卵巢癌（CA125+HE4在临床的应用） - 副本

安徽医科大学第一附属医院妇产科颜士杰卵巢癌血清

CA125+HE4在临床的应用内容卵巢癌的疾病现状卵巢癌的诊疗现状HE4的研究及临床应用卵巢癌血清学诊断联合应用2012中国女性恶性肿瘤现状卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第9位数据来源：中国肿瘤登记年报2012女性生殖系统恶性肿瘤的全球发病情况

Ferlayetal.GLOBOCAN2000IARC,WHO2001(www.dep.iarc.fr)

新病例死亡病例Cervical470,000230,000（49%）Endometrial188,00045,000（20%）Ovarian190,000114,000（60%）5卵巢癌的概况约20％的女性被诊断患有子宫附件的包块或囊肿，其中有10％的患者需要接受卵巢肿瘤切除手术13～21%的包块或囊肿是恶性的各期卵巢癌的5年生存率OvarianCancer5-yrSurvivalRatebyStageStageDistributionatDiagnosisSurvivalRateStageI20-27%73-93%StageII5-10%45-70%StageIII52-58%21-37%StageIV11-17%11-25%HeintzAPM,etal.FIGOAnnualReportontheResultsofTreatmentinGynecologicCancers.2000;24:107-138.HolschneiderCH,BerekJS.SeminSurgOncol.2000;19:3-10.卵巢癌现状发病率仅次于宫颈癌、子宫内膜癌死亡率位居女性生殖道恶性肿瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率约30％，早期卵巢癌患者5年生存率可达90％内容卵巢癌的疾病现状卵巢癌的诊疗现状HE4的研究及临床应用卵巢癌血清学诊断联合应用卵巢癌组织学分类上皮性肿瘤性索间质肿瘤生殖细胞肿瘤组织病理学分类浆液性肿瘤粘液性肿瘤子宫内膜样肿瘤透明细胞肿瘤Brenner肿瘤未分化肿瘤混合性上皮肿瘤卵巢外腹膜癌上皮性肿瘤性索间质肿瘤颗粒细胞瘤（幼稚型、成人型）泡膜细胞瘤脂质细胞瘤睾丸母细胞瘤两性母细胞瘤无性细胞瘤胚胎性癌（混合性、成熟型、未成熟型）畸胎瘤绒毛膜癌内胚窦瘤胚外中胚叶癌生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的90%11上皮癌新组织学分类按照发病率高低分为5个类型：1、高级别浆液性癌：>70%2、子宫内膜样癌：10%3、透明细胞癌：10%4、粘液性癌：3-4%5、低级别浆液性癌：<5%

122023/6/1913CA125特点1、1983年，Bast在上皮性卵巢癌上发现的一种糖蛋白。95%的健康成年妇女CA125的水平≤35U/ml。2、CA125两倍增加，建议行妇检、阴道超声、CT检查。3、CA125在输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、肺癌也会升高。2023/6/1914CA125特点恶性肿瘤良性肿瘤和其他疾病生理状态上皮性卵巢癌子宫内膜异位症月经来潮子宫内膜癌子宫肌瘤妊娠宫颈癌PID手术后肺癌OHSS放疗肝癌卵巢良性肿瘤胃肠道恶性肿瘤心衰、糖尿病胰腺癌腹膜炎、腹水、结肠炎胆道癌急性肝炎、胰腺炎乳腺癌肺炎、心包炎、肾病2023/6/1915CA125应用存在的主要问题1、敏感性低：只有50%的I期卵巢癌；只有80%的上皮性卵巢癌，出现CA125的升高。2、特异性低:妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高。3、某些妇科恶性肿瘤（粘液性）患者完全不表达CA125。盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状“沉默的肿瘤”-卵巢癌

家族史

腹部/盆腔检查

CA-125

经阴道超声检查（TVS）

CT

胸片

胃肠功能评估

血常规

生化检查探查手术

组织病理检查

良性恶性

>70%诊断时已是晚期卵巢癌面临的挑战1、卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现。2、CA125是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足。3、TVS的检查依赖于B超检查人员的经验水平。形态学、影像学的局限：

普通影像学，甚至经阴道超声检查均不能鉴别盆腔肿物的良恶性，结果解释需要丰富的临床经验不完美的“金标准”CA125：

敏感性低：只有50%的Ⅰ期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现升高；

特异性低：妇科良性疾病和其他系统的恶性疾病也可表现出升高，某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达难题与困惑难题与困惑一个难题1.一个难题：无成熟的早期诊断方法2.两个70%：确诊时70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%会复发卵巢癌两个70%卵巢癌的生物标志物

有无比CA125更优秀的指标？

1、减少卵巢癌肿瘤标志物假阴性的情况2、更好的敏感性和特异性3、早期发现I/II期的卵巢癌内容卵巢癌的疾病现状卵巢癌的诊疗现状HE4的研究及临床应用卵巢癌血清学诊断的联合应用2023/6/1922新的标志物-HE4HE4（HumanEpididymisSecretoryProtein4,人附睾分泌蛋白4）

1991年由Kirchhoff等从人的附睾中克隆出cDNA，基因定位在染色体20q12-q13.1，全长为12kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质1999年，Schummer等发现HE4mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤2023/6/1923HE4的优点

——特异性和敏感性更高1、正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率。2、仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为33.2%。3、其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大多低于CA125。4、不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病作为对照，

HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125。5、HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶段更早的发现肿瘤的复发和转移。6、受肾功能影响的程度要稍小于CA125。EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-15442023/6/1924HE4的表达1、HE4可分泌入体液2、正常卵巢不表达，而在卵巢癌高表达--特异性好3、在早期和晚期HE4表达均呈高度上调--高度敏感性4、HE4的表达独立于CA125的表达--联合检测将较各自单独检测获得更多的信息标志物最佳的cut-offI/II期的敏感性III期的敏感性特异性（n=133)%(n=67)%(n=396)%HE482.792.586.3Glycodelin63.264.279.0MMP745.962.789.4SLPI54.271.671.7Plau-R69.974.675.8Muc-153.455.273.0InhibinA45.134.370.3PAI-I65.468.776.0CA12545.958.598.2各个分期卵巢癌的诊断敏感性HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（I-II期）LauraJ.，GynecologicOncology110(2008)374–3822023/6/1926HE4与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a

卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,20102023/6/1927HE4用于卵巢癌的监测HE4与疾病状态序列配对研究HE4的水平升高进展未进展合计>20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展

84.0%(273/325)HE4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展

整体一致性:80.5%(302/375)1、年龄的影响2、肾功能不全的影响HE4应用注意事项分组NminmaxmeanSDReferenceRange(95%)95th-perc.97.5th-perc.<4020125.42106.2045.85

10.7229.25–68.50

64.9968.5040-4910228.22

79.4847.80

9.7332.11–68.96

66.3968.9650-5910431.78105.8054,1114.3033.04–88.67

84.3788.6760-6910823.30132.3659.9114.3334.72–92.35

81.9092.35>=7010324.22166.0077.5723.2045.18–132.00117.80132.00总体61823.30166.0055.3018.3531.82–105.1090.23105.10表观健康人HE4的分布HE4、CA125与年龄HE4临床意义内容卵巢癌的疾病现状卵巢癌的诊疗现状HE4的研究及临床应用卵巢癌血清学诊断的联合应用HE4联合CA125更好的鉴别诊断子宫内膜异位症与卵巢癌HE4不升高，CA125有轻微升高==内膜异位症HE4升高，CA125升高==卵巢癌Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度

使用ROMA指数可以更好将风险分级

ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类

MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408

女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估

通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群什么是ROMA值？ROMA是RiskofOvarianMalignancyAlgorithm，即卵巢恶性风险计算法则。2008年由RichardGMoore通过logistic回归分析建立的计算卵巢癌恶性风险的数学运算法则。ROMA值可以更好的对盆腔肿块的良恶性进行风险分级，通过ROMA值可以将患者分为高风险和低风险，对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断，阴性预测值可达90%。卵巢癌风险分级（ROMA）

ROMA计算三要素：HE4+CA125+绝经状态盆腔肿块:RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)绝经前绝经后PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA-value[%]=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100(exp(PI)=ePI)<11.1% ≥11.4%

lowrisk highrisk<29.9% ≥29.9%

lowrisk highriskCut-offvalueformRocheElecsysHE4packageinsertROMA指数被用于上皮性卵巢癌的风险分组，以下分界点的使用提供了联合采用罗氏HE4和CA125的75%特异性水平：绝经前女性患者ROMA指数≥11.4%，定义为上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数＜11.4%，定义为上皮性卵巢癌的低风险组绝经后女性患者ROMA指数≥29.9%，定义为上皮性卵巢癌的高风险