洛铂与替加氟联合贝伐单抗治疗晚期大肠癌的临床研究

洛铂与替加氟联合贝伐单抗治疗晚期大肠癌的临床研究【摘要】目的探讨洛铂与替加氟注射液(方克)联合贝伐单抗治疗晚期大肠癌的临床疗效及毒副反应。方法64例晚期大肠癌患者分别接受方案A(32例)、方案B(32例)治疗。方案A组：替加氟800mg/m2，CIV(24h)，d1-d5;LV200mg/m2，静脉滴注(2h)，d1～d5;洛铂35mg/m2，静脉滴注，d1。方案B组：替加氟800mg/m2，CIV(24h)d1～d5;LV200mg/m2，静脉滴注(2h)，d1～d5，洛铂35mg/m2;静脉滴注，d1;贝伐单抗15mg/kg，静脉滴注，d1。结果方案A组：CR3例，PR7例，有效率%;方案B组：CR6例，PR12例，有效率为%，静脉滴注，2组有效率比较，差异有显着性(χ2=，P=)。2组均未出现明显肝、肾功能及心脏毒性反应。不良反应发生率比较，2组无统计学意义()。结论洛铂与替加氟联合贝伐单抗是治疗晚期大肠癌安全有效的方案之一，能显着提高晚期患者的有效率，毒副作用可以耐受。

【关键词】肠肿瘤;药物疗法;替加氟;贝伐单抗;洛铂;治疗结果

【Abstract】ObjectiveToexplorethelobaplatinandtegafurinjectioncombinedwithbevacizumabinthetreatmentofadvancedcolorectalcanceranditsclinicalefficacyand64patientswithadvancedcolorectalcancerweretreatedwithProgramA(32patients)andB(32patients)intheA:tegafur(Funk)800mg/m2,CIV(24h),d1～d5;LV200mg/m2,ivgtt(2h),d1～d5,Luoplatinum35mg/m2,ivgtt,d1.ProgramB：tegafur800mg/m2,CIV(24h)d1～d5，LV200mg/m2,ivgtt(2h),d1～d5,Luoplatinum35mg/m2,ivgtt,d1,bevacizumab15mg/kg,ivgtt,CRinprogramA:3cases,PR:7cases,efficiencyrate%;CRinprogramB:6cases,PR:12cases,efficiencyrate%;ProgramBwasbetterthanprogramefficiencyofthetwogroupsshowedsignificantdifference(X2=，P=).Thetwogroupsshowednoapparentliverandkidneyfunctionandcardiactoxicity.Theincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroupswasnotstatisticallysignificant().ConclusionLobaplatintegafurcombinedwithbevacizumabissafeandeffectiveinthetreatmentofadvancedcolorectalcansignificantlyimprovetheefficiencyofthetreatment.

【Keywords】Intestialneoplasms;Drugtherapy;Tegafur;Bevacizumab;Luoplatinum;Treatmentoutcome

大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤。近年来在我国的发病率呈逐渐上升的趋势。对于晚期、复发转移的大肠癌患者，主要采用全身化疗为主的综合性姑息治疗。我院肿瘤治疗中心对晚期大肠癌患者应用洛铂与替加氟联合贝伐单抗治疗，现将结果总结报道如下。

1资料与方法

一般资料选择我科收治的晚期大肠癌患者共64例，开放性入组。其中男35例，女29例，年龄38～74岁，中位年龄55岁。初治者38例，复治者26例。一般情况按卡氏评分为60～90分，预计生存期超过3个月。全组64例均经病理组织学证实，结肠癌25例，直肠癌39例;其中乳头状腺癌17例，管状腺癌24例，黏液性腺癌13例，印戒细胞癌4例，鳞癌6例。腹腔内转移14例，肝转移36例，肺转移9例，骨转移5例，颅内转移2例。均为IV期患者。所有病灶均具有客观测量性。停止治疗至少1月以上。整个治疗期间均采用PICC管，并定期复查血常规、肝、肾功能和心电图、CA724、CA199、CA242、CEA，腹部彩超。2组患者临床情况无统计学意义()。

治疗方案方案A组：替加氟(方克)800mg/m2，CIV(24h)，d1～d5;LV200mg/m2，静脉滴注(2h)d1～d5，洛铂35mg/m2，静脉滴注d1。方案B组：替加氟800mg/m2，CIV(24h)d1～d5，LV200mg/m2，静脉滴注(2h)d1～d5，洛铂35mg/m2，静脉滴注d1，贝伐单抗15mg/kg，静脉滴注d1。28天为1周期。化疗2个周期。

评定标准完成2个疗程后进行疗效评价。根据WHO实体瘤客观指标评价标准：安全缓解(CR)：可见病灶完全消失，超过4周;部分缓解(PR)：病灶的最大直径与垂直直径乘积缩小50%以上，超过4周;无变化(NC)：病灶直径乘积缩小小于50%，大于25%;进展(PD)：病灶直径乘积增大25%以上，以CR和PR为有效，计算总有效率(RR)。毒副反应评定按照WHO统一标准评价分为0～Ⅳ度。

统计学方法生存期以化疗开始计算，采用χ2检验统计学方法，Stata软件对数据进行统计学处理，差异有统计学意义。

2结果

2组疗效比较经治疗后观察，方案B组优于方案A组，差异有显着性(χ2=，),见表1。表12组患者疗效比较

不良反应化疗期间以Ⅰ、Ⅱ度中性粒细胞下降为主，未出现Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性。胃肠道反应主要为食欲下降，轻度恶心呕吐、腹泻。全组未出现严重的肝、肾功能及心脏毒性反应，无治疗相关性死亡，见表2。表22组患者的不良反应的比较

随访情况本组病例随访至2009年9月，随访55例，随访率为%。结果患者中位生存时间为11个月(8～22个月)，生存1年以上者31例，1年生存率为%。

3讨论

大肠癌的发病率及病死率在我国呈上升趋势，临床病例中约1/3～1/4属中晚期，此外尚有50%的患者在诊断后的5年内出现复发或转移[1]。目前晚期大肠癌治疗均以化疗为主，铂类+5-FU/CF为主的联合化疗方案临床应用较多，但第一代铂类药严重的消化道反应及肾毒性、耳毒性限制了其在部分患者中的应用，第二代铂类药消化道反应较第一代轻，骨髓抑制为其剂量限制性毒性，且与第一代铂类表现出交叉耐药性，一、二代铂类药在大肠癌中的疗效均未尽如人意。

洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，形成DNA的链内和/或链间交联，阻碍其复制和转录的过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行，达到抑制肿瘤的目的[23]。洛铂的抗癌治疗指数等于或高于顺铂和卡铂，且无交叉耐药性，是一种广谱、有效低毒的抗肿瘤药物。

替加氟作为第二代5-Fu的洐生物是目前主要静脉应用的5-Fu类似物。研究证实，持续静脉滴入替加氟与静脉注射替加氟相比，无论是在动物体内还是人体内，5Fu的浓度均逐渐提高，而且维持时间显着延长。

贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起抗肿瘤作用，可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠胸模型上，使用贝伐单抗可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。

FOLFOX及FOLFIRI这两种转移性结直肠癌的一线化疗方案有着相近的疗效。尽管二者常与贝伐单抗(B)联合使用，但目前尚无研究比较其毒性反应。KopetzS.医生回顾性分析了2004年3月至12月在MDAnderson癌症中心接受FOLFOX+B或FOLFIRI+B方案治疗的转移性结直肠癌病例。研究表明二种疗法的贝伐单抗相关毒性相似，51%的患者由于疾病进展而终止治疗，21%的患者因行转移灶切除术或无可观察残留病灶而终止治疗，另外有5%的患者自行要求终止治疗。FOLFOX+B和FOLFIRI+B的一线有效率(包括安全缓解、部分缓解及转移灶切除术)分别为61%和71%。中位无进展生存时间为8个月。

本文采用开放性入组方式，替加氟持续24h静脉滴入，洛铂联合贝伐单抗组优于不加贝伐单抗组。本组病例随访55例，随访率为%。中位生存时间为11个月(8～22个月)，生存1年以上者31例，1年生存率为%。2组均未出现明显肝、肾功能及心脏毒性反应。不良反应发生率比较，2组无统计学意义()。

综上所述，洛铂与替加氟联合贝伐单抗是治疗晚期大肠癌安全有效的方案之一，贝伐单抗对化疗有协同作用，能显着提高晚期患者的有效率，毒副作用可以耐受，值得进一步深入研究。

【参考文献】

[1]PpllockRE.临床肿瘤学手册[M].长春：吉林科学技术出版社，2000：477478.

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SarisCP,VanVP,RietbroekRC,etal.InvitroformationofDNAadductsbycisplatin,lobaplatinandoxaliplatinincalfthymusDNAinsolutionandinculturedhumancells[J].Carcinogenesis,1966,17(12):27632769.

DeGramontA,FigerA,Seym