从指南变迁解读他汀类在缺血性卒中预防中的地位

他汀类指南如何影响临床实践研究结果如何影响指南更新指南如何巩固他汀类的临床地位本文档共47页；当前第1页；编辑于星期五\22点29分指南——循证医学顶端的证据指南是循证医学中级别最高、对临床指导意义最大的证据。体外研究动物研究想法，社论，观点连续个案报导个案报导病例对照研究队列研究随机双盲临床研究随机双盲临床研究系统回顾、荟萃分析、指南

原意是指向南方，引申为指导等含义。

比喻辨别正确发展方向的依据。本文档共47页；当前第2页；编辑于星期五\22点29分指南是指导临床实践的最权威工具

-----从循证证据到指南指南医疗决策临床实践基础和临床研究指南≠实践本文档共47页；当前第3页；编辑于星期五\22点29分卒中领域：2010全球最有影响的十大研究进展之一全球最成功的卒中医疗质量改进项目“跟着指南走-卒中”项目----2003年

GetWithTheGuideline（GWTG）-StrokeCircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302该项目旨在缩短临床实践与指南间的差距。目前已有超过1400家医院参与，收集超过百万的卒中和TIA患者的数据。本文档共47页；当前第4页；编辑于星期五\22点29分参与的医院和患者时间2003-2009年，历时7年遍布美国每一个州，1392家医院参与，占美国医院总数的39.5%纳入超过100万例患者缺血性卒中占60.2%，TIA占22.8%分布依次为：南部（n=500），东北部（n=346），中西部（n=325），西部（n=252）CircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302本文档共47页；当前第5页；编辑于星期五\22点29分GetWithTheGuidelineCircCardiovascQualOutcomes,2010,3(3):291-302.Circulation,2010,121(7):879-891.关键绩效指标（%）所有P＜0.0001患者预后本文档共47页；当前第6页；编辑于星期五\22点29分循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容HPS及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南本文档共47页；当前第7页；编辑于星期五\22点29分既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.本文档共47页；当前第8页；编辑于星期五\22点29分HPS回顾性亚组分析：辛伐他汀用于卒中患者未能预防卒中再发卒中其他事件有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,2563020100主要血管事件风险百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂未降低卒中再发HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.本文档共47页；当前第9页；编辑于星期五\22点29分2006年指南：他汀治疗依附于冠心病，

将卒中合并CHD人群使用他汀列为首条推荐Stroke2006;37;577-6172006ASA卒中二级预防指南的首条推荐：合并胆固醇升高、冠心病或有动脉粥样硬化病因证据的缺血性卒中或TIA患者，应依据NCEPATPIII指南进行生活方式改变、饮食调整和药物治疗本文档共47页；当前第10页；编辑于星期五\22点29分循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容HPS及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南本文档共47页；当前第11页；编辑于星期五\22点29分立普妥80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究：首次专门针对

卒中/TIA无冠心病人群，评估他汀疗效双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395本文档共47页；当前第12页；编辑于星期五\22点29分立普妥组LDL-C：132.7→72.9mg/dl，

显著降低卒中再发和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003心脑血管事件风险降低（%）卒中缺血性卒中/TIA主要冠脉事件本文档共47页；当前第13页；编辑于星期五\22点29分SPARCL-卒中亚型分析：立普妥一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亚型再发卒中风险的变化HR:0.84(0.71,0.99)本文档共47页；当前第14页；编辑于星期五\22点29分SPARCL研究使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一个，也是目前唯一的专门针对卒中二级预防患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南本文档共47页；当前第15页；编辑于星期五\22点29分ASA方案2008年欧洲缺血性卒中管理指南、2010年中国缺血性卒中防治指南、2011年美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）缺血性卒中二级预防指南等多项指南均指出：抗血小板+他汀+降压（ASA治疗方案）是卒中二级预防的基石，推荐所有动脉粥样硬化性卒中患者均应接受ASA治疗方案。

本文档共47页；当前第16页；编辑于星期五\22点29分基于SPARCL研究，2008AHA/ASA推荐：

所有动脉粥样硬化性卒中或TIA患者应积极他汀治疗卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为<100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C<70mg/dl。基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。AdamsRJ,etal.Stroke.

2008

May;39(5):1647-52.

2006AHA/ASA2008AHA/ASA本文档共47页；当前第17页；编辑于星期五\22点29分基于SPARCL研究,2008ESO和2011ESC/EAS指南

均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A本文档共47页；当前第18页；编辑于星期五\22点29分循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容SPARCL及亚组研究HPS及亚组分析2008AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亚组分析2006AHA/ASA卒中指南本文档共47页；当前第19页；编辑于星期五\22点29分SPARCL-LDL-C亚组：

LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自立普妥组，12959个测量数据来自安慰剂）Stroke.2007;38:3198-3204*自基线变化百分比；**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化支持缺血性卒中患者强化他汀治疗本文档共47页；当前第20页；编辑于星期五\22点29分LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再发风险显著降低28%卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率本文档共47页；当前第21页；编辑于星期五\22点29分结论:LDL-C降低≥50%，获益更多AscomparedwithhavingnochangeoranincreaseinLDL-C,achievinga50%loweringwasassociatedwithagreaterreductionintheriskofstrokeandmajorcoronaryeventswithnoincreaseinbrainhemorrhages.与LDL-C无变化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件的风险，同时不增加出血性卒中风险.Stroke2007;38:3198-3204本文档共47页；当前第22页；编辑于星期五\22点29分SPARCL研究小结2006年认为：合并冠心病、有症状的动脉硬化的卒中，他汀可预防心脑血管疾病复发。非心源性卒中或TIA他汀二级预防有效。强化降脂可使卒中总体风险下降16%。LDL≤70mg/dl，卒中复发风险下降28%。LDL下降50%以上卒中预防效果更好。SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的。本文档共47页；当前第23页；编辑于星期五\22点29分2010荟萃分析进一步支持SPARCL研究结果：

强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险入选5项强化他汀治疗研究，n＝39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0070.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%本文档共47页；当前第24页；编辑于星期五\22点29分基于SPARCL及亚组分析，2011AHA/ASA指南对动脉粥样硬化性卒中的他汀治疗强调了强化对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推荐使用具有强化降脂效果的他汀有动脉粥样硬化证据、LDL-C>100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀

（I，B）本文档共47页；当前第25页；编辑于星期五\22点29分立普妥：强化降脂，降低LDL-C幅度高达60%数据来自各类常用他汀说明书：他汀随剂量增加，降低LDL-c幅度增加立普妥中国说明书辛伐他汀中国说明书瑞舒伐他汀中国说明书本文档共47页；当前第26页；编辑于星期五\22点29分164项RCT研究的荟萃分析显示：立普妥具有强化降脂作用1020408010204080102040801020408010204080mgBMJ2003:326;1－7不同剂量他汀LDL-C降低幅度降幅>40%降幅>50%本文档共47页；当前第27页；编辑于星期五\22点29分循证推动指南更新，指南不断提高他汀地位双击此处添加文字内容2007《Neurology》RCTSPARCL及亚组研究SPARCL及亚组分析2008AHA/ASA

卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2013AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南2006AHA/ASA卒中指南SPARCL及亚组分析本文档共47页；当前第28页；编辑于星期五\22点29分他汀新推荐的证据来源：2007Neurology

他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后

干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予立普妥20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀

主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）

次要终点：

神经功能缺损(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶体积215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动立普妥20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者Neurology.2007;69:904–910.本文档共47页；当前第29页；编辑于星期五\22点29分2007Neurology:

急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后

主要终点：

卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分<2患者比例显著高于未使用他汀组，

停用他汀组不良预后风险增加4.66倍)mRS评分>2的患者百分比P=0.043*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)Neurology.2007;69:904–910.本文档共47页；当前第30页；编辑于星期五\22点29分2007Neurology:

急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后Neurology.2007;69:904–910.卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P<0.001)卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46立普妥组N=43梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002200150100500250卒中早期神经功能缺损发生率P<0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)

次要终点：

卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)本文档共47页；当前第31页；编辑于星期五\22点29分2007Neurology:

急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后研究结论与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗能够改善患者神经功能缺损降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率缩小患者梗死灶体积Neurology.2007;69:904–910.本文档共47页；当前第32页；编辑于星期五\22点29分立普妥证据：再次推进指南更新

ASA急性卒中指南新推荐：他汀改善神经功能预后Stroke.2013;44(3):870-947.

缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)本文档共47页；当前第33页；编辑于星期五\22点29分他汀除改善急性缺血性卒中患者神经功能缺损外，还可提高卒中患者生存率。本文档共47页；当前第34页；编辑于星期五\22点29分卒中患者住院期间早期使用他汀类药物

提高卒中后生存（远期）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.2000-2007年间，在北加州凯撒医疗中心17家医院，纳入12689例接受治疗的缺血性卒中患者。本文档共47页；当前第35页；编辑于星期五\22点29分缺血性卒中住院早期使用他汀，提高1年生存15%与在住院早期和在卒中发作前未使用他汀类药物治疗的卒中患者相比，住院早期使用者的卒中后第1年死亡率绝对值降低15%FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.处于危险人数P<0.0010901802703600.50.60.70.80.91.0生存比例卒中后天数使用他汀未使用他汀使用他汀未使用他汀374989403050697528926493275861702650588515%本文档共47页；当前第36页；编辑于星期五\22点29分卒中入院前未使用他汀者，入院后尽早他汀治疗效果更好（Day1、day2、day3+）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.卒中入院前未使用他汀者，发病后开始使用他汀的时间0901802700.50.60.70.80.91.0360生存比例卒中后天数处于危险人数未使用他汀第1天开始59111785441315293845139236511342第2天开始77564858756640791446613未使用他汀第1天开始第2天开始第3+天开始第3+天开始453385346326355第1天第2天第3+天0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0死亡风险率使用他汀的起始时间Cox回归模型本文档共47页；当前第37页；编辑于星期五\22点29分卒中入院前已使用他汀者，入院后尽早治疗效果更好

（Day1、day2、day3+）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0第1天第2天第3+天再次使用他汀的时间死亡风险率Cox回归模型卒中入院前已使用他汀者，发病后开始使用他汀的时间0901802700.50.60.70.80.91.0360生存比例卒中后天数处于危险人数第1天开始第2天开始4602602276222524020262311949第3+天开始5664694234042572120444停药11380696671第1天开始第2天开始第3+天开始停药组间差异：P<0.001本文档共47页；当前第38页；编辑于星期五\22点29分缺血性卒中急性期启动他汀治疗早期启动他汀治疗的获益本文档共47页；当前第39页；编辑于星期五\22点29分2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

提出他汀的神经保护作用机制与多效性有关指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。Stroke.2013;44(3):870-947.

早期启动他汀治疗的获益机制？本文档共47页；当前第40页；编辑于星期五\22点29分他汀的多效性机制抗炎血清和斑块中炎症标记物↓斑块炎症反应和巨噬细胞聚集↓血清CRP水平↓其他：抗血栓形成血栓形成↓血小板活性标记物↓改善脑血流脑血管舒缩反应↑脑血流再灌注↑内皮保护他汀多效性内皮功能↑内皮祖细胞数量↑血清NO浓度↑本文档共47页；当前第41页；编辑于星期五\22点29分MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。改善神经功能预后，缘何立普妥效果更好？独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化OHOH立普妥母体邻羟基立普妥对羟基立普妥本文档共47页；当前第42页；编辑于星期五\22点29分在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用血管内辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用×羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用OHOH立普妥母体邻羟基立普妥对羟基立普妥MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/112002定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.