酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识(全文版)

最新：酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识（全文版）摘要酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可显著提高胃肠间质瘤（GIST）患者总生存率，但不良反应会影响用药剂量及患者治疗依从性，进而影响临床疗效。2018年，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会组织涉及GIST靶向药物治疗不良反应相关的临床科室专家，基于临床证据和经验形成我国首部《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》。随着TKIs临床应用的普及和对其不良反应认识的加深，尤其是近年来新型TKIs药物加入GIST治疗药物管线，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会再次组织专家经修订、更新形成《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识（2022版）》，以期指导临床实践中对TKIs不良反应的预警和处理。关键词胃肠间质瘤；酪氨酸激酶抑制剂；不良反应；处理；中国专家共识以伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitorsTKIs）可显著改善胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）患者的生存时间，并已在临床实践中广泛使用［1］。但目前在临床上，接受药物治疗的患者比例会随着治疗线数的增加而逐渐降低，一方面可能是受到经济因素或药物可及性的影响，更重要的方面是由于不良反应规范化管理的缺失，导致患者依从性较差，不能保证药物的长期足量应用，进而影响临床疗效。因此，如何预判和合理处理TKIs治疗相关不良反应，对更好发挥药物疗效具有重要临床意义。2018年，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会广泛征求GIST靶向药物治疗不良反应可能涉及的相关临床科室专家建议，制订我国首部《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》，用于指导TKIs治疗GIST不良反应的合理处理，提高药物治疗安全性和疗效［2］。近年来，随着一、二、三线TKIs临床应用的普及，临床医师对其不良反应认识逐渐加深，而以阿伐替尼和瑞派替尼为代表的新型TKIs药物加入GIST治疗药物管线，其作用机制和不良反应与之前用于GIST治疗的TKIs有所不同。因此，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会再次组织外科学、肿瘤学、神经病学、腔医学、血液病学、呼吸病学、皮肤病学、肾病学、内分泌学、眼科学及临床药学等方面的专家对《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》进行修订更新，形成《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识(2022版)》。针对各个常见不良反应的临床处理给予推荐意见，依据推荐与评价分级系统(gradesofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE)进行证据质量和推荐强度评价，将证据质量分为“高级”“中级”“低级”和4“个等级'；将推荐强度分为“强推荐”和“一般推荐”个类型。通过共识的更新，以期提高临床医师对TKIs相关不良反应的预警，更好地指导临床实践中处理不良反应。一、不同TKIs药物的不良反应发生率不同TKIs的作用机制及药理学特点存在不同，因此，在治疗过程中会表现出不同的不良反应，可表现为全身性症状或累及特定器官系统的症状，也可仅表现为实验室检查结果异常。通过对TKIs关键临床研究中安全性数据进行分析，本共识对不同TKIs不良反应发生率进行归纳［311］。见表1。不良反应分级参照常见不良事件评价标准5.0版［12］。二、全身性疾病（一）水肿和水钠潴留TKIs治疗GIST相关的水肿和水钠潴留常表现为眼睑水肿或双下肢水肿。水肿和水钠潴留是伊马替尼和阿伐替尼最常见不良反应，文献报道发生率分别为74.1%（3~4级占1.4%）及72%（3~4级占2%）［1314］。行舒尼替尼治疗的患者，其水肿发生率较行伊马替尼或阿伐替尼患者低，且多为1~2级［15］。TKIs治疗相关水肿和水钠潴留的机制尚不明确，可能与血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptorPDGFR）抑制及组织间压力升高相关［16］。眼睑水肿通常不需要特殊治疗。有研究结果显示：低盐饮食、局部应用类固醇药物或利尿剂可缓解症状［17］。对于轻度全身性或周围性水肿患者，应进行定期监测，仔细评估体质量状况［16］。当患者1周内体质量增加＞3kg,需限制食盐摄入［16,18］。必要时，应用利尿剂行支持治疗，若有效则无需针对TKIs减量或停药［16］。当患者发生严重水钠潴留（肺水肿、胸膜或心包积液、腹水）或短期内体质量迅速增加时，应立即应用利尿剂或增加利尿剂用量（防止电解质紊乱），TKIs暂时停药。水肿得到控制后，可减量恢复TKIs治疗，同时维持利尿剂治疗［19］。水钠潴留可加重或导致心力衰竭，对合并有心脏病、心力衰竭风险或肾衰竭病史的患者，应密切监测，及时评估并治疗有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者。临床推荐意见：除伊马替尼和阿伐替尼外，TKIs治疗GIST相关的水肿和水钠潴留相对少见。推荐对于全身性或周围性水肿患者，应进行定期监测，仔细评估体质量状况，必要时对症处理或停药。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。（二）乏力乏力为TKIs治疗GIST常见不良反应，发生率为20%~40%，＞3级乏力的发生率＜7%（以舒尼替尼和阿伐替尼为主）［2025］。乏力通常伴随其他症状出现，临床上容易被忽视，但严重影响患者生命质量［26］。乏力的病因较复杂，机制尚不明确，考虑与药物引起的5羟色胺（5hydroxytryptamine，5HT）神经递质失调、肌肉代谢产物异常堆积、神经肌肉功能退化、相关细胞因子如炎性因子的产生等相关［2728］。部分患者可伴甲状腺功能减退、水电解质平衡失调或骨髓储备功能下降等。对于1~2级乏力，无需调整TKIs剂量，但对于3~4级乏力需积极对症处理。患者可进行适度锻炼，如瑜伽，并联合物理治疗，如推拿按摩、针灸［2931］。但对于合并肿瘤骨转移、PLT减少症、贫血、发热或活动性感染的患者需谨慎对待，应同时予以心理干预、营养支持等处理。对于重度乏力患者可适当予以精神兴奋类药物如哌醋甲酯、莫达非尼等治疗［32］。在治疗过程中，医护人员对患者及家属进行健康教育至关重要，必要时可联合中医辨证论治。乏力总体属“虚证”范畴，以补益为主，或稍助以活血化瘀、解毒散结。乏力的筛查、评估和干预措施建议参考《中国癌症相关性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）》［33］。临床推荐意见：乏力通常伴随其他症状出现，多以1~2级为主，无需调整TKIs剂量；对于3~4级乏力需积极对症处理，同时进行适当锻炼；对于合并肿瘤骨转移、PLT减少症、贫血、发热或活动性感染的患者需谨慎对待。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。三、特定系统（一）消化系统1.恶心、呕吐、腹泻：恶心、呕吐是TKIs治疗GIST最常见早期不良反应［16］。恶心和呕吐常伴随发生，多为1~2级，》3级的发生率＜2%,目前未见因发生恶心、呕吐导致TKIs治疗GIST中断的报道［1015］。发生恶心、呕吐的可能原因为药物刺激胃肠道，导致嗜铬细胞释放神经递质，引起迷走神经和交感神经兴奋，刺激呕吐中枢发生症状，有少部分患者为预期性呕吐［34］。对于发生1~2级恶心、呕吐的患者可不行特殊处理，可嘱患者清淡饮食，食用易消化、偏酸的食物以及果汁等，避免进食甜、油腻食物。若发生3~4级恶心、呕吐，需针对TKIs减量或停药，并予患者甲氧氯普胺、氯丙嗪、5HT受体阻滞剂联合地塞米松，待症状缓解至＜1级后恢复TKIs治疗。规范恶心、呕吐的风险评估和预防处理，提高GIST患者TKIs治疗的依从性和耐受性，是改善生命质量和延长生存时间的必要条件。临床推荐意见：TKIs治疗GIST引起的恶心、呕吐多为1~2级，通常无需特殊处理；若发生3~4级，需针对TKIs减量或停药，并予以对症治疗，待症状缓解至＜1级后恢复TKIs治疗（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。腹泻也是TKIs治疗GIST的常见不良反应，症状呈剂量依赖性，发生机制尚不明确［2025］。有研究结果提示：发生腹泻可能与氯离子的过度分泌有关［35］。GIST患者行TKIs治疗后腹泻发生率为30%~50%，多为1~2级，》3级的发生率＜5%，患者临床表现为大便次数明显增加和大便性状改变（稀便、水样便、黏脓便或脓血便），症状严重者会合并全身脱水症状。对于1~2级腹泻，无需调整TKIs剂量，可嘱患者清淡饮食，食用易消化、富含维生素的食物，可酌情予以益生菌调节肠道菌群。对于3~4级腹泻，建议停止TKIs治疗，给予患者益生菌调节肠道菌群，同时给予蒙脱石散、洛哌丁胺对症治疗，并调整饮食，避免进食生冷、辛辣刺激以及油腻食物，多进食低纤维、高蛋白食物。待症状缓解至Q级后恢复TKIs治疗，必要时可酌情降低药物剂量。TKIs治疗相关腹泻属中医“泄泻”范畴，本质是以虚为主的虚实夹杂证，可以联合中医中药，辨证论治［36］。临床推荐意见：TKIs治疗GIST引起的腹泻多以1~2级为主，通常无需调整药物剂量；若发生3~4级腹泻，需针对TKIs停药并予以对症治疗；在明确TKIs治疗相关腹泻诊断的同时，应排除或鉴别其他原因导致的腹泻。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。2.腔炎：TKIs治疗GIST相关的腔炎表现为咽部疼痛、水肿、红斑、溃疡、服用酸辣食物时出现烧灼感，严重时出现功能障碍，如言语或吞咽困难及味觉丧失，发病机制可能与血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptorVEGFR）信号通路阻断相关。腔炎少见于伊马替尼治疗患者，常见于舒尼替尼或瑞戈非尼治疗患者。舒尼替尼治疗相关腔炎发生率为5.0%~40.4%［3738］。在GRIDIII期临床研究中，瑞戈非尼治疗组患者腔炎发生率为38.0%，其中》3级腔炎发生率为2.0%［22L近年来偶有GIST行舒尼替尼治疗后发生颌骨坏死的报道［3940］。目前尚缺乏关于阿伐替尼及瑞派替尼治疗GIST相关腔炎的临床数据。腔炎通常症状较轻微，有时无明确症状或体征，患者出现腔炎症状通常发生于治疗后1.9个月内，多数情况下无需调整TKIs剂量或停药［38］。腔炎可导致患者治疗依从性下降，并且是发生脓毒血症的重要因素，需引起重视并加强腔护理，改善腔卫生，避免摄入刺激性食物。建议患者使用漱水对症治疗，必要时可采用局部或全身止痛药物（如利多卡因凝胶、苯佐卡因或苄达明）。若怀疑腔真菌感染，建议使用制霉菌素漱，4次/d，周期为10d。对于发生3~4级腔炎患者，漱频率增加至8~12次/d或更高，1周后症状无改善需停用TKIs，待症状缓解至1级后继续使用相同剂量的TKIs。临床推荐意见：舒尼替尼和瑞戈非尼治疗引起的腔炎通常无需调整药物剂量或停药，推荐加强腔护理，必要时对症处理。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。（二）心血管系统1.高血压：TKIs治疗相关的高血压症状包括头晕、头痛、疲劳、心悸等。由于不同TKIs药物的靶点不同，治疗相关的高血压发生率差异较明显。西方人群数据中，瑞戈非尼相关的各级高血压发生率为48.5%，3~4级高血压发生率为23.5%。文献报道：接受舒尼替尼治疗GIST患者高血压发生率为11.0%，3~4级高血压发生率为3.0%。我国的人群数据显示：TKIs相关的各级高血压发生率为28.8%，而3~4级高血压发生率与西方人群数据相似，其中瑞派替尼和阿伐替尼相关的各级高血压发生率均＜10.0%，＞3级高血压发生率＜5.0%。目前，接受伊马替尼治疗的患者较少发生高血压。接受瑞戈非尼和舒尼替尼治疗患者在第1周可发生高血压，发生机制包括激活内皮素轴抑制肾素，降低肾小球滤过率，增加水钠潴留，从而促进高血压的发生。GIST患者接受TKIs治疗，特别是接受舒尼替尼和瑞戈非尼治疗前，治疗前应测量患者血压，并于治疗期间密切监测血压，特别是有高血压病史的患者。抗高血压治疗的目标为控制血压在收缩压＜140mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒张压＜90mmHg。患者一旦发生＞2级高血压，应予降压药物治疗。治疗GIST的TKIs主要在肝脏由细胞色素氧化酶CYP3A4介导代谢，而钙离子通道拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、尼群地平、硝苯地平）可抑制CYP3A4，导致TKIs血液浓度升高，会增加不良反应发生率，因此，不推荐患者应用钙离子通道拮抗剂。建议患者应用血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等）或血管紧张素II受体阻滞剂（如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等）。患者经治疗后，若高血压Q级或血压恢复至治疗前水平，可不减少TKIs剂量，否则需下调TKIs剂量。患者若发生3级高血压，应暂时中断TKIs治疗，待症状痊愈且血压可控后再恢复原剂量TKIs治疗。若患者再次发生3级高血压，需下调TKIs剂量。患者若出现高血压危象（收缩压＞2mmHg或舒张压＞110mmHg），需中止TKIs治疗。临床推荐意见：瑞戈替尼和舒尼替尼治疗期间应监测患者血压，发生＞2级高血压建议应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂，控制高血压Q级或血压恢复至治疗前水平，必要时可降低TKIs剂量。（证据等级：高级；推荐级别：强推荐）。2.心脏毒性：TKIs治疗相关的心脏毒性包括无症状的QT间期延长，左室射血分数下降，充血性心力衰竭，急性冠脉综合征和心肌梗死。接受伊马替尼治疗的患者较少发生心脏毒性不良反应，文献报道心力衰竭发生率为0.5%~1.7%，多数为合并心脏危险因素的老年患者（年龄＞65岁），其机制可能与ABL蛋白受到抑制引起的心肌毒性有关。舒尼替尼治疗相关的心脏毒性不良反应发生率高于伊马替尼，其中心力衰竭发生率为2.7%~15%，需引起重视，其可能的机制包括抑制心肌细胞AMPK引起的线粒体能量代谢异常，以及抑制心肌细胞PDGFR信号通路引起的心肌对后负荷压力顺应性下降。关于瑞戈非尼治疗相关的心脏毒性不良反应数据有限，GRIDffl期临床研究中瑞戈非尼治疗组5级心脏毒性不良反应（心跳骤停）发生率为0.8%。目前缺乏阿伐替尼和瑞派替尼治疗相关心脏毒性不良反应数据。患者在接受TKIs治疗期间出现呼吸困难和疲劳症状时需评估心脏功能。有冠状动脉疾病史的患者在接受舒尼替尼治疗前应进行超声心动图检查测量左室射血分数，并于治疗期间密切监测血压和左室射血分数，对于合并高血压的患者需积极采用包括血管紧张素转化酶抑制剂类药物在内的降压治疗。对于发生慢性心力衰竭症状的患者应联用血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂。对于明确诊断发生心力衰竭的患者，应中断舒尼替尼治疗，待心功能恢复后应权衡治疗获益与风险，必要时恢复小剂量TKIs治疗。针对接受舒尼替尼治疗期间左室射血分数下降＜50%，无心力衰竭症状的患者可考虑：（1）中断舒尼替尼治疗数周。（2）舒尼替尼减量。（3）应用心脏药物同时密切监测心脏功能［16L临床推荐意见：除舒尼替尼外，TKIs治疗GIST相关心脏毒性不良反应较少见，推荐对于合并基础心血管疾病患者在接受舒尼替尼治疗前完善相应基线检查（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。（三）呼吸系统间质性肺病是TKIs治疗GIST相对罕见的不良反应。一旦发生，需临床医师给予足够重视和恰当及时的治疗。日本1项纳入50例慢性粒细胞白血病和5例GIST接受伊马替尼治疗患者的研究结果显示：间质性肺病发病率为0.5%，其中GIST患者发生率为0.8%。其他TKIs治疗相关的间质性肺病目前缺乏临床数据。基于全世界范围文献报道，间质性肺病发病率呈男性高于女性、亚洲人种高于其他人种的趋势。已有的研究结果显示:治疗前合并间质性肺病是发生TKIs治疗相关间质性肺病的危险因素。目前，TKIs治疗相关间质性肺病的病因仍存在争议，主要有药物过敏反应、TKIs的药理学作用、PDGFR抑制引起肺纤维化以及炎性细胞浸润等学说。TKIs治疗相关间质性肺病的临床表现无特异性，患者常在接受TKIs治疗后的数个月内出现不明原因的发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症，或外周血嗜酸性粒细胞增多症。间质性肺病的胸部CT检查表现为磨玻璃影、实变影、小叶间隔增厚、网格状改变、支气管牵拉征等。CT检查显示为弥漫性磨玻璃影或弥漫性实变伴支气管牵拉征和肺体积缩小，常提示为弥漫性肺泡损伤(diffusealveolardamage，DAD)。已有的研究结果显示：CT检查影像学为DAD特征的患者病死率显著高于非DAD特征患者。能否成功治疗TKIs治疗相关间质性肺病依赖于快速、正确的诊断。接受TKIs治疗患者若发生间质性肺病临床表现，一旦排除感染、心力衰竭、肺水肿、放射性肺损伤、基础疾病进展等其他原因，或高度怀疑为TKIs治疗相关间质性肺病时，应给予包括立即停用TKIs、短暂的支持治疗、必要时应用抗菌药物、及时应用糖皮质激素等治疗措施。见图1。糖皮质激素的剂量及疗程目前缺乏循证医学依据，需由主诊医师决断。已有的病例报道显示：接受TKIs治疗有效的患者，若无其他可替换治疗方案，在间质性肺病缓解后，经充分沟通并签署知情同意后，可在糖皮质激素治疗基础上再次给予TKIs治疗(原剂量或减量)，患者TKIs治疗有效且TKIs治疗相关间质性肺病未再次发生。临床推荐意见：（1）建议TKIs治疗前评估是否存在基础间质性肺病，对存在的患者慎重考虑个体风险获益比，在给予TKIs治疗后定期随访患者呼吸道症状及胸部CT检查，根据药物浓度酌情调整剂量以降低治疗相关不良反应发生率。（2）TKIs治疗中发生间质性肺病，建议根据严重程度分级，给予相应的处理（图1）。（3）对于3~4级间质性肺病，尤其是影像学检查表现为DAD的患者，在症状改善后再应用TKIs治疗需持谨慎态度，常规不首先推荐再次应用原TKIs药物；之前接受TKIs治疗有效的患者或无其他可选治疗方案，在TKIs治疗相关间质性肺病改善后，可与呼吸内科、药理科、胃肠外科共同多学科讨论，在充分评估患者状态、与患者充分沟通并告知相关风险、慎重考虑患者个体风险获益比后，可在糖皮质激素治疗基础上联合TKIs治疗，TKIs起始剂量可根据患者个人情况酌情调整，并监测药物浓度及定期随访胸部CT检查，酌情调整TKIs剂量以降低不良反应发生率。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）（四）血液系统贫血：TKIs治疗相关贫血的临床症状包括呼吸心率加快、乏力和头晕等。已有的研究结果显示：52.1%~93.0%的患者在接受伊马替尼、舒尼替尼、阿伐替尼治疗后可发生不同程度的贫血，其中》3级的贫血主要发生在接受阿伐替尼（31.5%患者），高剂量（8mg/d）伊马替尼（16.7%患者）及高剂量（150mg,2次/d）瑞派替尼（23.0%患者）治疗期间［25,41,7073］。发生贫血的原因较多，既可能是肿瘤导致的消化道出血，也可能是由于治疗本身引起的造血功能异常（如TKIs治疗所致的骨髓抑制），或因既往手术治疗引起的铁吸收障碍导致的缺铁性贫血或维生素B12或叶酸缺乏而致的巨幼粒细胞性贫血。GIST患者需监测血清铁离子、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力、叶酸、维生素B12及黄疸等指标。发生1级贫血的患者无需特殊处理，》2级贫血的患者需根据病因治疗。对于缺铁性贫血，可嘱患者服硫酸亚铁或经静脉注射铁剂；对于巨幼粒细胞贫血的患者可补充维生素B12和叶酸。促红细胞生成素和促红细胞生成素蛋白的人工合成衍生物阿法达贝泊汀可潜在增加血栓发生风险，一项Meta分析结果提示可增加患者病死率，因此，只有当权衡利大于弊时，才考虑应用。输血只能暂时纠正贫血，但会增加输血反应、病毒感染、铁过载等风险。因此，除重度贫血或急性失血患者外，通常不推荐患者进行输血。急性失血患者通常是由肿瘤导致消化道或盆腔出血，保守治疗无效时可给予患者急诊手术。＞3级的贫血需暂停TKIs治疗，待患者恢复至1级贫血或治疗前水平，可恢复TKIs治疗，但需下调TKIs剂量水平。恢复治疗后患者连续3个周期无3级贫血发生，TKIs剂量可恢复至前次水平。中性粒细胞减少：接受TKIs治疗的GIST患者常伴有中性粒细胞减少，多以1~2级为主，＞3级发生率较低，可见于接收舒尼替尼（发生率为10.0%）、伊马替尼（发生率为7.0%）及阿伐替尼（发生率为6.0%）治疗期间，常发生在接收治疗后6周内。对于发生1~2级中性粒细胞减少的患者，无需特别治疗，保持TKIs原剂量治疗。对于发生3~4级中性粒细胞减少的患者，可给予粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactorG-CSF），同时暂停TKIs治疗，待中性粒细胞＞1.5x10/l，随后给予原剂量TKIs治疗。对于反复发生3~4级中性粒细胞减少或粒细胞缺乏性发热的患者，需下调TKIs剂量。动物实验结果显示：GCSF会降低抗VEGF治疗疗效，因此，GCSF及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在治疗具有抗VEGF作用的药物如舒尼替尼或瑞戈非尼所致的中性粒细胞减少时，应慎用。PLT减少：PLT减少在接受伊马替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼治疗的GIST患者中发生率较低，3级PLT减少发生率仅为0.5%~1.5%,但在接受舒尼替尼治疗的患者中，3~4级PLT减少发生率可达5.7%。对于发生1~2级PLT减少的患者，无需特别治疗，保持TKIs原剂量治疗。对于发生》3级PLT减少的患者，可给予重组人促血小板生成素或IL11,同时暂停TKIs治疗，待PLT减少恢复至1级水平。对于反复发生3~4级PLT减少的患者，需下调TKIs剂量。临床推荐意见：TKIs治疗期间应监测血常规，尤其在治疗早期十分重要。发生1~2级骨髓抑制的患者，无需特殊治疗，保持TKIs原剂量治疗，严密随访血常规。发生》3级骨髓抑制的患者，需对症治疗，同时暂停TKIs治疗，待骨髓抑制恢复至1级。对于反复发生》3级骨髓抑制的患者，需下调TKIs剂量。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。（五）神经系统TKIs治疗相关的神经系统不良反应包括头痛、感觉异常、认知障碍、眩晕、睡眠障碍、情绪异常以及颅内出血等。伊马替尼治疗相关的神经系统不良反应常见为头疼，发生率为11.0%，其他包括头晕、味觉障碍、感觉异常等，发生率均＜1.0%。舒尼替尼治疗相关的神经系统不良反应常见为味觉改变、头痛、头晕等，发生率分别为47.0%、23.0%、11.0%，症状严重患者的比例均＜1.0%。瑞戈非尼治疗相关的神经系统不良反应常见为头痛和震颤，最严重的神经系统不良反应为可逆性后部白质脑病，包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压，其发生情况罕见，患者比例＜0.1%。瑞派替尼治疗相关的神经系统不良反应常见为头痛，发生率为19.0%，目前无》3级神经系统不良反应的病例报道。阿伐替尼治疗相关的神经系统不良反应发生率高达58.0%，其中》3级患者的比例为6.0%，常见不良反应包括认知影响、眩晕、睡眠障碍和情绪异常等，发生机制目前尚不清楚。认知障碍：认知影响是阿伐替尼特有的不良反应，包括记忆障碍、认知障碍、意识模糊和脑病及嗜睡、言语障碍、注意力障碍、精神障碍、精神状态改变、痴呆、思维异常和逆行性遗忘等，部分患者可能经历多种影响认知事件。导致认知影响的发生机制目前尚不明确。GIST患者接受TKIs治疗相关的认知影响发生率为46.0%，其中》3级的认知影响占比为5.0%,携带PDGFRA外显子18D842V人群中，认知影响发生率为57.0%,＞3级的认知影响占比为2.0%。记忆障碍是最常见的认知障碍表现，发生率为32.0%，＞3级的记忆障碍占比＜1.0%，而认知障碍、意识模糊和脑病的发生率分别为11.0%、7.0%和2.0%，＞3级的占比分别为1.0%、2.0%和2.0%。上述不良反应在携带PDGFRa外显子18D842V人群中发生率也更高。其他神经系统不良反应，如眩晕发生率为22.0%，＞3级的占比为0.5%;睡眠障碍（包括失眠、嗜睡和睡眠障碍）的发生率为16.0%，无＞3级睡眠障碍发生；情绪异常（包括激动、焦虑、抑郁情绪、烦躁、易怒、情绪改变、紧张、人格变化和自杀意念）的发生率为13.0%，＞3级的占比为1.0%。对于上述包括认知障碍在内的神经系统不良反应（不包括颅内出血），总体治疗原则应根据症状严重程度，先暂停TKIs治疗，然后降低TKIs剂量重新治疗。不良反应若为1级，应继续应用同等剂量，或降低剂量，或先暂停TKIs治疗，待患者症状改善或恢复至治疗前水平后，以同等剂量，或降低TKIs剂量继续治疗。对于2~3级不良反应，先暂停TKIs治疗，待患者症状改善至＜1级或恢复至治疗前水平后，以同等剂量，或降低TKIs剂量继续治疗。对于4级不良反应，需永久性停止治疗。目前认为，即使是低级别的认知影响也可能对患者产生影响。患者接受阿伐替尼治疗前，应评估认知功能，并在治疗期间监测认知不良事件的发生。阿伐替尼的半衰期较长（约25h），发生不良反应后，应首先暂停治疗1~2周，而不是降低剂量。建议在发生认知影响不良反应后立即暂停治疗，待症状改善或患者恢复之后可继续治疗，但阿伐替尼剂量需降低至2mg，必要时可降低至1mg。有研究结果显示：对于发生》2级认知影响不良反应的患者，与未调整阿伐替尼剂量组比较，调整剂量组患者认知影响可更快改善。需要注意的是，在剂量调整后仅约1/4的1级认知影响不良反应可得到缓解，无论是否暂停治疗和（或）降低剂量治疗，大多数认知影响不良反应仍然存在。对于发生》2级认知影响不良反应的患者，33%的患者在降低剂量治疗和（或）暂停治疗后，认知影响仍无法改善。颅内出血：接受阿伐替尼治疗的患者可能发生严重颅内出血，包括颅腔内出血、硬膜下血肿和脑出血，总体发生率为3.0%，》3级的占比为2.0%，在携带PDGFRA外显子18D842V人群中发生率为5.0%，＞3级的占比为5.0%。发生颅内出血的机制尚不清楚，多发生于阿伐替尼治疗1.7~19.3个月。对于发生颅内出血的患者，应永久停药。建议对于接受阿伐替尼治疗的患者，应在开始治疗前评估患者自身危险因素，包括重度PLT减少症、高血压、肿瘤脑转移和增加颅内出血风险的相关因素，包括血管瘤或过去1年内有颅内出血或脑血管意外病史，以判断患者是否适合接受阿伐替尼治疗。在治疗过程中应密切监测与颅内出血相关的神经系统体征和（或）症状，若患者突发重度头痛并伴随呕吐，意识障碍、肢体偏瘫或言语障碍，应根据症状表现并结合影像学检查结果以排除颅内出血。临床推荐意见：除阿伐替尼外，TKIs治疗GIST相关的严重神经系统不良反应相对少见。推荐在接受阿伐替尼治疗前，评估患者认知功能，同时对合并基础脑血管疾病或携带高危因素患者完善治疗前神经系统检查，在阿伐替尼治疗过程中密切监测神经系统体征及症状（证据等级：低级；推荐级别：强推荐）。（六）内分泌及代谢系统1.肝脏毒性：TKIs治疗期间，患者可发生胆红素升高和肝功能异常，可能与药物诱导的超敏反应或HBV病毒再激活有关，严重的肝脏毒性可导致肝衰竭或患者死亡。接受伊马替尼治疗的患者，肝功能异常发生率为5.4%，其中3~4级占比为2.7%。接受舒尼替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为16.0%，3~4级占比为2.0%，患者AST/ALT比值异常发生率为39.0%，3~4级占比为3.0%。接受瑞戈非尼治疗的患者，胆红素升高发生率为13.16%，AST升高发生率为12.64%，ALT升高发生率为12.11%。接受瑞派替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为17.65%，无3~4级不良反应发生，AST升高发生率为7.06%，ALT升高发生率为5.88%。接受阿伐替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为69.0%，伐替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为69.0%，3~4级占比为9.0%，AST升高发生率为51.0%,3~4级占比为1.5%,ALT升高发生率为19.0%,3~4级占比为0.5%。患者接受TKIs治疗前、每个治疗周期以及临床需要时，应监测肝功能。对肝功能受损患者应密切监测肝功能，轻度肝功能异常通常可耐受，无需减药或停药；对于转氨酶持续升高至正常值2.5~5.0倍的患者，应完善相关检查明确病因；若转氨酶持续升高，须仔细评估，予以减药或停药。若发生严重肝脏毒性不良反应，胆红素升高至＞3倍正常值或转氨酶升高》5倍正常值，应停止TKIs治疗，待胆红素和转氨酶分别下降至正常值上限1.5倍和2.5倍后，可继续降低TKIs剂量治疗。伊马替尼每日剂量从4mg降低至3mg;舒尼替尼在原剂量基础上减少12.5mg重新开始治疗；瑞戈非尼在原剂量基础上减少40mg重新开始治疗，并至少持续4周，每周监测肝功能。接受瑞派替尼治疗患者多数为轻度肝功能伤害，通常无需调整药物剂量，对于发生中、重度肝功能伤害的患者，尚无推荐的药物剂量。临床推荐意见：接受TKIs治疗前、每个治疗周期以及临床需要时应监测患者肝功能，包括胆红素、AST、ALT。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。2.肾脏毒性：TKIs治疗相关的肾脏毒性主要为轻度至中度的蛋白尿，通常伴有高血压。蛋白尿通常无症状，需通过实验室检查发现，导致蛋白尿的机制目前尚不清楚。TKIs治疗相关肾脏毒性患者行肾脏活组织病理学检查的报道很少，有研究者提出假说：肾脏血栓性微血管病导致肾小球毛细血管内皮损伤，从而引起蛋白尿，但尚未得到证实。TKIs治疗相关蛋白尿的发生率在不同类型肿瘤患者中存在差异。根据24h尿蛋白定量，可将蛋白尿分为3级，1级定义为24h尿蛋白定量＜1.0g，2级定义为1.0~3.4g，3级定义为＞3.5g，其中肾癌患者发生重度蛋白尿的风险最高，结肠癌患者发生蛋白尿风险最低。TKIs治疗相关蛋白尿的发生率目前缺乏确切临床试验数据。既往的研究结果显示：接受TKIs治疗的肾细胞癌患者中，轻度和无症状蛋白尿的发生率为21.0%~63.0%，发生重度蛋白尿肾细胞癌患者的占比为6.5%。一项Meta分析结果显示：TKIs治疗相关所有级别蛋白尿和高级别蛋白尿的发生率分别为18.7%和2.4%。接受瑞戈非尼治疗相关的蛋白尿发生率可能较低，研究结果显示：所有级别蛋白尿发生率为7.0%，3~4级蛋白尿发生率为1.0%。目前缺乏接受VEGF靶向药物治疗患者发生蛋白尿处理方法的循证医学指南，建议在包括VEGF靶向药物在内的TKIs治疗前，患者应进行完整病史、体格检查、尿液分析和尿沉淀等检查，评估患者治疗前蛋白尿水平并定期随访蛋白尿，建议每8周检查1次，若发生明显蛋白尿需提高检查频率。目前多数研究者推荐应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗发生蛋白尿的患者，可能对轻度蛋白尿有效，患者若合并高血压需进行降压治疗，但目前尚无对照研究评估上述药物对于VEGF靶向药物治疗相关蛋白尿的疗效。临床推荐意见：建议在TKIs治疗前评估患者蛋白尿水平，对于具有抗血管生成抑制作用的药物，建议评估患者治疗前蛋白尿水平并定期随访蛋白尿，发生中度至重度蛋白尿（24h尿蛋白＞2~3g）时应中断或停止治疗，对于持续性发生蛋白尿的患者可应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗。（证据等级：高级；推荐级别：强推荐）。甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能异常多发生于治疗早期，患者多数为一过性甲状腺功能异常临床表现，如乏力加重、心悸等。随着治疗周期延长，患者会发生甲状腺功能减退相关表现，如畏寒、嗜睡、水肿、便秘、记忆力减退等，严重时可发生黏液性水肿并昏迷。发生甲状腺功能减退的平均时长为50周，发生风险随舒尼替尼治疗时间延长而增加。舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能减退通常有两种情况，一种是治疗前甲状腺功能正常的患者发生甲状腺功能减退，另一种是既往有甲状腺功能减退史的患者因用药剂量增加导致甲状腺功能减退。舒尼替尼治疗相关甲状腺功能减退的发生率较高，国外研究报道有53.0%~85.0%的患者会发生临床或亚临床甲状腺功能减退症。舒尼替尼治疗相关甲状腺功能减退的机制尚不明确，目前认为可能与以下几方面有关。有研究结果显示：舒尼替尼治疗期间，患者I的甲状腺摄取率减少，但在治疗结束后，大部分患者恢复正常，提示甲状腺功能减退的可能机制是甲状腺组织对碘摄取的障碍。另有研究结果显示：舒尼替尼破坏甲状腺腺体是导致患者发生甲状腺功能减退的主要发病机制。此外，有研究结果显示：舒尼替尼对甲状腺过氧化物酶活性有抑制作用，从而减少甲状腺激素的合成。有研究者认为：舒尼替尼的抗血管生成作用可能是造成甲状腺毛细血管密度降低的原因，并因此导致甲状腺功能异常。体外实验结果显示：舒尼替尼可抑制细胞增殖信号通路中的转染重排/乳头状腺癌激酶，因该酶在维持甲状腺正常生理功能中发挥重要作用，因此，会导致甲状腺功能减退。已有多项研究结果显示：接受舒尼替尼治疗发生甲状腺功能减退患者的中位无进展生存时间长于甲状腺功能正常者。因此，有研究者提出以甲状腺功能作为评估舒尼替尼治疗疗效的指标之一。患者在接受舒尼替尼治疗前应检查甲状腺功能，若患者有甲状腺病史，应先予以治疗。在接受舒尼替尼治疗期间应检测促甲状腺激素水平。目前尚无促甲状腺激素最佳监测频率和时间。法国内分泌协会指南建议在TKIs治疗之前需常规检查促甲状腺激素、游离甲状腺素水平，治疗开始半年内每个月检测1次甲状腺功能，因甲状腺功能减退可能是一过性临床表现，之后的治疗周期中每3个月检测1次甲状腺功能。舒尼替尼治疗相关甲状腺功能异常患者多数不伴有临床症状并具有自限性，通常无需调整舒尼替尼剂量或中断治疗。若患者发生较严重的甲状腺功能异常或甲状腺危象相关症状，需停用舒尼替尼并给予干预治疗。左甲状腺素钠是甲状腺功能减退患者常用治疗药物，根据中华医学会内分泌学分会2017年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》可判断患者是否发生甲状腺功能减退，若促甲状腺激素＞10mIU/L需服左甲状腺素钠补充治疗，药物起始剂量和达到完全替代剂量及所需时间需根据病情、年龄、体质量及心脏功能确定，进行个体化治疗。治疗目标为患者甲状腺功能减退症状和体征消失，血清促甲状腺激素、总甲状腺素、游离甲状腺素维持在正常范围。对于促甲状腺激素＜10mIU/L的轻度亚临床甲状腺功能减退患者，若伴发临床症状、甲状腺过氧化物酶抗体阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，可予以左甲状腺素钠治疗，治疗目的和方法与处理临床甲状腺功能减退一致。单纯由于舒尼替尼治疗引起的甲状腺功能减退有可能恢复正常，但目前尚不可预测，当舒尼替尼治疗周期结束时，应结合甲状腺功能监测结果，针对左甲状腺素钠逐渐减量直至停药。临床推荐意见：舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能减退发生率较高，推荐治疗前及治疗中监测甲状腺功能，并及时给予左甲状腺素钠替代治疗。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。（七）皮肤毒性手足皮肤反应（handfoodskinreaction,HFSR）：TKIs治疗相关HFSR的主要表现包括双侧掌跖红斑，伴有感觉障碍、皮肤脱皮和疼痛，可导致日常活动和行走功能障碍；局部皮肤尤其是足底部位，可出现伴随硬结形成的角化过度。TKIs治疗相关HFSR的机制尚不清楚。HFSR发生在富含小汗腺的皮肤部位，如手掌和足底，因为一部分TKIs通过汗液排出，有研究者推测TKIs治疗相关HFSR的机制为TKIs直接皮肤毒性，以及因TKIs对VEGFR和PDGFR活性抑制导致手足反复小创伤修复不良。由于HFSR与药物的抗血管生成作用相关，因此，无抗血管生成作用的伊马替尼和阿伐替尼几乎不诱导HFSR。全世界数据结果显示：舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼诱导HFSR的发生率分别为13.0%、56.0%和21.0%；我国的数据结果显示：舒尼替尼诱导HFSR的发生率为52.0%［22,25,41,111］。HFSR是GIST患者接受TKIs治疗期间影响生命质量的主要不良反应，因此，需积极干预。发生HFSR期间应鼓励患者穿戴舒适柔软的鞋子与手套，疼痛严重时可选择服非甾体类抗炎药物缓解疼痛，尿素软膏之类的霜剂有助于缓解皮肤角化情况［16L发生HFSR通常不会导致永久性停用TKIs，但2~3级HFSR通常需短期停药以减轻局部症状，对于持续无法缓解并严重影响患者生命质量的2~3级HFSR，在综合评估治疗疗效与不良反应基础上，可考虑下调TKIs剂量。改变TKIs的给药方式可能降低HFSR严重程度。临床推荐意见：舒尼替尼和瑞戈非尼诱导的HFSR发生率相对较高，需在药物对症治疗基础上，合理调整TKIs的剂量与给药方式。(证据等级：高级；推荐级别：强推荐)。皮疹及其他皮肤表现：伊马替尼诱导的皮疹发生率为37.0%，》3级皮疹患者的占比为3.0%。皮疹发生率随剂量增加而升高，接受高剂量伊马替尼(8mg/d)治疗者各级皮疹发生率可达47.0%，》3级皮疹的发生率为5.0%［70］。伊马替尼诱导的皮疹发生机制尚不清楚，由于该不良反应普遍高发且与剂量相关，提示皮疹可能与伊马替尼的药理作用有关，而非超敏反应。PDGFRa、酪氨酸激酶（如ckit）介导的代谢途径抑制可能参与上述皮肤不良反应的病理生理过程［112］。伊马替尼诱导的皮疹通常表现为红色斑疹或斑丘疹，可发生在治疗开始后任何时间，以治疗开始2个月内较为常见，并好发于前臂或躯干，可伴有瘙痒、脱屑［17,113］。有研究结果显示：女性的皮疹发生率更高［112］。皮疹症状明显的患者，躯干部、四肢和头面部均可发生红斑并伴有明显瘙痒，且症状维持或持续进展。罕见的严重皮疹患者可发生中毒性表皮坏死松解症（toxicepidermalnecrolysis,TEN）或史蒂文斯约翰逊综合征（大疱性多型红斑）［17］。皮疹严重程度分级可分为1级（轻度）：覆盖＜10%体表面积，伴或不伴有瘙痒、灼烧及紧绷感的症状；2级（中度）：覆盖10%~30%体表面积，伴或不伴有症状，影响工具性日常活动，或覆盖＞30%体表面积，伴或不伴有轻微症状；3级（重度）：覆盖＞30%体表面积，伴有中度至重度症状，影响自理性日常活动。舒尼替尼诱导的皮疹发生率较低（10.0%~15.0%），且患者通常反应轻微［15］。舒尼替尼治疗相关的皮肤不良反应常见为轻度皮肤干燥（干燥症），发生率为23.0%，其他不良反应可表现为面部和（或）躯干炎性毛囊性丘疹和脓疱，或脂溢性皮炎样皮疹，类似于与表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）抑制剂相关的皮疹，但发生率较低，且症状更温和［114］。瑞戈非尼诱导的皮疹发生率为30.0%，＞3级皮疹发生率为7.0%［22］。有研究结果报道瑞戈非尼临床研究中曾发生TEN［115］。瑞派替尼诱导的皮疹较少见，发生率为16.2%，均为1~2级，目前未见严重皮疹发生［25，116］。阿伐替尼诱导的皮疹发生率为23.0%，＞3级皮疹发生率为2.1%，包括斑丘疹、红色斑疹及全身性皮疹等［14］。伊马替尼诱导的轻度至中度皮疹患者，可服抗组胺药和局部应用激素类软膏缓解症状。治疗效果不佳的患者，可服糖皮质激素治疗［17］。对于反复发生》3级皮疹的患者，应中断伊马替尼治疗并予以激素治疗［等效剂量相当于强的松0.5mg/(kgd)的起始剂量］,待患者皮疹症状好转可尝试恢复低剂量伊马替尼治疗，同时激素治疗剂量需逐渐减量［17］。需要注意的是患者恢复伊马替尼治疗后可能会再次发生皮疹，少数患者会发生药物超敏反应综合征，出现剥脱性皮炎和大疱性表皮松解，严重时会危及生命，需引起临床医师重视。皮肤干燥通常无需治疗或可应用保湿乳液外涂对症处理。临床推荐意见：TKIs治疗GIST相关皮疹较为多见，症状通常比较轻微。推荐接受伊马替尼治疗的患者关注皮疹发生情况，并及早识别，对于》3级的皮疹应予以规范治疗。(证据等级：高级；推荐级别：强推荐)。皮肤恶性肿瘤：TKIs治疗GIST相关皮肤恶性肿瘤事件较少见。针对伊马替尼辅助治疗的研究中，有患者发生皮肤基底细胞癌及恶性黑色素瘤;此外，还有接受伊马替尼、舒尼替尼治疗过程中，发生皮肤鳞状细胞癌等新发皮肤恶性肿瘤的报道［117120］。在我国人群中，目前尚未见伊马替尼治疗相关皮肤恶性肿瘤事件报道。国外关于瑞派替尼的研究结果显示:患者可发生皮肤鳞状细胞癌及黑色素瘤，但我国人群中尚未发现新发皮肤恶性肿瘤的不良事件。目前，TKIs治疗导致原发性皮肤恶性肿瘤的机制尚不清楚。在TKIs治疗过程中若发现新发可疑原发性皮肤恶性肿瘤，应于皮肤科门诊就诊，制订定期的皮肤科随访计划，必要时可通过手术切除可疑皮肤损害。若患者从TKIs治疗中获益，建议以相同TKIs剂量继续治疗。临床推荐意见：TKIs治疗GIST相关皮肤恶性肿瘤事件较少见，若发生疑似新发皮肤恶性肿瘤，应于皮肤科门诊就诊进行及时治疗。（证据等级：低级；推荐级别：强推荐）。（八）其他系统1.眼部：眼睑水肿是接受伊马替尼和阿伐替尼治疗常见眼部不良反应，发生率分别为47.6%和42.0%，且具有剂量依赖性，但》3级眼睑水肿发生率较低，阿伐替尼为1.2%，总体上阿伐替尼诱导眼睑水肿程度较伊马替尼更为明显［13，73］。眼周软组织中的表皮树