细菌耐药与抗生素的合理应用演示文稿

细菌耐药与抗生素的合理应用演示文稿本文档共52页；当前第1页；编辑于星期日\22点46分细菌耐药与抗生素的合理应用本文档共52页；当前第2页；编辑于星期日\22点46分患病率约为人口的3‰，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年；全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏ICU死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病；在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿；发病人数以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。脓毒症流行病学资料SandsKEetal.JAMA.1997;278:234-40;†Basedondataforsepticemia.MurphySL.NationalVitalStatisticsReports.AngusDCetal.CritCareMed.2001Reflectshospital-widecasesofseveresepsisasdefinedbyinfectioninthepresenceoforganfailure.本文档共52页；当前第3页；编辑于星期日\22点46分脓毒症（Sepsis）

--感染+全身炎症反应综合征（SIRS）严重脓毒症（SevereSepsis）--脓毒症+急性器官功能不全脓毒性休克（Septicshock）--脓毒症+液体复苏难以纠正的低血压脓毒症定义及分类

2001年华盛顿国际脓毒症定义会议重症感染本文档共52页；当前第4页；编辑于星期日\22点46分严重脓毒症与其它严重病症比较†NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

‡AngusDCetal.CritCareMed.2001.AIDSColonBreastCHFSevereSepsisCases/100,000

严重脓毒症的发生率严重脓毒症的病死率AIDSSevereSepsisAMIBreast183873220300221000219000（Cancer）4120013426（Cancer）本文档共52页；当前第5页；编辑于星期日\22点46分感染--对人类健康构成重大威胁HarrisonPrinciplesofInternalMedicine18thEdition自20世纪80年代首次报道产ESBL-的病原菌以来，细菌耐药已成为全球关注的话题。本文档共52页；当前第6页；编辑于星期日\22点46分全球耐药菌检出率逐年增加检出率(%)时间（年）检出率(%)N=921例1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.时间（年）随着广谱抗生素的大量使用，国外由耐药菌引起的感染呈逐年上升趋势。国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势。本文档共52页；当前第7页；编辑于星期日\22点46分NDM-1超级细菌

Briefintroductionofsuperbug

2010年8月11日，英国卡迪夫大学医学院的“NDM-1超级细菌”的研究报告发表于《柳叶刀》；该细菌能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对包括碳青霉烯类在内的绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）耐药；临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的感染；“NDM-1超级细菌”可以在细菌中自由复制和移动，从而使这种细菌拥有传播和变异的惊人潜能。本文档共52页；当前第8页；编辑于星期日\22点46分CHINET(2013)

肺炎克雷伯菌耐药率对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，均>10%。胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014,14(5):365-374.耐药率（%）本文档共52页；当前第9页；编辑于星期日\22点46分山东省ICU细菌耐药监测(2010-2014)

肺炎克雷伯菌耐药率本文档共52页；当前第10页；编辑于星期日\22点46分CHINET

(2013)

大肠埃希菌耐药率胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014,14(5):365-374.耐药率（%）本文档共52页；当前第11页；编辑于星期日\22点46分山东省ICU细菌耐药监测(2010-2014)

大肠埃希菌耐药率本文档共52页；当前第12页；编辑于星期日\22点46分耐药菌感染--增加患者经济负担

治疗费用(美元)1.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22.2.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52.本文档共52页；当前第13页；编辑于星期日\22点46分耐药菌感染--增加患者死亡风险

患者存活概率(%)随访时间(天)

一项前瞻性、观察队列研究，纳入2007年~2011年758例入住ICU的肺炎患者，评估起始经验性治疗对耐药菌感染患者的临床获益。RR:1.7695%CI:1.16–2.65P=0.01耐药菌感染者，其死亡风险较敏感菌感染者显著增加(P=0.01)VasudevanAetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.本文档共52页；当前第14页；编辑于星期日\22点46分WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！2014年4月，WHO发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全球抗菌药物耐药调查的报告》；报告显示：抗生素的广泛耐药，已经出现在世界上每一个角落；《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世。--KeijiFukuda在报告前言中写道WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance耐药菌--已成为公共卫生热点本文档共52页；当前第15页；编辑于星期日\22点46分1980-1984不同年度批准上市的抗生素

（美国FDA）1985-19892010~20121990-19941995-19992002-20042005-2009本文档共52页；当前第16页；编辑于星期日\22点46分抗生素用量与细菌耐药MRSA流行率大环内酯类、第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.EmergInfectDis2004;10:1432-41本文档共52页；当前第17页；编辑于星期日\22点46分亚胺培南用量与耐药抗生素用量与细菌耐药本文档共52页；当前第18页；编辑于星期日\22点46分抗生素的联合治疗抗生素的合理应用抗生素的选择抗生素合理应用的基本理念抗生素的疗效评估本文档共52页；当前第19页；编辑于星期日\22点46分严格掌握适应症，合理使用所有抗生素，凡属可用可不用的尽量不用；抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用；尽可能采用短抗生素疗程，注意降阶梯治疗；掌握药物的药代/药效（PK/PD）特点，选择对感染部位穿透性好，能够覆盖可能致病菌且具有较好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。抗生素合理应用的基本理念本文档共52页；当前第20页；编辑于星期日\22点46分早期应用抗生素，迅速起到临床和细菌学疗效。起始经验性选择恰当的抗生素，以覆盖可能的致病菌。根据临床疗效和培养结果，每日评估，准备实施“降阶梯治疗”，以减少耐药和毒副作用，并减少医疗支出。抗生素合理应用的基本理念早期恰当覆盖本文档共52页；当前第21页；编辑于星期日\22点46分早用抗生素--控制感染的关键AdaptedfromKumarA,CriticalCaremedicine2006Vol.34,No6

本文档共52页；当前第22页；编辑于星期日\22点46分死亡率

(%)102030405060708061.928.990脓毒症社区获得性脓毒症69.437P<0.05P<0.001没有覆盖病原体覆盖病原体没有覆盖可能病原体的定义：分离到的病原体对经验性选择的抗生素不敏感。1.IbrahimEH，etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ，etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.覆盖可能病原体--控制感染的关键本文档共52页；当前第23页；编辑于星期日\22点46分

抗生素未覆盖病原体--

早期治疗不当最重要原因80临床反应差未覆盖病原体治疗过程中耐药01020304050607036%62%6.6%例次的百分数%（n=214次）AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.本文档共52页；当前第24页；编辑于星期日\22点46分抗生素的联合治疗抗生素的合理应用抗生素的选择依据抗生素合理应用的基本理念抗生素的疗效评估本文档共52页；当前第25页；编辑于星期日\22点46分抗生素的选择依据--感染部位⑴感染部位主要致病菌检出率(%)推荐药物泌尿系感染肠杆菌科细菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌肠球菌属葡萄球菌属60-70408154头孢类酶抑制剂复合制剂喹诺酮类抗厌氧菌药物±氨基糖苷类腹腔感染G-菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌G+菌肠球菌属厌氧菌拟杆菌属6040303020302020抗假单胞菌的头孢菌素+甲硝唑酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类替加环素±糖肽类或氨基糖苷类

本文档共52页；当前第26页；编辑于星期日\22点46分感染部位主要致病菌检出率(%)推荐药物皮肤软组织感染链球菌属葡萄球菌属厌氧菌G-菌40303010-20二代头孢菌素酶抑制剂复合制剂克林霉素碳青霉烯类替加环素±糖肽类或利奈唑胺血流感染葡萄球菌属肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌503010-15头孢类酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类+糖肽类或利奈唑胺颅内感染G-菌不动杆菌属葡萄球菌属链球菌属脑膜炎奈瑟菌603020101头孢类氯霉素碳青霉烯类（美罗培南）替加环素+糖肽类或利奈唑胺抗生素的选择依据--感染部位⑴本文档共52页；当前第27页；编辑于星期日\22点46分感染部位主要致病菌推荐药物CAP和早发、轻度中度HAP：A组：无假单胞菌感染危险因素肺炎链球菌需氧G-军团菌肺炎支原体金葡菌等头孢曲松、头孢噻唔+大环内酯类喹诺酮类+氨基糖苷类酶抑制剂复合制剂+大环内酯类厄他配南+大环内酯类CAP和早发、轻度中度HAP：B组：有假单胞菌感染危险因素A组常见病原菌假单胞菌具有抗假单孢活性的β内酰胺酶类+大环内酯类必要时+氨基糖苷类具有抗假单孢活性的β内酰胺酶类+喹诺酮类喹诺酮类+氨基糖苷类β内酰胺类+糖肽类抗生素的选择依据--感染部位⑴本文档共52页；当前第28页；编辑于星期日\22点46分感染部位主要致病菌推荐药物晚发、有MDR高危因素和所有重症HAPMDR病原菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌（ESBLs+）不动杆菌属MRS嗜肺军团菌抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂+抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星）+利奈唑胺或万古霉素大环内酯类或喹诺酮类抗生素的选择依据--感染部位⑴本文档共52页；当前第29页；编辑于星期日\22点46分真菌感染与机体部位泌尿系统中枢神经系统腹腔呼吸系统血流常见念珠菌，检出率9%，病死亡39.2%常见隐球菌，占真菌性中枢神经系统感染的67-84%曲霉菌占37.9%，念珠菌占34.2%，隐球菌占15.6%多见念珠菌，念珠菌尿＞10-15%，ICU念珠菌尿为19-44%均为念珠菌，白念占64%抗生素的选择依据--感染部位⑴本文档共52页；当前第30页；编辑于星期日\22点46分发病时状态及基础疾病易感染的病原体酗酒（耐药菌比例高）肠杆菌属、耐药非发酵菌、厌氧菌、金葡菌、真菌COPD/吸烟者肠杆菌属、厌氧菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金葡菌、肺炎链球菌、曲霉菌居住在养老院（耐药菌比例高）肠杆菌属、金葡菌、厌氧菌、肺炎衣原体免疫功能低下（脏器、骨髓移植（耐药菌比例高）肠杆菌属、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金葡菌、肺孢子菌、曲霉菌长期卧床肠杆菌属、厌氧菌、葡萄球菌抗生素的选择依据--病人状态⑵本文档共52页；当前第31页；编辑于星期日\22点46分病人状态--吸入性肺炎

社区获得性肺炎

特殊患者医疗机构相关性肺炎/医院获得性肺炎（CAP）（酗酒、糖尿病）（HCAP/HAP）肺炎链球菌金葡菌金葡菌消化球菌肺炎克雷伯杆菌铜绿假单孢菌消化链球菌大肠埃希氏菌属肺炎克雷伯杆菌衣原体厌氧菌大肠埃希氏菌属支原体肠杆菌属细菌厌氧菌MaryAnneKoda-Kimble,etal.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs,2005本文档共52页；当前第32页；编辑于星期日\22点46分

CAPHAP患者数5447厌氧菌32(59％)8(18％)需氧菌5(10％)17(36％)混合菌17(31％)22(47％)MaryAnneKoda-Kimble,etal.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs,2005病人状态--吸入性肺炎本文档共52页；当前第33页；编辑于星期日\22点46分抗生素的选择依据--感染时间⑶链球菌消化链球菌肺炎克累伯，大肠埃希菌嗜麦芽窄食假单胞菌GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:457

早期中期晚期(入院天数)135101520甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA);甲氧西林耐药性金葡菌(MRSA)流感杆菌肠杆菌属铜绿假单孢菌不动杆菌属

HAP/VAP的临床分离菌特点本文档共52页；当前第34页；编辑于星期日\22点46分抗生素的选择依据--耐药菌感染高危因素⑷住院时间长（＞10d）入住ICU（>4d）生理屏障破坏（包括各种插管、切开和引流）机械通气（尤其是有创机械通气）近期接受过抗菌药物治疗（一个月内）耐药菌定植免疫抑制（脏器、骨髓移植，接受放化疗）酗酒误吸高龄（>70岁）长期住养老院本文档共52页；当前第35页；编辑于星期日\22点46分氨基甙类--肾及神经系统毒性；氯霉素--造血系统毒性；糖肽类、磺胺药--肾脏损害；抗生素--菌群失调（抗生素性腹泻、真菌感染）碳青霉烯类最常见，其次为头孢类和喹诺酮类。抗生素的选择依据--药物毒性⑸本文档共52页；当前第36页；编辑于星期日\22点46分浓度(mg/L)时间(h)0Cmin(Trough)Cmax(Peak)MICAUCMICT>MIC%时间依赖型浓度依赖型AUC/MIC=AUIC抗生素的选择--药物的PD/PK⑹本文档共52页；当前第37页；编辑于星期日\22点46分骨组织中浓度较高药物--氯霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类，可用于骨及关节的感染；血脑屏障穿透性较好药物--氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、伏立康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于颅内感染；透过胎盘较强的药物--氨苄青霉素、氯霉素、青霉素类、磺胺类、四环素类，可用于子宫及附件感染。抗生素的PD/PK--体内分布本文档共52页；当前第38页；编辑于星期日\22点46分主要经泌尿系排泄的药物--磺胺类、喹诺酮类以及氟康唑等，泌尿系感染时可以选择；主要经胆系排泄的药物--红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪、青霉素类以及氨基甙类等，可用于胆系的感染。抗生素的PD/PK--排泄途径本文档共52页；当前第39页；编辑于星期日\22点46分口服吸收生物利用度较高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、头孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等；口服吸收生物利用度较低的抗生素：氨基甙类、大多数头孢菌素类、万古霉素、伊曲康唑胶囊。抗生素的PD/PK--口服吸收生物利用度本文档共52页；当前第40页；编辑于星期日\22点46分抗生素的联合治疗抗生素的合理应用抗生素的选择抗生素合理应用的基本理念抗生素的疗效评估本文档共52页；当前第41页；编辑于星期日\22点46分对于存在MDR感染危险因素患者，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到80%～95%。

抗生素的合理应用--联合治疗本文档共52页；当前第42页；编辑于星期日\22点46分不同抗生素的联合方案β内酰胺类氟喹诺酮类氨基糖苷类多粘菌素类四环素类氯霉素类大环内酯类磺胺类环丝氨酸繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快效抑菌剂慢效抑菌剂常可获得协同作用可能导致第一类药物活性减弱1234可获得累加或协同作用常可获得累加作用可产生累加作用25.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114本文档共52页；当前第43页；编辑于星期日\22点46分联合治疗时对抗生素的要求4抗菌谱应恰当，对严重感染应考虑广覆盖，以最大限度的降低感染对患者的生命威胁。123联合应用的两种抗生素，其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者。病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用。两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用。本文档共52页；当前第44页；编辑于星期日\22点46分泛耐G-和耐碳青霉烯细菌感染时抗生素的应用本文档共52页；当前第45页；编辑于星期日\22点46分SIRSSepsis内毒素炎性介质免疫凝血感染单用抗生素不能阻断感染的发展抗生素

？拮抗内毒素抑制