治疗策略MM复发移植后复发化疗后复发缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案条件合适者进行干细胞移植异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；可考虑异基因造血干细胞移植本文档共91页；当前第39页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的MM患者

能获得显著高的CR率Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011一项前瞻性、随机、开放性、III期、多中心临床研究，入组患者为≥1次ASCT后首次出现复发/进展的MM患者%VTD（n=123）TD（n=117）P值CR25140.014nCR20110.062VGPR16130.498≥VGPR61380.0001PR25360.109MR790.736SD580.213PD290.009本文档共91页；当前第40页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米为基础方案治疗移植后复发的MM患者

TTP和PFS获得显著延长Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011尽管VTD组的2年OS率与TD相比无显著差异，但是有增加复发患者生存率的趋势VTDTDP值中位TTP（月）19.513.80.001中位PFS（月）18.313.60.00072年

OS（%）71650.09中位随访时间：30个月本文档共91页；当前第41页；编辑于星期一\12点14分巩固治疗诱导治疗获得缓解后可考虑使用含硼替佐米的方案2~4个疗程巩固治疗，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（VTD）本文档共91页；当前第42页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米（n=188）ASCT后最佳报告CR/nCR20%45%≥VGPR39%71%观察（n=182）ASCT后最佳报告CR/nCR21%35%≥VGPR39%57%与对照相比，P<0.05移植后MM患者接受硼替佐米单药巩固治疗，

能获得显著更高的最佳缓解率Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011*入组患者既往接受诱导治疗（不含硼替佐米）联合单次或双次ASCT治疗，并且在移植3个月后随机接受硼替佐米治疗或观察本文档共91页；当前第43页；编辑于星期一\12点14分移植后MM患者接受硼替佐米单药巩固治疗，

缓解程度获得了显著提高Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011硼替佐米组：68例患者

51例患者从PR提升至≥VGPR

17例患者从VGPR提升至≥nCR对照组：42例患者

32例患者从PR提升至≥VGPR

10例患者从VGPR提升至≥nCR组间比较：P<0.05本文档共91页；当前第44页；编辑于星期一\12点14分中位随访时间：27个月Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011移植后MM患者接受硼替佐米单药巩固治疗，

显著延长无进展生存硼替佐米对照P值中位PFS（月）27200.037移植后获得<VGPR的患者--0.04移植后获得>VGPR的患者--0.8预估OS率（%）87%本文档共91页；当前第45页；编辑于星期一\12点14分

移植后MM患者接受以硼替佐米为基础方案的巩固治疗，获得显著更高的分子学缓解疗效VTDTDP值巩固前（第0天）PCR阴性43%37.5%巩固后（第70天）PCR阴性67%52%0.0078巩固后肿瘤负荷减少情况（实时定量PCR）中位减少5个对数级中位减少1个对数级0.03GIMEMA亚组研究：67例ASCT后获≥nCR的患者，接受两个疗程的VTD或TD治疗（一疗程：35天）Terragnaetal.Haematologica2011;96(s1):S96(AbstractP-224);posterpresentationatIMW2011移植后接受VTD巩固治疗，能显著增加分子学缓解率，并持续降低肿瘤负荷本文档共91页；当前第46页；编辑于星期一\12点14分维持治疗在非移植的患者在取得最佳疗效后到达平台期再进行维持治疗接受自体造血干细胞移植者在移植后造血重建恢复后进行。如果在诱导治疗或干细胞移植后行巩固治疗，维持治疗在巩固治疗后进行，可选用沙利度胺单独或联合硼替佐米、泼尼松单独或联合沙利度胺、干扰素等本文档共91页；当前第47页；编辑于星期一\12点14分A组(沙利度胺)B组(硼替佐米)HDM后的缓解率(%)≥PR≥VGPR≥nCR773615886133维持治疗期间缓解情况的改善<PR→PR41<VGPR→VGPR1311<nCR→nCR1213<CR→CR1012Sonneveldetal.ASH2010(Abstract40).移植后维持治疗针对初治适合移植的MM患者：

硼替佐米长期单药维持治疗可获得高缓解率HOVON65MM/GMMG-HD4研究本文档共91页；当前第48页；编辑于星期一\12点14分以硼替佐米为基础的两种维持方案均增加了MM患者的CR率针对初治不适合移植的MM患者：以硼替佐米

为基础的方案维持治疗能进一步提高治疗CR率Mateosetal.LancetOncol.2010;11(10):934-41.PETHEMA/GEM研究：CR率（%）诱导治疗维持治疗本文档共91页；当前第49页；编辑于星期一\12点14分针对复发/难治性MM患者：

硼替佐米维持治疗能进一步提高缓解率Benevolo,etal.Cancer.2010Nov1849例患者在硼替佐米为基础的治疗获得缓解后接受硼替佐米联合地塞米松（VD）维持治疗，中位随访时间为25个月维持治疗前维持治疗后，患者数（%）<CRCR4（8%）<VGPRVGPR3（6%）<PRPR10（20%）本文档共91页；当前第50页；编辑于星期一\12点14分移植治疗类型内容自体干细胞移植自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显，是适合移植患者的标准治疗；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植，而非将干细胞移植留待挽救治疗阶段，因为接受早期移植患者可以获得更长的无症状期而得到更大的临床获益原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行异基因干细胞移植对MM患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者本文档共91页；当前第51页；编辑于星期一\12点14分支持治疗MM最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状MM的支持治疗包括：骨病高钙血症肾功能不全贫血感染凝血/血栓高粘滞血症本文档共91页；当前第52页；编辑于星期一\12点14分骨病的支持治疗使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠。应用于所有活动性MM的患者。静脉制剂使用时严格掌握输注速度。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗低剂量放疗（10~30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗本文档共91页；当前第53页；编辑于星期一\12点14分高钙血症的支持治疗水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d使用双膦酸盐糖皮质激素和（或）降钙素本文档共91页；当前第54页；编辑于星期一\12点14分肾功能不全的支持治疗水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄有肾功能衰竭者，应积极透析避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）避免使用静脉造影剂并非是移植的禁忌证血浆置换疗效有限长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能本文档共91页；当前第55页；编辑于星期一\12点14分2007年10月15日，FDA批准硼替佐米应用于肾功能不全（包括透析）的MM患者硼替佐米说明书：肾功能不全的患者无需调整硼替佐米的剂量由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品硼替佐米在伴有肾功能不全MM患者中的应用Velcade3.5mg.SummaryofProductCharacteristics2011.本文档共91页；当前第56页；编辑于星期一\12点14分Dimopoulousetal.Leukemia2008;22:1485–1493硼替佐米不仅通过快速减少毒性游离轻链（FLCs）还通过抑制核因子KappB（NFkB）并据此减轻肾脏炎症来改善肾功能硼替佐米能纠正MM相关的肾功能不全本文档共91页；当前第57页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米治疗肾功能不全患者的总生存与正常患者无显著差异MateosMV，etal.JClinOncol.2010；28(13):2259-66.CrCl<60ml/minCrCl≥60ml/minP=0.238CrCl<60ml/min组（n=185）中位OS为46.2个月CrCl≥60ml/min组（n=159）中位OS未达到存活患者百分比（%）时间（月）风险患者数本文档共91页；当前第58页；编辑于星期一\12点14分VMPMP肾功能受损恢复率(基线CrCl<50改善至治疗时≥60mL/min)44%34%中位至恢复时间2.1个月2.4个月硼替佐米为基础的治疗方案：肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短Dimopoulosetal.Blood2008;112:Abstract1727(Poster)VISTA研究证实MM患者接受硼替佐米为基础的治疗，肾功能受损恢复率更高，恢复所需时间更短本文档共91页；当前第59页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米治疗急性肾衰MM患者

部分患者肾功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress硼替佐米治疗8例多发性骨髓瘤导致的急性肾衰患者本文档共91页；当前第60页；编辑于星期一\12点14分其他的支持治疗贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗感染：如发生反复感染，或危及生命可考虑静脉使用免疫球蛋白如果使用大剂量地塞米松，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎、疱疹和真菌感染如果有条件，可以接种肺炎和流感疫苗。凝血/血栓：建议以沙利度胺或雷利度胺为基础的方案进行预防性抗凝治疗高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏血征患者的辅助治疗本文档共91页；当前第61页；编辑于星期一\12点14分MM的预后MM自然病程具有高度异质性，中位生存期为3~4年，有些MM患者可存活10年影响MM的预后因素意义年龄C反应蛋白（CRP）水平骨髓浆细胞浸润程度Durie-Salmon临床分期（包括肾功能）ISS分期初诊时血清免疫球蛋白游离轻链比值（rFLC）异常MM不良的预后因素细胞遗传学改变荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)，中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一恶性浆细胞的增殖活性与分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶（LDH）MM生存期的独立预后因素体能状态（PS）对MM生存期极可能具有很强的预测能力本文档共91页；当前第62页；编辑于星期一\12点14分Harousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)MM患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗，

获得缓解率不受ISS的影响硼替佐米/地塞米松VADP值ISS1N=102N=97≥VGPR37%21%0.009ISS2N=81N=82≥VGPR36%14%0.001ISS3N=52N=54≥VGPR40%7%<0.0001IFM2005/01研究：针对初治移植患者本文档共91页；当前第63页；编辑于星期一\12点14分针对ISS2-3的MM患者，接受以硼替佐米为基础的诱导治疗能显著延长PFSHarousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)VAD(n=136)VD(n=133)≥VGPR8%38%中位

PFS23个月33个月IFM2005/01研究：针对初治移植患者本文档共91页；当前第64页；编辑于星期一\12点14分伴17p13缺失MM患者*接受硼替佐米治疗能获得较高的PFS伴del(17p)，A组（无硼替佐米）

无del(17p)，A组（无硼替佐米）伴del(17p)，B组（有硼替佐米）无del(17p)，B组（有硼替佐米）硼替佐米治疗MM伴17p13缺失相对非硼替佐米治疗能获得较高的PFS（中位PFS：25个月vs13个月，P=0.35）自随机分组开始的时间（月）12243648600无进展生存率(%)600204080100PFS25个月13个月GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亚组分析：*初治适合移植的MM患者本文档共91页；当前第65页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米治疗能改善伴t（4;14）MM患者的PFS和OS伴t(4;14)，A组(无硼替佐米）

不伴t(4;14)，A组(无硼替佐米)伴t(4;14)，B组(有硼替佐米)无t(4;14)，B组(有硼替佐米)硼替佐米治疗可克服MM伴t（4;14）预后不良因素，明显改善MM生存自随机分组开始的时间（月）12243648600无进展生存率(%)600204080100自随机分组开始的时间（月）12243648600总生存率(%)600204080100PFSOS39%76%87%79%18个月36个月40个月GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亚组分析：本文档共91页；当前第66页；编辑于星期一\12点14分硼替佐米治疗能显著增加伴1q21MM患者的3年总生存率伴1q21增益,A组(无硼替佐米)无1q21增益,A组(无硼替佐米)伴1q21增益,B组(有硼替佐米)无1q21增益，B组(有硼替佐米)硼替佐米治疗可部分克服MM伴1q21增加的预后不良影响，并且显著提高3年OS率（P=0.016）自随机分期开始的时间（月）12243648600无进展生存率(%)600204080100自随机分组开始的时间（月）12243648600总生存率(%)600204080100PFSOS22个月30个月41个月59%83%GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亚组分析：本文档共91页；当前第67页；编辑于星期一\12点14分

硼替佐米单药治疗能克服Del13对

MM患者*疗效的不良影响Jagannathetal.Leukemia2007;21:151–7硼替佐米治疗有/无Del13的患者ORR和TTP均无显著性差异APEX：通过FISH进行匹配分析硼替佐米组APEX研究*复发/难治性MM患者本文档共91页；当前第68页；编辑于星期一\12点14分OB/mm2**包括CR，nCR，PROB：成骨细胞；Runx2/Cbfa1：成骨细胞分化和骨形成的关键调控因子Giulianietal.Blood2007;110:334–821例接受过至少2线治疗失败的复发/难治性MM患者使用硼替佐米治疗，2个疗程后出现疾病进展（PD）或4个疗程后处于疾病稳定（SD），允许加用地塞米松硼替佐米治疗能提高获得缓解的MM患者

成骨细胞数目，改善骨病本文档共91页；当前第69页；编辑于星期一\12点14分总结MM的治疗要遵循治疗原则，对于无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期的患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗对于有症状的MM患者应积极治疗，包括诱导治疗、巩固治疗、维持治疗和移植等在有症状MM患者的治疗中，以硼替佐米为基础的治疗在不同的阶段都具有很好的疗效，能够为患者提供临床获益硼替佐米治疗能克服不良预后因素对MM的影响本文档共91页；当前第70页；编辑于星期一\12点14分中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的疗效标准本文档共91页；当前第71页；编辑于星期一\12点14分概况中国MM的疗效评估标准国际骨髓瘤工作组（IMWG*）的疗效标准欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）微小缓解（MR）疾病复发和进展（PD）严格意义的CRCR非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定*IMWG是新近推出的但该标准未被最后确认，目前EBMT标准应用更加普遍本文档共91页；当前第72页；编辑于星期一\12点14分EBMT的疗效标准本文档共91页；当前第73页；编辑于星期一\12点14分参数需满足的条件完全缓解（CR）免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，持续6周以上（存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除CR）骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活检中浆细胞<5%。如果M蛋白持续阴性达6周，则无需重复骨髓检测（不分泌型骨髓瘤患者必须至少间隔6周后重复骨髓检测以确定CR）溶骨性病变的数目和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）软组织浆细胞瘤消失部分缓解（PR）血清单克隆M蛋白减少≥50%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少≥50%]，持续6周以上24h尿轻链减少≥90%或降至200mg，至少持续6周影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少≥50%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）微小缓解（MR）血清单克隆M蛋白减少25%~49%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少25%~49%]，持续6周以上24h尿轻链减少50%~89%，但仍超过200mg/24h，持续6周以上影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%~49%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）无变化未达到MR或PD的标准平台期各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内），维持至少3个月EBMT的疗效标准本文档共91页；当前第74页；编辑于星期一\12点14分针对初治适合移植的MM患者：

持续CR与OS的延长相关TT1、TT2、TT3研究结果均提示持续3年CR的OS较未获CR组、获CR但未能持续达3年组的OS显著更高Barlogieetal.Cancer2008;113:355-359TT1是传统的双移植治疗，治疗方案是VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗。TT2时则在诱导治疗阶段引入了沙利度胺，TT3则加入了万珂治疗。TT1、TT2、TT3方案目前的随访时间分别为14天、6年和3年。本文档共91页；当前第75页；编辑于星期一\12点14分针对初治适合移植的MM患者：

获得持续CR的患者总生存显著延长sus-CR：3年持续CR状态；non-CR：未获得CR；los-CR：获得后3年内丧失CR入组后从3年标志点开始的时间（年）患者生存率HoeringAetal.2009114:1299-1305.

死亡/N5年预估a）sus-CR38/258 82%b）non-CR78/218 59%c）los-CR 27/37 24%时序检验P<0.0001TT2研究本文档共91页；当前第76页；编辑于星期一\12点14分针对初治适合移植的MM患者：

获得CR的患者的EFS及OS显著延长CRnCRPRPD中位EFS61403413中位OSNRNR6115Lahuerta,etal.JCO.2008;26:5775-5782.PETHEMA-GEM2000：移植后的不同缓解程度本文档共91页；当前第77页；编辑于星期一\12点14分针对初治移植的MM患者：以硼替佐米为基础的治疗方案诱导治疗，获得显著更高的CR率由研究者评估的疗效诱导治疗后VTDTDP值CR21%7%<0.0001CR+nCR32%13%<0.0001VGPR61%28%<0.0001PR92%79%<0.0001PD05%0.0005GIMEMA研究：一项纳入了474例适合移植的新诊断MM患者的前瞻性III期临床研究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)本文档共91页；当前第78页；编辑于星期一\12点14分针对初治移植的MM患者：移植后接受以硼替佐米为基础治疗方案的巩固治疗，获得显著更高的CR率由研究者评估的疗效诱导治疗后VTDTDP值CR49%34%0.003CR+nCR62%62%0.0009VGPR82%82%0.0005GIMEMA研究：一项纳入了474例适合移植的新诊断MM患者的前瞻性III期临床研究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)本文档共91页；当前第79页；编辑于星期一\12点14分16.8个月21.7个月时间（月）风险患者数进展患者比例（%）针对初治不适合移植的MM患者：

获得CR或CR+VGPR患者TTP显著更长CRCR+VGPRVGPRPR中位TTP（月）NRNR16.821.7NR：未达到HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.VISTA研究对获得不同缓解程度的MM患者进行预后分析本文档共91页；当前第80页；编辑于星期一\12点14分针对初治不适合移植的MM患者：

获得CR患者的TTP、TNT显著更长TTPTNTHR=0.45(95%CI：0.26-0.78)，P=0.004HR=0.48(95%CI：0.34-0.68),P=0.0001HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.TTP：至疾病进展时间；TNT：至下次治疗时间PRCRCRPR时间（月）时间（月）本文档共91页；当前第81页；编辑于星期一\12点14分HR=0.42(95%CI：0.30-0.60)，

P=0.0001PRCRTFI：无治疗间隔时间*VMP组中获得CR

(n=102)，PR(n=136)，<PR(n=95)的患者群体分析无事件患者%时间（月）风险患者数针对初治不适合移植的MM患者：

获得CR的患者的TFI显著更长HarousseauJL，etal.Blood.2010:116(19):3743-50.VMP组中不同缓解程度的TFI*本文档共91页；当前第82页；编辑于星期一\12点14分针对初治非移植的MM患者：

以硼替佐米为基础的治疗方案获得更快更高的缓解率中位随访16.3个月数据VMP组n=337MP组n=331P值CR（%）304<0.001CR+PR（%）7135<0.001中位至缓解时间（月）1.44.2<0.001中位至CR时间（月）4.25.3<0.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：682例年龄≥65岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究本文档共91页；当前第83页；编辑于星期一\12点14分

*P=0.007（vs.VGPR）；P=0.002（vs.PR）

**P=0.016（vs.NR）缓解质量总体n=315CRn=27VGPRn=31PRn=77MRn=21NRn=159中位TFI4.824.1*6.96.43.823中位TTP6.29.710.88.54.9**2.8中位OS29.8NENENE24.918.7Niesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46-53针对复发/难治性MM患者：

缓解程度与预后相关APEX研究中对315例不同缓解程度的MM患者进行预后分析CR：完全缓解，VGPR：非常好的部分缓解缓解（包括nCR），PR：部分缓解，MR：微小缓解，NR：无缓解，NE：未达到，OS：总生存，TFI：无治疗间隔

，TTP：至进展时间本文档共91页；当前第84页；编辑于星期一\12点14分针对复发/难治性MM患者：

硼替佐米联合用药治疗疗效显著硼替佐米方案CRVGPRPR生存期PAD19%16%42%66%（1年OS）LD-VD232%32%4%8个月（中位PFS）VCD316%—66%22个月（中位OS）VMD

419%6%40%28个月（中位PFS）VMPT517%27%23%84%（1年OS）LD-VTD624%—21%15个月（中位PFS）1.Palumboetal.AnnOncol2008;19:1160-1165.2.Gozzettietal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2010;10(1):68-72.3.KropffMetal.BrJHaematol.138:330–337.4.Popatetal