先天性心脏病肺动脉高压新进展

先天性心脏病肺动脉高压新进展肺动脉高（PH的定义是指静息状态下右心导管检查肺动脉平均压压（MPAP）≥25mmHg。PH是以前被称为孤儿病，即患病人群少，且被医学界、医疗保健机构和制药公司所忽视。虽然PH很罕见，但日益受到人们的重视。实际上最近很多重要的研究进展不仅提高了我们对PH的了解，而且有助于指导PH病人的管理，同时也为将来的研究奠定了基础。20世纪中叶以来主要的研究成果包括右心导管（RHC）技术的进步以及年来由美国国立卫生研究院（NIH）肺动脉高压登记机构举办的次世界肺动脉高压会议：1973（日内瓦，瑞士），1998（依云，法国），2003（威尼斯，意大利），2008（达纳波因特，加利福尼亚，美国），和2013（尼斯，法国），这些会议第一次对原发性PH进行了描述以及对PH进行进一步分类。2018年第届世界肺动脉高压大会明确的提出了PH的临床大分类。（CHD-PAH于中的第一类，是一种公认的因肺血流量增加而未得到矫正出现的并发症，而肺血流量增加与先天性体-肺分流有关。CHD-PAH分类2015ESC将CHD-PAH分为：.艾生曼格综合征包括所有因心脏内外大缺损所致的体-肺分流随时间进展至PVR明显升高和分流方向逆转（肺-体）或双向分流，通常表现为发绀、继发性红细胞增多症和多器官受累。2．体-肺分流相关性肺动脉高压●可纠正●不可纠正包括中到大的缺损PVR体-，静息状态无发绀。3.肺动脉高压合并小/并存缺损小的心脏缺损造成PVR升（通常指超声心动图估测室间隔缺损有效直<1cm,房间隔缺损有效直径<2cm）,缺损的形成不是因为PVR的升高造成的；临床特征与特发性非常相似。封闭缺损是禁忌。.心脏外科矫正手术后的肺动脉高压先天性心脏病已完全矫正，但术后PAH依旧存在或术后数月、数年后H复发，同时排除术后残余分流PAH动脉型肺动脉高压；PVR=肺血管阻力a外科或经皮穿刺的手术b数值仅适用于成人患者，成人中单一用直径来估测缺损的血流动力学意义不够充分，还应考虑压力阶差、分流量的大小和方向，同时应考虑肺-体分流量我国肺动脉高压专家共识将CHD-PAH分为:1.ES体-肺分流型CHD因肺血管阻力升高导致肺-体分流或双向分流，从而出现发绀、红细胞增多和多器官受累等症状2.PAH合并体-肺分流肺血管阻力增高，仍存在体-肺分流，静息状态下无发绀3.PAH合并小型CHD存在小型缺损，但PH严重，临床表现与特发性H相似.术后PAH先天性心血管畸形已手术矫正，无显著残余分流，但术后即刻、数月或数年再次出现ESPAHCHD脏病；小型缺损：超声测量成人室间隔缺损直径<1cm，房间隔缺损直径<2cm，儿童和婴幼儿尚无明确标准。CHD-PAH的流行病学现状来自中国、美国、法国的多项登记研究结果均表明，先天性心脏病（CHD）是继发的重要原发病之一，CHD-PAH在中国PAH患者中约占43.3%。北京阜外医院报道住院诊治的CHD患者(704例)中H的发生率约为39.8CHD患者PAH的发生率约为33.9%[损PAH发生H的，动闭研主窗、房室间隔缺损PAH发生率分别列第一、二位。CHD-PAH发病率及转归情况如下图所示：A:CHD类型和分流决定的进展。TA:动脉导管AVSD:房室间隔缺损TGA:大动脉转位B:纠正左向右分流可能导致疾病转归，但在某一区域之后没有改善。超出这个“区域”的纠正与相关症状加速恶化有关。C:当儿童左向右分流符合PAH诊断标准时90%被评估为可进行分流校正。在一部分已纠正的CHD中，由于误判为不可逆疾病PAH将会进展。当分流校正是禁忌时（PAH被评估为不可逆或者其他合并症不允许手术），PAH将会进展。此外，PAH-CHD亚组分布似乎也有所改变：由于CHD的早期诊断和修复，艾森曼格综合征的患病率已经下降，尽管不可忽略，但缺损闭合后成年PAH患者的数量出现增加。CHD-PAH发病机制先天性体循环至肺循环分流，肺血流增加导致血管内皮功能失调（扩张肺血管物质减少如NO、前列环素，缩血管物质增多如内皮素-1、血栓素A2），产生器质性肺血管病变（肺血管平滑肌肥厚、肺血管从状改变、内膜纤维化、血管闭塞）从而导致肺血管阻力升高，出现反向分流肺循环至体循环分流，最终出现ES。CHD-PAH的诊断治疗结合患者的病史、症状、体征以及实验室检查，心电图、胸片、心脏超声、心血管造影、右心导管检查术等明确患者是否存在CHD-PAH。根据肺血管病变程度，将CHD-PAH分为二期[3]：动力型PAH期和阻力型PAH型PAH在AH，关闭缺损之后患者PAP可降至正常。②阻力型PAH期：关闭缺损后，患者PAP不能降至正常或者升高。对于动力型PAH期：手术关闭缺损是解决PAH根本方法。阻力型PAH期：不宜手术关闭缺损，目前治疗手段为靶向药物治疗和心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术。对于临界状态PAH患者：直接关闭缺损危险性大，可先用靶向药物治疗或行封堵试验，观察血流动力学变化，然后确定治疗方案。目前临床试验评估的手术指征：1.右心导管检查：Qp/Qs（肺/体循环血流量比值）＞1.5，Pp/P（肺/体循环压力比值）＜2/，Rp/Rs（肺体循环阻力比值）＜23，封堵术或外科手术PVR（肺血管阻力指数<6wood?m2,Rp/Rs<0.3，可以封堵术或外科手术；PVRi6-9wood?m2,Rp/Rs0.3-0.5，需行急性血管扩张试验，如果最终满足下面条件可考虑手术：PVRi下降>20%，Rp/Rs下降>20%，PVRi<6wood?m2,Rp/Rs<0.3[8]。2.急性肺血管扩张试验：mPAP（肺动脉平均压）下降>10.0mmHg；绝对值下降至40.0mmHg以下；心输出量保持不变或增加，可给予封堵[].试封堵试验术中试封堵后mPAP下降≥20%心输出量无下降，患者无不适，可给予封堵；如果试封堵后患者心输出量下降、右室充盈压升高，提示不宜封堵[9]。2015ESC肺动脉高压指南推荐的手术指征：）.PVRI（肺血管阻力指数）<4,PVR（肺血管阻力）<2.3,可行CHD闭合治疗2I8PVR>4.6,禁止行CHD闭合治疗3PVRI为4~8，PVR为2.3~4.6，各治疗中心根据病人具体情况决定是否行ASD闭合治疗。此外还有“TreatandRepair”评估手术指征，先给予患者靶向药物治疗，当肺血管阻力下降后再实施手术。但治疗后患者肺血管阻力下降到什么程度适合封堵尚无确切标准[10。CHD-PAH仍需探讨的问题1.CHD-PAH的遗传因素1).染色体数目异（发生率30~40%T21%，T1868%，Turner35%）。2).基因缺陷。对于CHD-PAH患者合并多发畸形，心脏缺损与PAH程度不匹配时应进行遗传筛查。对于染色体异常合并PAH的患者，如唐氏综合症，因进行致病基因筛查，以便于尽早评估，联合治疗[11]。未来对于CHD-PAH，基因分型、基因治疗是重要的研究方向。2.CHD术后PAHCHD术后H：是指先天性心脏病患者在外科修补术或介入封堵术后发生PAH可发生于术后即刻亦可发生于术后一段有PH无PAH术后H危害不容忽视2015中国肺动脉高压专家共识报道[3]已行室间隔缺损修补术的患者PAH总体发生率约2%成年患者术后PAH发生率约%。我国的一项887例室间隔缺损合并重度PAH患者的术后随访中，所有这些合并重度PAH患者术后几乎均未接受控制肺动脉高压的治疗，其中仅的患者接受了降低PAH的药物治疗仅%的患者接受了抗凝治疗[12成人术后PAH发生率更高而术后用药却往往为家属和医师所忽视国外有报道一项对192例CHD-PAH患者为期13年的随访研究发现，术后PAH生存率较其他CHD-PAH更低[13],先心病术后若发生持续进展的PAH则预后很差其预期寿命甚至会短于未手术的同类患者有报道与患者相比CHD术后PAH患者较ES患者累计生存时间短平均为1.3年。术后PAH产生的可能原因但PAH致的肺血管床的恶性重构需要较长一段时间才可恢复，甚至个别患者的丛样血管病变无法逆转。术前肺少血的发绀型先心病患者由于长期缺乏正常肺血流灌注，肺血管床往往发育不良。目前对于CHD术后的治疗以靶向药物联合治疗为主国外有报道192例CHD术后PAH的患者进行靶向药物联合治疗后能够改善预后。而国内研究中90%的患者选择术后靶向药物治疗，由于经济原因，仅有30.3的患者选择术后联合靶向药物治疗。3.ESCHD-PAH靶向治疗多项临床研究表明早期1或2种PAH靶向药物治疗的患者的主要临床事件累积发生率低于