云鹰-“毒邪”在紫癜性肾炎中的致病作用交付版

“毒邪”在紫癜性肾炎中的致病作用

—“清上洁下”之解毒凉血通络中药的治疗作用探讨复兴医院儿科云鹰

背景紫癜性肾炎是我国儿童常见的继发性肾小球肾炎。多数学者认为本虚标实是紫癜性肾炎的基本病机，治疗上多以益气养阴，健脾补肾为主，侧重于扶正。问题临床上有些紫癜性肾炎病人血尿、蛋白尿反复出现，多因反复感染而诱发，常规治疗不能取效。？感染——外邪、毒邪？病位——脾肾？肺？络脉？

重视毒邪、络脉在发病中的作用。从祛邪论治，以清热解毒，凉血通络为法组方，在临床实践中用于治疗毒邪伤络型紫癜性肾炎取得一定的疗效。概述紫癜性肾炎是指过敏性紫癜病程中肾脏损害者。由于小儿“脏腑娇嫩”、“易虚易实”，且有“阴常不足”的特点，致使小儿过敏性紫癜多发。本病急性期与外感风热之邪、内蕴热毒有关。过敏性紫癜发病前常有感染、食物、药物过敏史，致敏因素可能有细菌、病毒感染，以及药物、食物、花粉、虫咬和疫苗接种等。这种认识与“毒”邪致病有相通之处。其致病原因与毒邪有关，病变部位在血络尤其是肾络，基本病机为毒邪伤络，病程中常伴瘀毒、湿毒等内生之毒，内生之毒又加重病理损伤，使病情迁延难愈。1.热毒学说与紫癜性肾炎古代文献有关“毒”的概念含义较多毒邪有内毒、外毒之分，又有不同的兼性《素问·五常政大论》“寒毒”、“湿毒”、“热毒”、“燥毒”、“火毒”。发病原因毒邪是指对机体产生毒性作用的各种致病因素《素问·五常政大论》“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也”《金匮要略心典》“毒，邪气蕴结不解之谓”《古书医言》“邪气者，毒也”邪气：偏盛猛烈或蕴结日久可化为毒。毒邪——邪气：程度深浅有明显不同——病机变化明显差异，只有引起机体严重的阴阳气血失调,具备一定特点和特殊症状的邪才能称之为“毒邪”。外感风热：

感冒——肺卫表证，不涉及血络；过敏性紫癜——兼毒邪伤络，络脉损伤“血外溢”之皮肤紫癜，伤及阴络“血内溢”之便血、溺血。古今医家将病因之毒归纳概括并创立了“毒邪致病”学说，并且不断地丰富其内涵。发病机理毒邪是紫癜性肾炎的致病之因，在禀赋异常的基础上，其由外感六淫邪盛或邪久积不去而化生，或由药毒、食毒、环境毒邪触之而成。毒邪伤及络脉系统，阳络、阴络受损故而出现多种病症，其症有骤发、内损、变化多端，久治不愈的特点。小儿体禀纯阳的特点，诸毒邪中，以热毒为患为多见。作为病理产物，内生之毒如瘀毒、痰毒、湿毒等又可成新的致病因素，加重原有病情，产生新的病证，形成恶性循环，终致毒邪深伏，络息成积，肾内微癥积，导致肾体失用，命火温煦脏腑之力损伤，可致关格重症而危及生命。

毒邪是指疾病某一阶段的病理产物。炎性介质和血管活性物质的过度释放等——“毒邪”氧自由基：造成血管脂质过氧化损伤——内源性热毒细胞因子和炎症介质——内生之毒，参与紫癜性肾炎的发病。如TNF-α、IL、TGF-β1、PDGF、组胺等——使肾小球毛细血管破裂，微血栓形成，GMC及ECM积聚，新月体形成等一系列病理损害，甚者肾小球纤维化、硬化。这些致病因素类似于中医所说的毒邪，直接或间接导致紫癜性肾炎的发生。病理角度治疗方面毒邪的致病作用超过原病邪，是有别于原病邪的更强的致病因素。为紫癜性肾炎的治疗采用解毒、抗毒、避毒之法提供了理论依据。雷公藤多甙在治疗肾脏病方面的有效性已得到公认。《神农本草经》：雷公藤苦，寒，有大毒。有祛风除湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒作用。本品能以毒攻毒。1977年黎磊石教授首创以雷公藤治疗肾炎获得成功。雷公藤已被广泛应用于慢性肾炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等肾小球疾病的治疗，使这些疾病的缓解率大为提高。反证了在肾脏病的发生进展中“毒邪”的致病作用及“解毒”治疗的重要性。2.络病学说与紫癜性肾炎过敏性紫癜病位——络脉皮肤紫癜——肌肤血络腹痛便血——胃肠血络肾小球毛细血管——络脉，肾脏疾病——络病肾络细小而密，决定其病理特点：易滞易瘀易入难出易积成形与临床上肾病多进行性发展，迁延难愈的特点一致。“久病入络”，肾脏作为络脉聚集之所，其病变往往迁延难愈，表现为肾络的结构及功能的异常。肾络的结构及功能的异常血尿蛋白尿水肿《灵枢·百病始生》：“……；阴络伤则血内溢，血内溢则后血”肾络损伤——肉眼血尿、镜下血尿。《医学正传》“郁者，结聚而不得发越也，当升者不得升，当降者不得降，当变化者不得变化，此为传化失常。”肾络损伤—蒸化水液、分清泌浊功能紊乱，精微物质不能正常上升，混杂于废水中随尿液排出——蛋白尿。《金匮要略》“血不利，则为水”《血证论》“瘀血化水，亦发为水肿”络脉末端：津血互换场所肾络瘀阻则病水3.毒损络瘀是紫癜性肾炎的基本病机

《临证指南医案》“血流之中，必有瘀滞”，“久病在络，气血皆窒”《医林改错》“久病入络为瘀”。肾络通畅，能升能降，能开能合，能出能入，能收能放，气血、水谷精微、津液、营卫等各种精微物质，输布于全身内外，以维护机体的各种生理功能。络脉是气血运行的通道，也是病邪传变的途径。毒与络病关系密切，毒损肾络：因虚——络脉亏虚，不能御邪，邪毒乘虚内侵——络瘀邪毒——致瘀，瘀血日久——蕴毒，邪毒附着瘀血——胶结成瘀毒瘀毒——壅遏血络——损伤络脉，“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”。毒、瘀互结，胶结不化，病情缠绵顽固。现代医学尿蛋白和潜血持续阳性，血肌酐和尿素氮水平增高均可视为邪入营血的标志。肾脏病理：微血管痉挛与堵塞微循环障碍肾实质肿胀、炎症、损伤、硬化、萎缩等病机特点：毒邪入营血，络脉瘀阻——热毒瘀滞肾络瘀毒损络瘀毒瘀毒热毒络脉

肺肾紫癜性肾炎毒邪伤络的特点络病的始动因素是络虚病理基础为络脉瘀阻化毒为害则是络病迁延和深化的关键所在,它标志着一种正虚邪实、病势胶着的病理状态紫癜性肾炎在不同病期毒邪的强弱、络损的程度有不同的特点。4、“水之上源不清，膀胱净腑不洁”的理论来源《素问·经脉别论》“脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱”

——从饮食物的消化吸收过程,对肺的生理功能方面的认识《素向·水热穴论》水肿的形成“其本在肾,其末在肺”

——从病理上,从水肿的形成方面的认识“肺金者，肾之水母，持之通调水道，下输膀胱也。肺有损伤，妄行之血若气逆上者，既为呕血矣，气不逆，血如之何不从水道下降入于胞中，其热亦抵肾与膀胱可知也。”《证治准绳》《血证论》“肺中常有津液,润养其金,故金清火伏,苦津液伤,则口喝气喘,痈痿欬嗽,水源不清,而小便涩”。

《血证论》“膀胱者,贮小便之器,经谓洲都之官,津液藏焉,气化则能出矣,此指汗出,非指小便,小便虽出于膀胱,而实则肺为水之上源,

上源清,则下源自清……，发汗须治肺,利水亦须治肺,水天一气之义也,位居下部,与胞相连,故血结亦病水,水结亦病血,膀胱之为病,

其略有如此”。水之上源肺与下源肾的关系从水液代谢的特点——肺与肾在调节机体平衡上密切相关从经脉相贯角度——肾经与肺经连系，肺与肾密切联系从病程进展角度——肾脏与肺脏疾病相互传变，相互影响紫癜性肾炎的发病或复发与外感邪毒有关发热、咽喉肿痛、扁桃体肿大、苔黄、脉数等毒侵肺卫的症状肉眼血尿、镜下血尿，蛋白尿反复病机表现诱因病人在病前及发病过程中常伴有上呼吸道感染风热毒邪，结于咽喉，郁结不散，化生瘀毒，侵犯于肺借肺通百脉而内窜入营血，毒邪循肺经络下行入肾络使肾病发病或复发，形成咽喉与肾脏病变的恶性循环。“水之上源不清，膀胱净腑不洁”治疗

有学者在肾脏中能找到上呼吸道感染的微生物基因及抗原,证实病原之“毒邪”在发病中的作用。现代研究“源洁流自清，源清流自洁”“下病上取”、“清上彻下”，从“祛邪以安正”角度,自拟清热解毒、凉血通络方治疗早期紫癜性肾炎热毒伤络型，在缓解临床症状、减少复发，减少肾损害方面取得较好疗效。

病因——热毒——上焦肺经受邪；病位——肾络，既是运行气血津液的通路,又是毒邪致病的场所。病机——毒邪伤络，肾络瘀阻。治则——“病由邪生，攻邪已病，邪去正复”（张从正）——扶正祛邪方药黄芩连翘金银花玄参赤芍小蓟白茅根甘草清热解毒透邪利咽活血化瘀凉血通络清热凉血调和诸药君臣佐使清热解毒凉血通络针对主症瘀毒伤及肾络

针对兼症辅助主症治疗生地川芎清热解毒活血化瘀凉血补肾针对次症方解清上：清肺解毒以清源。选用清解之中兼能疏风之药，黄芩、金银花、连翘、牛蒡子、玄参黄芩：清热解毒，善清肺火及上焦实热；连翘：散上焦风热，清热解毒，又兼活血利小便；

《本草纲目》“(连翘)散诸经血结气聚,消肿"；

《医学衷中参西录》“具升浮宣散之力,流通气血,治十二经血凝气滞”

张山雷“连翘……兼通小肠，又能泄膀胱，利小水，导下焦之湿热”；金银花：清热解毒、疏散风热，《本草正》“治风湿诸毒的要药”玄参：清热凉血、滋阴解毒，滋阴降火。

《药类法象》：玄参为“足少阴肾经之君药也，治本经须用。”

《本草纲目》玄参“滋阴降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滞”入络之品——凉血活血通络——生地、赤芍、川芎生地：清热凉血、滋阴补肾，《本经经疏》“补肾家之要药，益血之上品”，舍熟地之滋腻，取生地之清补。赤芍：凉血活血，以加强活血化瘀之功川芎：辛香行散，温通血脉，行气开郁，活血化瘀，血中之气药，通达气血，尤能借其辛香引领诸药入络。洁下：小蓟、白茅根小蓟：清热凉血止血，祛瘀消肿；

《本草求原》：大蓟、小蓟二味根、叶，俱苦甘气平，能升能降，能破血，又能止血。小蓟则甘平胜，不甚苦，专以退热去烦，使火清而血归经，是保血在于凉血。白茅根：甘寒，入肺胃膀胱经。凉血，止血，清热，利尿。

《医学衷中参西录·药物》说：“白茅根清心肺之热，凉血生津，入膀胱经而利尿，使热毒从膀胱下行而出，防止通利太过而伤阴，凉血止血以防热邪灼伤血络。诸药合用清热解毒、凉血通络为主，滋阴补肾为辅，使热毒自清，邪有出路，并照顾阴液，从而达到祛邪扶正，邪去正安之效。本法集清热解毒、祛瘀、凉血、通络为一炉，正所谓“络以通为用”，“毒以清为解”，与病机相吻合。凉血通络重在辨证论治的基础上，辨明病因、病性和病位。清热解毒、凉血通络方的现代药理研究黄芩：黄芩苷抑制STZ糖尿病大鼠TGF-β1表达,保护肾脏

黄芩苷能下调TLR２和TLR４的mRNA和蛋白质的表达

降低NF-κBp６5

金银花：对多种革兰阳性及阴性细菌有抑制作用。玄参：抗炎、解毒、抗病原微生物及其毒素，抗凝血、强免疫力。生地：明显改善血瘀证大鼠血液流变学相关指标，改善微循环川芎：主要有效成分川芎嗪和阿魏酸等，抑制血小板激活与聚集、抗血栓形成，扩张肾小血管，降低肾内压，改善肾血流灌注，抑制GMC增生及ECM增加，抑制炎症及免疫反应，有利于减轻蛋白尿。小蓟：止血、抗菌消炎、利尿。白茅根：止血、抗菌、利尿，缓解肾小球血管痉挛，使血流量和肾小球滤过率增加，尿量增多。甘草：类肾上腺皮质素样作用，增强肾上腺皮质功能、减少病人对皮质激素的依赖现象以及激素撤退时的不良反应，提高机体内分泌调节能力，起到扶正固本的目的

。实验研究普通级SD雄性大鼠32只，体重80g±20g左右实验动物参照刘震等的造模方法改进：实验为期8周。实验开始时，除空白组外各组大鼠以BSA20mg配成水溶液隔日灌胃一次，直至实验结束；实验的第1天经皮下分点注射，实验的第8天经皮下分点注射不完全弗氏佐剂0.2ml（含BSA2mg）；实验的第8天和第15天分别从尾静脉注射SEB0.4mg/kg各一次。造模方法1、针对毒邪肿瘤坏死因子（TGF-β1）——炎症因子巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)—趋化因子CC家族成员

生物功能:

促进浆细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺活化T细胞

诱导巨噬细胞释放炎症介质等肾小球硬化、肾小管间质损伤及间质纤维化核因子-κB（NF-κB）：可激活诱导肾组织中炎症介质表达，抑制炎症细胞的凋亡，促进炎症反应和系膜增生清热解毒、凉血通络方对

大鼠血、肾小球中TNF-α、MIP-1α的影响对实验大鼠血TNF-α水平、降低肾小球TNF-α表达的影响作用依次为：全方组＞清热解毒组＞化瘀通络组。各组均对MIP-1α在肾组织的表达有不同程度的下调作用，全方组＞清热解毒组＞化瘀通络组。清热解毒、凉血通络方对

大鼠肾组织中NF-κB的表达清热解毒、凉血通络方降低肾小球NF-κB表达，与雷公藤多甙疗效相近各组大鼠肾组织中NF-κB表达水平的比较（

）2、针对瘀血阻络GMC增生和/或ECM增多——MsPGN的基本病理改变。ET-1：引起MC分裂、增生→ECM蛋白(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ-C和LN)合成↑MC能表达和分泌ET-1，通过ET-1介导MC自身的增殖TGF-β1：表达增强→MC静止表型→活跃增殖，伴ECM分泌增多的增殖。

LN：ECM重要成分——基底膜和系膜基质，是细胞黏附基底膜的主要连接物，与Ⅳ-C等共同维持基底膜的结构和功能。病理状态下，无论何种原因，系膜区沉积ECM成分的量和质均发生明显变化。治疗组对抑制GMC增生及ECM积聚的作用依次为全方组＞凉血通络组＞清热解毒组。

清热解毒、凉血通络方对

大鼠GMC计数及ECM阳性面积比值比较MsPGN大鼠血、肾组织ET-1及TGF-β1、LN在肾小球的表达（免疫组化法）作用强度依次为：全方组＞凉血通络组＞清热解毒组清热解毒、凉血通络方对大鼠

肾脏Bcl-2表达的影响Mean清热解毒、凉血通络方和雷公藤多甙均能下调肾小球Bcl-2表达。B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）：

Bcl-2蛋白是最重要的抗凋亡物质Bcl-2启动子上存在