明确突变晚期NSCLC患者如何最大化获益(黄建安)

肺癌治疗的进展历程本文档共40页；当前第1页；编辑于星期日\16点1分NSCLC“个体化治疗”：基于组织学类型进行治疗组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：力比泰对非鳞癌的疗效更优安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血索拉非尼禁用于鳞癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OhnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842本文档共40页；当前第2页；编辑于星期日\16点1分EGFR研究的进步本文档共40页；当前第3页；编辑于星期日\16点1分能否基于临床特征选择靶向药物？36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变JackmanDM,etal.ClinCancerRes.2009;15(16):5267-73.1/3的决定是错误的！依据临床特征来筛选并不准确！本文档共40页；当前第4页；编辑于星期日\16点1分从组织学分型到分子学分型的演变腺癌基于组织学的亚型鳞癌NSCLCLirissaA.Pikor,etal.LungCancer.

2013;82:179-189.

本文档共40页；当前第5页；编辑于星期日\16点1分多部指南均强调：不检测不TKIASCO2011指南：考虑用EGFRTKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFRTKI还是一线使用化疗药物治疗

ESMO2014指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统检测EGFR/ALK——在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测[I,A].NCCN2015指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出“多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”卫生部《中国原发性肺癌诊疗规范》2015版：对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版本文档共40页；当前第6页；编辑于星期日\16点1分2014年中国NSCLC的EGFR突变检测率仅40%XueC,etal.LungCancer77(2012)371-375.Source:IMSOncologyAnalyzer,MAT1Q2015近60%患者为突变状态未知人群本文档共40页；当前第7页；编辑于星期日\16点1分中国EGFR突变检测流程及可能存在的问题患者医生肿瘤科医生呼吸科医生胸外科医生放疗科医生结果反馈给医生内镜或穿刺医生胸外科医生肺癌标本收集病理科医生标本准备结果分析和报告标本检测和结果分析实验室医生的检测意愿低组织标本数量少；质量有待提高医院规定：样品不能外送检测病理医生对EGFR检测的兴趣和参与度低检测能力低：院内检测实验室数量少检测质量低检测周期长院外检测质量参差不齐本文档共40页；当前第8页；编辑于星期日\16点1分成功开展EGFR突变检测的关键因素选择合适的标本组织标本细胞学标本/血液标本？病理评估和质量控制病理质控DNA提取及质控参与室间质评项目优化检测流程选择合适的方法缩短检测周期!本文档共40页；当前第9页；编辑于星期日\16点1分标本获取位置原发灶vs转移灶不同位置取样分子水平存在一定程度异质性GerlingeM,etal.NEnglJMed.

2012Mar8;366(10):883-92.

普遍存在的突变原发灶多区域突变转移灶多区域突变单区域突变肿瘤标本不同部位活检本文档共40页；当前第10页；编辑于星期日\16点1分组织标本是病理诊断的前提NSCLC的标本及取得方法原发肿瘤组织淋巴结组织其他转移病灶组织胸液或腹水或心包积液痰及气道分泌物血液外科手术经内镜穿刺或活检或灌洗经胸壁穿刺或活检淋巴结穿刺或活检胸穿或心包穿刺抽液抽血本文档共40页；当前第11页；编辑于星期日\16点1分免疫组化分型常见非小细胞肺癌免疫组化指标腺癌鳞癌大细胞癌神经内分泌癌a甲状腺转录因子-1(TTF-1)+(表达)—(无表达)+—+bP63—+——CK5/6或34BE12—+——神经内分泌标记物c———+包括肺肉瘤，小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌TTF-1阳性对于肺原发肿瘤有特异性，但不适用于小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌神经内分泌标记物包括突触囊泡蛋白，嗜铬粒蛋白和CD56FanZ,etal.SurgOncolClinNAm2011;20:637–653.神经内分泌癌NE(+)鳞癌IHCp63/p40(+)腺癌IHCTTF1(+)NSCLC-NOSIHC(-)本文档共40页；当前第12页；编辑于星期日\16点1分个体化治疗时代下的基因及基因组检测1.组织形态学诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2.分子学诊断存档的FFPE标本存档的组织标本切割或显微切割核酸抽提DNA与RNA现有的个体化治疗（靶向治疗V1.0）：单分子学检测为患者选择特定的药物进化的个体化药物（靶向治疗V2.0）更高灵敏度和通路的方法进行多靶点检测为患者选择有效的药物治疗未来的个体化治疗（个体化治疗）高通量测序法应用基因组资料为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验：•SangerDNA测序或焦磷酸测序•RT-PCR•FISH•IHC多靶点检验：•基于PCR的SNapShot•基于PCR大规模阵列SNP检测初始高通量技术：•SNP/CNVDNA微阵列•RNA微阵列•表观遗传修饰下一代测序：•全基因组或外显子组捕获测序(DNA)•全或有针对性的转录测序(RNA)•表观遗传学分析单基因检测多基因检测NGS检测LiT,etal.JClinOncol.

2013Mar10;31(8):1039-49.

新鲜组织本文档共40页；当前第13页；编辑于星期日\16点1分2015ASCOctDNA检测技术新进展编号标本类型检测靶点研究结论8001血浆T790T790M血浆检测是可行的初始筛查方法，可替代组织检测8078血浆EGFR液滴数字PCR是进行EGFR血浆检测的一种可行方法，或许可以用于预测TKI耐药8079血浆EGFR使用COBAS试剂盒定量分析血浆EGFR是可行的，EGFR半定量分析可预测疗效8080血浆T790验证EGFR/T790M血浆检测的可行性8081尿液T790首次在尿液ctDNA中检测到T790M8082血小板EML4-ALK首次在血小板中检测到EML4-ALK重排GridelliC,etal.CancerTreatmentReview,Mar2014;40(2):300-306本文档共40页；当前第14页；编辑于星期日\16点1分组织学标本是病理诊断的前提，并且不同的组织学类型直接影响晚期NSCLC治疗决策；组织标本可通过手术、穿刺、灌洗等多种方式从原发灶或者转移灶获取组织学标本是肿瘤分子学诊断的基础；靶向药物使用的前提是利用组织学标本进行对应靶点的检测测序技术和人类基因组学的发展进一步拓宽了组织学标本的价值；组织学标本是基因组学研究成果向临床应用转化的前提本文档共40页；当前第15页；编辑于星期日\16点1分如何最大限度的延长EGFR突变患者的总生存药物选择全程管理本文档共40页；当前第16页；编辑于星期日\16点1分目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼本文档共40页；当前第17页；编辑于星期日\16点1分目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择-EGFR化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼本文档共40页；当前第18页；编辑于星期日\16点1分研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亚裔E21711.05.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015EGFR突变阳性一线治疗：TKI延长PFS本文档共40页；当前第19页；编辑于星期日\16点1分本文档共40页；当前第20页；编辑于星期日\16点1分EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,20141st-2ndEGFR-TKI治疗失败后的治疗选择？本文档共40页；当前第21页；编辑于星期日\16点1分目前正在研究的三代EGFR抑制剂ALK-TKI研发公司作用靶点可逆/不可逆AP26113AriadEGFR/ALK双靶点可逆CO-1686ClovisEGFR不可逆ZAD9291AstraZenecaEGFR不可逆EGF816NovartisEGFR不可逆ASP8273AstellasEGFR不可逆Yu,Riely,andLovlyClinicalCancerResearch2014本文档共40页；当前第22页；编辑于星期日\16点1分Rociletinib治疗1st-TKI治疗失败的患者疗效良好SequistVI,etal.2015ASCOAbstract8001.10080604020020406080100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%090848210085本文档共40页；当前第23页；编辑于星期日\16点1分AZD9291一线治疗EGFR突变患者疗效良好RamalingamS,etal.2015ASCOAbstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100DDDDDDDDDD*D80mg160mg自基线靶病灶最佳改变百分比(%)80mgN=30160mg,N=30全部N=60ORR63%(95%CI44，80)83%(95%CI65，94)73%(95%CI60，84)DCR93%(95%CI78，99)100%(95%CI88，100)97%(95%CI89，100)最佳OR完全缓解011

部分缓解192443

疾病稳定9514

疾病进展202D=终止治疗本文档共40页；当前第24页；编辑于星期日\16点1分目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择-ALK化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼本文档共40页；当前第25页；编辑于星期日\16点1分PROFILE

1014：MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.数据截止日期：2013年11月30日a通过IRR进行评估b单侧分层log-rank检测10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9个月化疗(n=172)中位PFS=7.0个月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001时间(月)克唑替尼一线治疗ALK突变患者延长PFS本文档共40页；当前第26页；编辑于星期日\16点1分Slide181stALK-TKI治疗失败后的治疗选择？本文档共40页；当前第27页；编辑于星期日\16点1分目前正在研究的二代ALK抑制剂ALK-TKI研发公司作用靶点CH5424802(Alectinib)ChugaiParmaceutical选择性ALK抑制剂AP26113AriadPharmaceuticalsALKL1196MX-396XcoveryInc.选择性ALK抑制剂ASP3026AstellasPharmaUS,Inc.ALK/EGFR双靶点抑制剂GSK1838705GlaxoSmithKleinIGF-IR,IR&ALKCEP-28122Cephalon,Inc.选择性ALK抑制剂LDK378(Ceritinib)Novartis,Inc.选择性ALK抑制剂NVP-AUY922NovartisHsp90抑制剂GridelliC,etal.CancerTreatmentReview,Mar2014;40(2):300-306本文档共40页；当前第28页；编辑于星期日\16点1分Slide21ShawetalNEJM2014Ceritinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC患者的疗效与安全性本文档共40页；当前第29页；编辑于星期日\16点1分EGFR突变患者的全程管理：化疗的地位TKI吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AZD9291CeritinibAlectinibCO-1686化疗……顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰贝伐单抗TKI层出不穷突变患者真的不再需要化疗了吗?……本文档共40页；当前第30页；编辑于星期日\16点1分研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亚裔E21711.05.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015EGFR突变患者：一线TKI较化疗OS无显著性差异本文档共40页；当前第31页；编辑于星期日\16点1分Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.回顾性研究：TKI一线或二线应用PFS与OS无明显差异TKI的优化：用于一线或二线治疗的疗效无差异PFSOSEGFR-TKI一线(n=113):14mEGFR-TKI二线(n=113):13mEGFR-TKI一线(n=113):28mEGFR-TKI二线(n=113):27m本文档共40页；当前第32页；编辑于星期日\16点1分标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380健择+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择+顺铂一线ORR97(25.6%)33(8.7%)二线ORR18(4.7%)40(10.5%)GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.化疗的优化：用于二线可能错失化疗的最佳时机本文档共40页；当前第33页；编辑于星期日\16点1分OPTIMAL研究EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI，OS最长ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001EGFR突变患者：化疗也是重要的治疗手段本文档共40页；当前第34页；编辑于星期日\16点1分IMPRESS研究

含铂双药化疗是TKI治疗失败后的标准方案N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展(RECIST)<4周顺铂75mg/m2力比泰500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2力比泰500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=