医学遗传学讲义 第五章 单基因病

第五章单基因病

谭秀华单基因病常染色体遗传常染色体显性(AD)遗传常染色体隐性(AR)遗传单基因病一、常染色体显性遗传

常染色体显性遗传:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。

单基因病（一）、常见的婚配型:

½

Aa

½aa√（二）、染色体显性遗传病的系谱特点:1．患者的双亲中常常有一方是患者。双亲无病时，子女一般无病，只有在基因突变的情况下才能看到子代患病的个别病例。2．男女的患病机会均等。3．患者子代中1/2患病.患者同胞中，约有1/2患病；4．连续传递。Aa×aa单基因病常染色体显性遗传病的类型延迟显性遗传从性显性遗传完全显性遗传不完全显性遗传共显性遗传不规则显性遗传单基因病二、常染色体隐性遗传病

致病基因位于1～22号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传病。

单基因病

由于AR遗传病的致病基因为隐性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代，这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者。单基因病AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型

常见的亲代婚配类型子代类型携带者(Aa）×携带者(Aa）1/4正常(AA）

2/4携带者(Aa）

1/4患者(aa)携带者(Aa）×患者(aa)1/2携带者(Aa）

1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均为患者(aa)

单基因病（一）、常见的婚配型

Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa单基因病（二）、常染色体隐性遗传病的系谱特点1．患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者。2．患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。3．患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的。4．近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。单基因病（三）、常染色体隐性遗传病举例1、罕见AR举例：（1）、白化病

(albinismtypeI)(MIM203100)1/20000

本病为一种遗传性代谢病，患者皮肤呈白色或浅红色、毛发银白或淡黄，虹膜及瞳孔淡红并羞明。皮肤不耐日晒，易生日光性皮炎。并可发生基底细胞癌。单基因病（2）、苯丙酮尿症І型（phenylketonuria，PKUI）（MIM261600）本病为一种遗传性代谢病，发病率1/16500，患者出生时正常，毛发淡黄，皮肤白，虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味。3-4个月后，出现智力发育障碍，肌张力高，常有痉挛发作，行走时不稳。本病基本缺陷是苯丙氨酸代谢异常。本病的缺陷是苯丙氨酸代谢异常。蛋白质↑↓苯丙氨酸→苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶↓+OH↓

酪氨酸←→对羟苯丙氨酸酪氨酸酶↓↓多巴尿黑酸↓↓多巴酮乙酰乙酸↓↓黑色素二氧化碳、水↗苯乳酸苯乙酸大量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性减少黑色素形成；旁路和支路产物过多会影响大脑发育和视力。2、常见AR举例：（1）、先天聋哑І型（MIM220700）

6个亚型：Ⅰ内耳完全未发育

Ⅱ耳蜗只形成一个弓形管

Ⅲ膜迷路发育不良

Ⅳ耳蜗和球囊发育不良

Ⅴ中耳发育异常

Ⅵ小耳、外耳道闭锁

68%为AR35个基因座位16%为携带者

（2）、严重幼年近视（MIM255500）发病率：1/100

携带者：18%垂体性侏儒进行性肌营养不良(肩带型)肝豆状核变性（四）、近亲婚配及AR遗传计算近亲（closerelative):

是指3-4代内有共同祖先的个体。

亲缘系数(coefficientofrelationship）:指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。一级亲属（firstdegreerelatives）1/2；二级亲属（Seconddegreerelatives）1/4；三级亲属(thirddegreerelatives)1/81212兄妹之间基因a(来自父亲)相同的几率为1/2×1/2＝1/4aaa1/21/2同样，基因a(来自母亲)相同的几率同样为1/2×1/2＝1/4兄妹之间某一基因相同的几率为

1/4＋1/4＝1/2近亲结婚明显提高AR病的发病风险

1/21/2姑表兄妹之间某一基因相同的几率为

1/16＋1/16＝1/8I12

II1234III12IV1群体中杂合子携带者频率为1/150

III1或III2随机婚配子女患病风险1/1501/1501/4=1/90000

III1与III2近亲婚配子女患病风险1/1501/81/4=1/4800近亲结婚比随机婚配患病风险高19倍。常染色体隐性遗传计算III12II12345I12IV1上一代先证者II2、II4为携带者的机率分别是2/3III1、III2为携带者的机率分别是2/3×1/2=1/3III1×III2婚配所生子女的发病风险为：

1/3×1/3×1/4=1/36单基因病确认偏倚与校正（“温伯格”

Weinberg先证者法）

∑a(r-1)

校正公式为c=------------∑a(s-1)

这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数(发病人数)；s为同胞人数。单基因病

在临床上所看到染色体隐性遗传病家系中，往往发现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4?苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表

sraa(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312单基因病性连锁X连锁遗传Y连锁遗传X连锁显性(XD)遗传X连锁隐性(XR)遗传单基因病

性连锁遗传病

控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。单基因病三、X连锁显性遗传病

(X-linkeddominant，XD)

如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的。例：抗维生素D性佝偻病设：致病基因---XR

正常基因---XrXRXRXRXrXrXrXRYXrY

患者患者正常患者正常抗维生素D性佝偻病患者的两种不同婚配方式及其传递规律XD常见的亲代婚配类型与子代类型

常见的亲代婚配类型子代类型XA/XaXa/Y儿子：1/2正常（Xa/Y）

1/2患者（XA/Y）女儿：1/2正常（Xa/Xa）

1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y

儿子：全部正常（Xa/Y）女儿：全部患者（XA/Xa）单基因病半合子（hemizygote）

男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。因此，XD遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男性重于女性。单基因病交叉遗传(criss-crossinheritance)现象

在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。男性XY母亲XX父亲XY女儿XX儿子XY＼∕∕＼XD遗传病系谱特点1.人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻。2.患者的双亲中必有一名是该病患者。（显性遗传病的特点）3.男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者。5.系谱中常可看到连续传递现像，这点与AD遗传一致（显性遗传病的特点）。单基因病XD不完全显性现象1.通常纯合体女性患者和男性患者的表现为重症型杂合体女性患者表现为轻症型。杂合体女性患者具有一个正常的隐性等位基因，并且其作用有一定程度的表现。2.通常纯合体女性患者的概率较小，女性患者一般都是杂合体，所以女性患者的病情轻于男性。单基因病四、X连锁隐性遗传病

(X-linkedrecessive,XR)

某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制，其遗传方式为XR。例：红绿色盲患者不能正确区分红色和绿色设：色盲基因—Xb

正常基因—XBXBXBXBXbXbXbXBY

XbY

正常携带者患者正常患者红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律单基因病X